中樞神經(jīng)系統(tǒng)CRTC1的研究進展*

黃 蒙， 張俊芳， 王欽文， 陳慧敏

(1寧波大學醫(yī)學院生理學與藥理學系， 2寧波市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江 寧波 315211)

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，突觸可塑性作為學習記憶的主要表現(xiàn)形式，需要多種信號通路的參與，以及新蛋白質(zhì)合成。轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應元件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding protein，CREB)依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)控在突觸可塑性的維持過程中發(fā)揮重要作用，有助于短時程記憶向長時程記憶轉(zhuǎn)換[1-7]。CREB依賴的轉(zhuǎn)錄取決于多種細胞機制，包括CREB第133位絲氨酸(Ser133)磷酸化、CREB結(jié)合蛋白(CREB-binding protein，CBP)等特異性調(diào)節(jié)因子的參與。以往研究認為，神經(jīng)元活性升高增加轉(zhuǎn)錄因子CREB的磷酸化水平，在CBP的協(xié)同作用下介導含cAMP反應元件(cAMP response element，CRE)序列基因的表達[8]。但有研究報道，CREB的磷酸化水平與CRE靶基因表達水平不一致[9-10]。近年來，在成年大鼠腦內(nèi)新發(fā)現(xiàn)一類CREB調(diào)控的轉(zhuǎn)錄共激活因子(CREB-regulated transcription coactivators，CRTCs)。CRTCs作為CREB的調(diào)節(jié)因子，不需磷酸化CREB Ser133就能促使靶基因的轉(zhuǎn)錄[11]。研究報道CRTC1活動依賴性的細胞核聚集是海馬長時程增強(long-term potentiation，LTP)維持的必需過程[12]。本文針對CRTC1的發(fā)現(xiàn)、調(diào)控相關分子機制、在突觸可塑性中的作用以及和神經(jīng)系統(tǒng)相關疾病的研究做一綜述。

1 CRTC1概況

1.1CRTC1的發(fā)現(xiàn) CRTCs是一個主要調(diào)節(jié)CREB轉(zhuǎn)錄因子活性的蛋白質(zhì)家族，2003年首先由諾華制藥公司的科研人員利用基因組高通量篩選發(fā)現(xiàn)。CRTCs首次發(fā)現(xiàn)時被命名為TORC(transducer of regulated CREB)[11]，為了與哺乳動物雷帕霉素靶點mTORC(mammalian target of rapamycin)名稱相區(qū)別，NCBI重新命名為CRTCs。功能性CRTCs基因被證實存在于果蠅、鼠類及人類中。哺乳動物的CRTCs家族有3個成員，即CRTC1、CRTC2和CRTC3。3種亞型在N端同源性高，其高度保守的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域(coiled-coil domain)能與CREB的堿性亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域(basic leucine zipper，bZIP)相結(jié)合，提示其對CREB依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)控可能具有重要作用[13]。

1.2CRTC1的分布 研究發(fā)現(xiàn)CRTC1在腦組織中高表達，主要分布在海馬和大腦皮層[12,14]。在海馬神經(jīng)元中主要表達于細胞質(zhì)和樹突結(jié)構(gòu)中，在膠質(zhì)細胞和中間神經(jīng)元中都不表達[15-16]。CRTC2和CRTC3普遍表達于多種組織中。CRTC2主要分布在肌肉組織，在部分腦區(qū)也少量表達，目前已經(jīng)證實CRTC2主要與高血糖、胰島素耐受及血脂功能紊亂相關。CRTC3則主要分布在淋巴細胞和肺組織中，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達很低，目前研究較少。因此，CRTC1與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能有著密切的關系。另外，序列分析顯示CRTC1基因主要存在于鼠類和人類中，在鼠類CRTC1基因包括1 893個堿基對組成的開放閱讀框，能夠編碼630個氨基酸殘基，CRTC1在鼠類和人類中核酸水平有88%的同一性[12]。

