復(fù)眠顆粒制劑工藝研究

關(guān)曉清，楊玉霞，侯志宏，于秀華，3

(1.中國人民解放軍第208醫(yī)院，長春 130062；2.吉林大學(xué)藥學(xué)院，長春 130021；3.長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117)

復(fù)眠顆粒的處方是由醋青皮、酸棗仁等數(shù)味中藥組成，具有滋陰養(yǎng)血、養(yǎng)心安神、疏肝理氣等作用。青皮中主要有效成分為黃酮類，如橙皮苷等[1-3]，故以橙皮苷的含量為考察指標(biāo)，筆者對復(fù)眠顆粒的生產(chǎn)工藝中提取次數(shù)、提取時(shí)間和加水量進(jìn)行了工藝優(yōu)選研究。

1 儀器與材料

1.1 儀器 LC-2010A型高效液相色譜儀(日本島津)，C18柱(4 mm×25 cm,5 μm)，SPD-10AVP檢測器，Labmda-25型紫外可見分光光度計(jì)(美國PE分析儀器廠)，恒溫水浴鍋(江蘇省醫(yī)療器械廠)，CP225D型雙量程電子分析天平(德國Sartoris),AMW220D型電子分析天平(日本島津),JH2102電子天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司)，101-1A型數(shù)顯式電熱恒溫干燥箱(上海陽光實(shí)驗(yàn)儀器有限公司)。

1.2 藥品 橙皮苷對照品購于中國藥品生物檢定所，批號為110721-201014，供含量測定用，所用試劑均為色譜純、分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 吸水率的測定 稱取1/10處方量的各藥材，放入帶蓋容器中，加入總藥材量10倍量的水，每隔30 min測量吸水量，直到吸水量不再增加為止，計(jì)算吸水率。通過測量和計(jì)算，吸水率為187%，即首次煎煮時(shí)要多加2倍量的溶劑。

2.2 正交試驗(yàn)因素與水平 水煮過程中可能的影響因素有提取次數(shù)、提取時(shí)間、加水量，以所得出膏率和青皮中橙皮苷含量為考核指標(biāo)，按4因素3水平進(jìn)行正交試驗(yàn)。因素與水平列表見表1。

表1 水煎L9(34)正交試驗(yàn)因素水平表

2.3 供試樣品的制備 取原處方量1/5的各藥材，精密稱定，置于容器中，按表1進(jìn)行試驗(yàn)。煎煮后放置30 min，濾過，濾液適當(dāng)濃縮至100 mL容量瓶中，加蒸餾水定容至刻度，搖勻，即得母液，備用。

2.4 出膏率的測定 精密吸取母液20 mL，于已編號的干燥恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，105 ℃干燥3 h，迅速取出，放入干燥器中，冷卻30 min，迅速精密稱定，計(jì)算浸膏率。結(jié)果見表2～3。

2.5 橙皮苷含量測定[4-7]

2.5.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料，甲醇-水(31：69)為流動(dòng)相，檢測波長284 nm。流速為1.0 mL/min，理論塔板數(shù)按橙皮苷計(jì)算應(yīng)不低于3 000。

2.5.2 對照品溶液的制備 取橙皮苷對照品適量，加甲醇制成每1 mL含橙皮苷0.1 mg的溶液(實(shí)際稱樣量10.71 mg，用甲醇溶解并定容至100 mL量瓶中，搖勻。每1 mL含橙皮苷0.107 1 mg)。

2.5.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 分別精密吸取對照品溶液2，5，10，15，20，25 μL，注入液相色譜儀，按正文方法測定，結(jié)果回歸方程為Y=1 532 797.74X+62.15,r=0.999 9。線性范圍0.214 2～2.677 5 μg。見圖1。

2.5.4 供試品溶液的制備 分別精密量取供試品溶液的1～9號提取液1 mL或2 mL，分別定容于250 mL量瓶中，并稀釋至刻度，搖勻，即得。

圖1 橙皮苷標(biāo)準(zhǔn)曲線圖

2.5.5 樣品測定 分別精密吸取1號供試品溶液5 μL，2，3，4，5，6，7，8，9號均進(jìn)樣2 μL，對照品溶液10 μL，分別注入高效液相色譜儀，測定樣品中橙皮苷含量。測定結(jié)果見表2、表4。

表2 正交試驗(yàn)數(shù)據(jù)

表3 出膏率方差分析

表4 橙皮苷含量方差分析

根據(jù)出膏率和橙皮苷含量方差分析結(jié)果:B>A>C，B(提取次數(shù)),有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且B3>B2>B1,A(提取時(shí)間)和C(加水量),無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最佳工藝為A2B3C1,即加10倍量的水，提取3次，每次90 min。

2.6 制劑成型性研究

2.6.1 輔料種類及用量[8]中藥顆粒制劑成型輔料的篩選,應(yīng)以輔料用量少、水溶性大、成型性好為原則。經(jīng)過多次試驗(yàn)摸索，考察了糊精、淀粉、蔗糖等多種輔料對制劑成型性的影響。蔗糖黏合力強(qiáng)，在干燥、常溫下十分穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起作用，價(jià)格低，可改善藥物的不良口味。但由于蔗糖為白色結(jié)晶，因此在制粒前粉碎并過80～100目篩,使成品顆粒均勻，避免混合后產(chǎn)生小白點(diǎn)。糊精是顆粒劑常用的稀釋劑[9]。不同濃度的乙醇是制粒的首選潤濕劑。

取干浸膏粉50 g，加入適量的不同輔料，不同濃度乙醇制粒，干燥，觀察顆粒的情況。結(jié)果見表5。

表5 輔料選擇試驗(yàn)表

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選擇蔗糖和糊精為制粒的輔料。藥粉與輔料總量比為1：1，其中輔料用量為蔗糖與糊精比為1:1，75%乙醇為潤濕劑制粒。驗(yàn)證試驗(yàn)：按上述條件制濕顆粒，效果良好，符合工藝要求。

2.6.2 濕顆粒干燥溫度的選擇[10-11]對濕顆粒的干燥，選用了不同溫度，干燥8 h，觀察顆粒的干燥情況，并測定水分。結(jié)果見表6。

表6 濕顆粒干燥溫度試驗(yàn)表

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選擇80 ℃為濕顆粒干燥溫度。

2.6.3 顆粒的流動(dòng)性考察 取顆粒成品測定休止角，考察顆粒的流動(dòng)性。方法:固定漏斗法。結(jié)果見表7。

表7 顆粒休止角的測定

由上表可見，顆粒休止角為32.1°，表明顆粒流動(dòng)性良好。

3 小結(jié)

3.1 制劑提取方法的依據(jù) 本處方是在臨床湯劑的基礎(chǔ)上研制開發(fā)，即各藥味均采用水煎處理。為了更好地結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，采用水煎提取方法。

3.2 青皮的主要化學(xué)成分為黃酮類 《中國藥典》2010年版一部中以橙皮苷為對照進(jìn)行鑒定。提取方法有水提[12]、醇提[13]，測定方法常用高效液相色譜法[14]。本制劑參照《中國藥典》的方法進(jìn)行了測定，方法簡便，準(zhǔn)確。

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