門冬氨酸鳥氨酸對原發(fā)性肝癌放療患者血管內皮生長因子的影響

楊光輝 薛濤 馬博 李萍 俞雪梅 莫建民 許麗萍

[摘要] 目的 評價門冬氨酸鳥氨酸治療原發(fā)性肝癌放射性肝損傷的效果，并觀察門冬氨酸鳥氨酸對原發(fā)性肝癌放療患者血清血管內皮生長因子（VEGF）水平的影響。 方法 選取湖州師范學院附屬第一醫(yī)院2011年9月～2013年12月收治的肝癌患者120例，分為對照組及觀察組，每組各60例。對照組患者在放療時接受保肝、保胃和止血處理，觀察組則在對照組的基礎上聯(lián)合使用門冬氨酸鳥氨酸。對兩組患者的肝功能改變情況進行生化檢測，以判定療效。并采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）對血清中VEGF濃度進行檢測。 結果 兩組患者都順利的完成了放療，臨床癥狀得到了明顯的改善。觀察組明顯改善率[46.67%（28/60）]高于對照組明顯改善率[26.67%（16/60）]，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。觀察組患者治療后14 d肝功能各項觀察指標均明顯高于治療前，處于正常范圍，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療后，觀察組VEGF水平[（173.2±35.8）pg/mL]低于對照組VEGF水平[（267.5±37.1）pg/mL]，差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。 結論 門冬氨酸鳥氨酸在治療肝癌放射性肝損傷方面具有一定優(yōu)勢，能夠促進膽紅素代謝，減少肝細胞損傷，有效保護肝臟，并能顯著改善原發(fā)性肝癌放療患者血清VEGF水平。

[關鍵詞] 原發(fā)性肝癌；門冬氨酸鳥氨酸；放射性肝損傷；血清；血管內皮生長因子

[中圖分類號] R285.6，R735.7[文獻標識碼] A[文章編號] 1673-7210（2014）05（c）-0065-04

Effect of Ornithine Aspartate intervention on vascular endothelial growth factor of patients with primary hepatic carcinoma radiotherapy

YANG Guanghui XUE Tao▲ MA Bo LI Ping YU Xuemei MO Jianmin XU Liping

Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Huzhou Teachers College, Zhejiang Province, Huzhou 313000, China

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy of Ornithine Aspartate in the treatment of primary hepatic carcinoma radiation-induced liver injury. And to observe the influence of Ornithine Aspartate on serum vascularendothelial growth factor (VEGF) level in patients of primary hepatic carcinoma with radiotherapy. Methods 120 cases of liver cancer patients in the First Affiliated Hospital of Huzhou Teachers College from September 2011 to December 2013 were selected and divided into control group and observation group, with 60 cases in each group. The patients in control group were treated with liver, stomach and hemostatic treatment in the radiotherapy. The observation group was treated with Ornithine Aspartate on the basis of the control group method. The change of liver biochemical function was tested to determine the curative effect. The serum concentration of VEGF was detected using the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Results Patients of two groups were successfully completed the treatment, the clinical symptoms improved obviously. Significant improvement rate of the observation group was [46.67% (28/60)] was more than that of the control group [26.67% (16/60)], the difference was statistically significant (P < 0.05). 14 d after treatment, liver function indexes of patients in the observation group were significantly higher than that before treatment, all in the normal range, the differences were statistically significant (P < 0.05). After treatment, the level of VEGF in the observation group [(173.2±35.8) pg/mL] was lower than that of the control group [(267.5±37.1) pg/mL], the difference was statistically significant (P < 0.01). Conclusion Ornithine Aspartate has certain advantages in the treatment of radiation-induced liver injury liver, it can promote the metabolism of bilirubin, reduce liver cell damage, protect the liver, and can significantly improve the level of serum VEGF in patients with primary hepatic carcinoma about radiotherapy.