1.3CRTC1活化、調(diào)控的分子機制 研究發(fā)現(xiàn)，CRTC1在神經(jīng)元中的分布與活性受神經(jīng)元活動影響。CRTC1通過其第177位絲氨酸(Ser177)磷酸化，以非活性的狀態(tài)儲存在細胞質(zhì)中，并且與14-3-3蛋白結(jié)合以維持其Ser177磷酸化狀態(tài)[17]。神經(jīng)元中CRTC1是感受胞漿Ca2+和cAMP信號的傳感器，以PP2B/calcineurin依賴性的去磷酸化方式活化后，傳遞突觸活動信號到細胞核介導CRE靶基因轉(zhuǎn)錄。CRTC1在核內(nèi)聚集促進CRE靶基因的表達，如bdnf、c-fos、nr4a2等，其中也包括sik1。隨著神經(jīng)元的繼續(xù)去極化，SIK1反過來促進CRTC1磷酸化，隨后使核內(nèi)CRTC1減少。這提示SIK1參與了CRTC1的出核過程，在長時程神經(jīng)活動過程中可能作為一個負反饋信號阻止CREB/CRTC1依賴性轉(zhuǎn)錄的持續(xù)激活[18]。在無谷氨酸存在或有NMDA受體拮抗劑存在時，CRTC1的核內(nèi)轉(zhuǎn)移過程會被阻斷，提示NMDA受體的激活在誘導CRTC1向細胞核轉(zhuǎn)移過程中起到重要作用[19]。另有研究報道，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞過表達NMDA受體，也會促進CRTC1向核內(nèi)聚集[20]。其機制可能是NMDA受體被激活后，可進一步激活calcineurin促進CRTC1去磷酸化，進而向細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移。另外，CRTC1不僅是CREB調(diào)控轉(zhuǎn)錄的必需共激活因子，而且研究發(fā)現(xiàn)CRTC1能夠與轉(zhuǎn)錄因子同源異型盒蛋白MEIS1A(homeobox protein MEIS1A)結(jié)合，調(diào)控Hoxb2和Meis1的轉(zhuǎn)錄，主要在胚胎形成、白血病及不安腿綜合征中發(fā)揮著重要作用[21]。CRTC1還可能與轉(zhuǎn)錄因子人T淋巴細胞1型病毒(human T-cell lymphotropic virus type 1，HTLV-1)Tax蛋白和轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1(activator protein-1，AP-1)結(jié)合，進而調(diào)節(jié)相關基因的表達，促進細胞增殖及白血病形成[22-23]。

2 CRTC1在cAMP-PKA-CREB通路中的作用及機制

CREB是bZIP蛋白家族成員之一，是一種位于細胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，分子量為43 kD，能夠與DNA調(diào)控序列CRE結(jié)合，進而調(diào)節(jié)CREB依賴的靶基因表達[24]。利用RNAi沉默CRTC1 能抑制神經(jīng)元活動引起的CRE靶基因轉(zhuǎn)錄，過表達CRTC1本身可以增強 CRE 靶基因轉(zhuǎn)錄，證明CRTC1激活是神經(jīng)元活動依賴的CRE 靶基因轉(zhuǎn)錄的充要條件[25]。一方面，當細胞受到外來信號刺激，激活胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白(calmodulin，CaM)Ⅱ/Ⅳ、蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、CREB-1和CREB-2信號通路，通過CREB Ser133磷酸化途徑使激酶誘導結(jié)構(gòu)域(kinase inducible domain，KD)與CBP KIX結(jié)構(gòu)域相互作用激活靶基因轉(zhuǎn)錄[26]；另一方面，當Ca2+和cAMP濃度變化時，細胞質(zhì)內(nèi)CRTC1去磷酸化活化并轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)，通過其N端螺旋狀結(jié)構(gòu)域與CREB bZIP結(jié)構(gòu)域結(jié)合，通過非磷酸化途徑激活CRE靶基因轉(zhuǎn)錄[13,25]。

CRTC1可能通過增強CREB與RNA聚合酶起始復合物相互作用，或者增加CREB對某些啟動子的DNA結(jié)合位點的占用來促進轉(zhuǎn)錄過程。CREB K290位氨基酸是CREB與鎂離子結(jié)合的主要位點，K290突變后能夠增加CREB的接觸表面，從而使CRTC1不僅與CREB bZIP結(jié)構(gòu)域結(jié)合，而且與CREB 堿性區(qū)相結(jié)合，因此提示CREB K290在DNA結(jié)合、CRTC1與CREB結(jié)合及CREB相關轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮著重要作用[27]。另外，當細胞內(nèi)cAMP升高時，可引起CREB S133磷酸化，同時引起CRTC1向胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而促使CBP和CRTC1分別整合到S133磷酸化區(qū)域和bZIP結(jié)構(gòu)域。一些研究發(fā)現(xiàn)，CBP-KIX與CRTC1能相互連接發(fā)生協(xié)同作用，誘導CBP與CRTC1的連接可能會導致CREB上共轉(zhuǎn)錄因子CBP-CRTC1復合物形成，最終使CRE靶基因表達水平增加[28]。