[Key words] Primary liver cancer; Ornithine Aspartate; Radiation induced liver injury; Serum; Vascular endothelial growth factor

原發(fā)性肝癌（簡稱肝癌）是一種較為常見的惡性腫瘤，最常用的治療手段是手術療法，但是滿足手術要求的患者比例很低[1]，所以很多患者只能采用非手術治療。其中，放療是非手術治療的主要手段之一。近幾年，計算機技術得到了迅猛的發(fā)展，放療最新技術也隨之而發(fā)展，其中三維適形放療（3DCRT）的產生和發(fā)展比較值得關注，該治療方式給腫瘤極高的放射劑量，而降低了對健康組織的劑量，有效提升了腫瘤局部控制率，降低了放射并發(fā)癥的發(fā)病率[2]。然而患者在接受肝動脈結扎、化療、放療等治療方式時會加重對肝功能的損傷[3]，更有甚者會出現(xiàn)肝功能衰竭。所以，尋找出積極有效保護肝功能的治療方案迫在眉睫。文獻表明，門冬氨酸鳥氨酸可以有效防治放射性肝損傷，對放射治療的肝癌患者的肝功能有明顯的保護作用，還能減少并發(fā)癥，增加患者對放療的耐受性[4]，但其相關機制報道較少。為此，本研究觀察了門冬氨酸鳥氨酸對原發(fā)性肝癌放療患者血清血管內皮生長因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）的影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象選取湖州師范學院附屬第一醫(yī)院2011年9月～2013年12月收治的肝癌患者120例。入院經(jīng)影像學、細胞學等相關檢查，確診為肝癌。按照患者入院順序進行編號、抽取，奇數(shù)為對照組，偶數(shù)為觀察組，每組各為60例。對照組60例患者中男36例，女24例；年齡34～76歲，平均（44.5±6.9）歲。觀察組60例患者中男43例，女17例；年齡33～75歲，平均（46.1±5.7）歲。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 放療方案

兩組肝癌患者均進行放療，且放療方案相同。首先，肝癌患者需要仰臥坐在模擬CT床上，患者的兩手呈交叉狀置于頰下，同時體部用網(wǎng)罩固定住。然后對肝癌患者在體膜固定的情況下進行CT掃描，掃描層的厚度為10 mm，在腫瘤處為5 mm，掃描的范圍為整個肝臟及其上下各3 cm范圍。采用FOCUS，CMS 3.2.1版或MDS Nordion Helax-TMS三維放療計劃系統(tǒng)根據(jù)CT掃描的情況進行放射治療[5-6]。

1.3 用藥方法

對照組患者在放療時接受保肝、保胃和止血處理，觀察組則在對照組的基礎上聯(lián)合使用門冬氨酸鳥氨酸（武漢啟瑞藥業(yè)有限公司，國藥準字H20060633）。具體為：對照組采用甘草酸制劑、奧美拉唑、維生素K等，觀察組則在放療前1 d和治療過程中對患者進行門冬氨酸鳥氨酸靜滴，用量為7.5 g，使用療程結合患者放療方案[7]。

1.4 觀察指標

治療期間每個星期進行1次肝功能的檢查，如果出現(xiàn)異常排除活動性肝炎和肝轉移癌就可以診斷為放射性肝損傷。除此之外，還需記錄患者的各項肝功能指標：總膽紅素（BIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）[8]。

1.5 VEGF的檢測方法

分別于門冬氨酸鳥氨酸用藥前及門冬氨酸鳥氨酸用藥后，晨起空腹時抽取研究對象的外周靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）對血清中VEGF（pg/mL）濃度進行檢測，試劑盒購自上海滬尚生物科技有限公司，各步驟均嚴格依照試劑盒說明書進行[9]。

1.6 生活質量評價標準

采用Karnofsky評分（KPS）評價兩組肝癌患者的生活質量[10]，以治療后KPS增加≥10分為肝癌患者的生活質量改善；變化<10分為肝癌患者的生活質量穩(wěn)定；減少≥10分為肝癌患者的生活質量降低。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 13.0對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩獨立樣本的計量資料采用t檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