3 CRTC1在樹突生長發(fā)育中的作用

樹突棘是樹突分支上的棘狀突起，是神經(jīng)元間形成突觸的主要部位。樹突棘的形態(tài)和功能變化對神經(jīng)環(huán)路重塑具有重要作用，也是形成突觸可塑性的關健因素。有研究報道，大腦神經(jīng)元內(nèi)含量豐富的CRTC1參與樹突生長過程，且CRTC1主要通過腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurophic factor，BDNF)介導對樹突生長發(fā)育的調(diào)節(jié)作用[19,29]。BDNF是一種腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，是CREB調(diào)控轉(zhuǎn)錄的靶基因之一，對突觸可塑性的維持和海馬依賴的學習記憶起關鍵作用[30]。BDNF能夠通過激活PI3K和MAPK信號通路誘導初級樹突的形成，此過程暫不需要新蛋白質(zhì)合成；BDNF也對樹突絲長度和樹突棘密度的增加發(fā)揮著關鍵作用，并需要新蛋白質(zhì)合成[19,31]。BDNF對樹突生長的調(diào)節(jié)需要CREB Ser133磷酸化，但CREB Ser133磷酸化不足以引起CREB依賴的基因轉(zhuǎn)錄。由此推測， BDNF促進樹突長度和密度增加的機制包括BDNF誘導的CREB Ser133磷酸化和CRTC1核內(nèi)轉(zhuǎn)移。并且，BDNF可能通過受NMDA受體激活調(diào)控的CRTC1核內(nèi)轉(zhuǎn)移來影響樹突生長發(fā)育過程[19]。關于CRTC1參與樹突生長發(fā)育調(diào)控機制的研究還處于起步階段，仍需進一步的研究。

4 CRTC1在突觸可塑性和學習記憶中的作用

LTP被認為是與學習記憶相關的突觸可塑性的細胞模型，LTP分為早期LTP(early-phase LTP，E-LTP)和晚期LTP(late-phase LTP，L-LTP)。E-LTP僅能持續(xù)幾分鐘到1 h，由前體蛋白修飾維持，而L-LTP則能持續(xù)幾小時甚至幾天，此過程則需要基因轉(zhuǎn)錄以及蛋白質(zhì)的合成[32]。2006年中科院熊志奇教授研究組首次報道CRTC1活動依賴性的細胞核聚集是海馬L-LTP維持的必需過程[12]，且隨后有報道，只有在L-LTP階段，而不是E-LTP，才能引起CRTC1核內(nèi)及其周圍的聚集[9]。CRTC1通過感受胞內(nèi)Ca2+和cAMP濃度變化，與CREB協(xié)同調(diào)控CRE靶基因轉(zhuǎn)錄，參與L-LTP的維持[12,25]。Ch’ng等[15]發(fā)現(xiàn)Ca2+主要促進CRTC1向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，而cAMP則主要維持CRTC1在細胞核內(nèi)的表達。CRTC1表達上調(diào)，可能會增加K+通道通透性，使神經(jīng)元興奮性提高，還可增強記憶鞏固和再鞏固過程，且由CRTC1表達上調(diào)所致的記憶增強是特異性的，不會對其它新的情景產(chǎn)生記憶增強作用[16]。以上均提示海馬腦區(qū)CRTC1是聯(lián)系突觸活動和細胞核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄的信號分子，CRTC1通過傳遞突觸活動的信號到細胞核介導CRE靶基因表達而維持L-LTP，并參與到記憶過程中。