兩組患者都順利完成放療，臨床癥狀較治療前均出現(xiàn)不同程度的改善。觀察組明顯改善率[46.67%（28/60）]高于對照組明顯改善率[26.67%（16/60）]，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

表2 兩組患者生活質量改善情況比較[n（%）]

2.2 肝功能改變

觀察組患者治療后14 d肝功能各項觀察指標均明顯高于治療前，處于正常范圍，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患者VEGF水平的比較

治療后，兩組VEGF水平均低于治療前，差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。治療后，觀察組VEGF水平[（173.2±35.8）pg/mL]低于對照組VEGF水平[（267.5±37.1）pg/mL]，差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01），見表4。

表4 兩組血管內皮生長因子水平比較（pg/mL，x±s）

注：與同組治療前比較，*P < 0.01

3 討論

原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤[11]，屬祖國醫(yī)學中“癥瘕、積聚、黃疸、臌脹”的范疇[12]，臨床上以肝臟進行性腫大、肝區(qū)疼痛、黃疸、發(fā)熱、腹水、出血、甲胎蛋白（AFP）升高等為主要表現(xiàn)。門冬氨酸鳥氨酸可以直接參與肝臟細胞的代謝，同時激活肝臟解毒功能中的兩個關鍵酶，所以能夠協(xié)助清除對人體有害的自由基，增強肝臟的排毒能力，迅速降低過高的血氨，促進肝細胞自身的修復和再生。從而有效地改善患者的肝功能狀況，恢復機體的能量平衡[13]。本研究結果也表明，門冬氨酸鳥氨酸能夠有效改善肝功能的各項指標，在一定程度上保護了肝臟，降低了并發(fā)癥的發(fā)生率，觀察組較對照組而言更具優(yōu)勢，提示門冬氨酸鳥氨酸在治療肝癌放射性肝損傷方面具有一定優(yōu)勢，能夠促進膽紅素代謝，減少肝細胞損傷，有效保護肝臟。

VEGF是高度保守的同源二聚體[14]，血清VEGF水平與原發(fā)性肝癌密切相關[15]。張晶晶等[16]采用ELISA法探討血清VEGF對原發(fā)性肝癌的診療價值，結果表明，原發(fā)性肝癌患者血清VEGF水平明顯高于健康成年人和其他惡性腫瘤患者，而且原發(fā)性肝癌VEGF與AFP呈正相關，并認為血清VEGF可能成為原發(fā)性肝癌的一個新的腫瘤標志物，用于原發(fā)性肝癌的診斷。鄭青平等[17]觀察肝癌患者放療前后血漿VEGF水平與療效之間的關系，結論認為，肝癌患者血漿VEGF水平可作為放療效果預測指標。王強等[18]觀察荷瘤鼠腫瘤放療后腫瘤組織內微血管密度（MVD）及腫瘤細胞VEGF表達陽性率的變化，分析放療聯(lián)合熱療對腫瘤血管生成的抑制作用，結果表明，放療可明顯抑制荷瘤鼠腫瘤的血管生成過程，相關研究也得到類似結論[19-21]。本研究觀察了門冬氨酸鳥氨酸對原發(fā)性肝癌放療患者血清VEGF的影響，結果也表明，治療后的兩組VEGF水平均顯著改善，而且此時觀察組VEGF水平顯著低于對照組VEGF水平，差異有統(tǒng)計學意義。結論認為，門冬氨酸鳥氨酸能顯著改善原發(fā)性肝癌放療患者血清VEGF水平。

[參考文獻]

[1]陸海杰，楊云利，朱小東，等.原發(fā)性肝癌三維適形放射治療療效觀察[J].中華放射腫瘤學雜志，2009，14（1）：35-38.

[2]Robertson JM，Lawrene TS，Walker S，et al. The treatment of for portal vein thrombosis of hepatocellular carcinoma [J]. Cancer，2010，103（11）：2419-2426.

[3]黃梅.高強度聚焦超聲治療對原發(fā)性肝癌患者免疫功能的影響[J].重慶醫(yī)學，2010，39（23）：3283-3285.

[4]傅志超，程惠華，李東石，等.門冬氨酸鳥氨酸在原發(fā)性肝癌放療時放射性肝損傷的保護作用[J].臨床軍醫(yī)雜志，2009，37（2）：220-222.

[5]黃自力，黃文才，李國雄，等.菲力磁增強磁共振診斷急性放射性肝損傷的實驗研究[J]. 華南國防醫(yī)學雜志，2011，22（5）：12-13.

[6]趙永喜，鄭靜晨，曹京旭，等.早期放射性肝損傷的 CT 影像和生化改變[J].腫瘤防治與研究，2010，33（5）：361-363.

[7]劉英，陳龍華.肝癌三維適形放療后放射性肝損傷的MRI隨訪觀察[J].南方醫(yī)科大學學報，2009，29（5）：1049-1054.

[8]Chiou SY，Lee RC，Chi KH，et al. The triple-phase CT image appearance of post-irradiated liver [J]. Acta Radiol，2011， 42（5）：526-531.

[9]孫麗群，王品發(fā).肝復方對原發(fā)性肝癌患者血清血管內皮生長因子的影響[J].湖北中醫(yī)雜志，2009，31（6）：10-11.

[10]馬洪波，黃濤，韓風，等.DC-CIK細胞聯(lián)合手術治療原發(fā)性肝癌的臨床研究[J].重慶醫(yī)科大學學報，2012，37（11）：980-983.

[11]王高強，吳孝雄，吳勝兵，等.血必凈注射液聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床療效觀察[J].中國藥房，2012， 23（35）：3353-3355.

[12]陳小峰，華碧春.中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌的若干問題探討[J].福建中醫(yī)藥大學學報，2011，21（3）：50-52.

[13]沈亞琪，胡道予，王秋霞，等.胃癌患者放射性肝損傷的CT表現(xiàn)[J].放射學實踐，2010，25（2）：178-181.

[14]Weidemann AK，Crawshaw AA，Byrne E，et al. Vascular endothelial growth factor inhibitors：investigational therapies for the treatment of psoriasis [J]. Clin Cosmet Investig Dermatol，2013，6：233-244.

[15]Masuzaki R，Karp SJ，Omata M. New serum markers of hepatocellular carcinom[J]. Semin Oncol，2012，39（4）：434-439.

[16]張晶晶，李青山.原發(fā)性肝癌患者檢測血清VEGF的臨床意義[J].承德醫(yī)學院學報，2013，30（1）：12-14.

[17]鄭青平，倪秉強，伍美娟，等.肝癌放療前后血漿VEGF表達的臨床意義[J].重慶醫(yī)學，2010，39（3）：288-289，291.

[18]王強，張立成，劉瑞寶，等.放射治療聯(lián)合熱療對小鼠肝癌血管生成的實驗研究[J].實用腫瘤學雜志，2010，24（2）：156-158，181.

[19]劉朝陽，王振潮，李濤，等.低頻超聲輻照對順鉑抑制人肝癌細胞體內外生長增效作用的實驗研究[J].中國醫(yī)藥，2012，7（12）：1538-1541.

[20]丁峰，張代軍，宋蜀伶，等.抗p21Ras單克隆抗體KGH-R與肝細胞肝癌及正常肝組織的免疫反應性研究[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2012，24（4）：5-8.

[21]龔希平，王朝偉，夏敦年，等.肝細胞肝癌患者行肝動脈化療栓塞治療前后血清VEGF和AFP表達水平[J].臨床檢驗雜志，2013，31（10）：797.

（收稿日期：2014-02-02本文編輯：李繼翔）

[基金項目] 浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生平臺骨干人才計劃項目（編號2013RCB017）。

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