5 CRTC1和阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種表現(xiàn)為進行性認知功能障礙和神經(jīng)精神癥狀為主要特征的神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病機制仍未完全清楚。目前較為公認的是，β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein, Aβ)不能被機體及時降解和清除時，逐漸形成可溶性的Aβ寡聚體(oligomer of Aβ)和不溶性的纖維性Aβ(fibrillar Aβ)，進一步沉積形成老年斑，廣泛分布于大腦皮層、海馬等神經(jīng)細胞之間和腦血管及其周圍，導致腦病理損害的發(fā)生[33]。一系列研究表明，無論施加外源性Aβ或內(nèi)源性產(chǎn)生的Aβ，對在體大鼠或離體腦片的海馬LTP均會產(chǎn)生抑制作用，并可易化LTD[34-36]。Aβ對海馬突觸可塑性損害和突觸丟失的影響可能是通過cAMP-PKA-CREB途徑調(diào)控[37-39]。Aβ一方面導致cAMP表達減少，另一方面改變PKA的調(diào)節(jié)單位或催化單位，進而使CREB磷酸化水平降低。寡聚體Aβ能抑制NMDA和去極化誘導的CREB磷酸化過程。近幾年研究發(fā)現(xiàn)Aβ可干擾CRTC1介導的CREB磷酸化過程[40]。

5.1Aβ對CRTC1活動依賴性轉(zhuǎn)錄的影響 研究證實在APPSw,Ind轉(zhuǎn)基因鼠神經(jīng)元中Aβ負性調(diào)控CRTC1發(fā)揮的效應。對APPSw,Ind轉(zhuǎn)基因鼠的研究發(fā)現(xiàn)，約 6月齡小鼠已出現(xiàn)記憶力下降，此時，通過對其神經(jīng)元培養(yǎng)可觀察到Aβ40/Aβ42在腦內(nèi)的聚集，同時還發(fā)現(xiàn)CRTC1調(diào)控的CRE靶基因(bdnf、c-fos、nr4a2)表達含量下降[10,41]。RT-PCR結(jié)果顯示APPSw,Ind轉(zhuǎn)基因鼠海馬中活動依賴的CREB靶基因如c-fos、bdnfIV、nr4a2及arc缺失會導致長時程空間記憶障礙[42]。通過利用γ-分泌酶抑制劑DAPT抑制Aβ寡聚體的形成，能夠明顯逆轉(zhuǎn)APPSw,Ind轉(zhuǎn)基因鼠CRE靶基因轉(zhuǎn)錄缺陷；應用抗Aβ抗體(Ab20.1)后，卻只能部分地逆轉(zhuǎn)受損的CRE靶基因轉(zhuǎn)錄；而增加Aβ的表達則會下調(diào)CRTC1依賴的CREB轉(zhuǎn)錄水平[40]。

5.2Aβ干擾CRTC1活動依賴性轉(zhuǎn)錄的可能機制 CRTC1是胞內(nèi)cAMP和Ca2+信號感受器，Aβ干擾CRTC1調(diào)控的轉(zhuǎn)錄機制可能是通過抑制L型電壓依賴性鈣通道，Ca2+內(nèi)流減少，同時通過調(diào)控calcineurin來減少CRTC1 Ser151的去磷酸化[40]。在AD患者和轉(zhuǎn)基因鼠腦中，calcineurin活動度減低，表達量下降[43]。Aβ削弱CRTC1依賴的靶基因表達，例如c-fos、bdnfIV以及nr4a2，其中，大量研究顯示AD患者及轉(zhuǎn)基因鼠腦中BDNF表達水平下降。人類大腦皮層內(nèi)BDNF表達量最高的亞型是BDNF IV，當神經(jīng)元活動時能夠引起Ca2+內(nèi)流增加，并且在Aβ形成寡聚體時BDNF IV表達量減少[44]。在SH-SY5Y成神經(jīng)細胞瘤細胞中，由寡聚體Aβ42所致的BDNF IV表達量下降通常伴隨著CREB磷酸化下降。行為學實驗表明，APP轉(zhuǎn)基因鼠腦中c-Fos表達量減少常常與學習記憶缺陷相關；下調(diào)CRTC1依賴的基因表達，如c-fos、bdnfIV以及nr4a2，常表現(xiàn)出早期長時間空間記憶障礙[40]。AD模型鼠的認知功能障礙伴隨著CRTC1依賴的轉(zhuǎn)錄水平降低，提示了CRTC1表達下調(diào)在AD認知功能障礙中可能發(fā)揮著重要作用。近期研究提示，CRTC1基因敲除小鼠在行為上表現(xiàn)為攻擊和抑郁樣表現(xiàn)，提示CRTC1在社會活動和情緒相關的行為中十分重要[45]。綜上所述，CRTC1表達或活性異?？赡茉贏D及其它神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的發(fā)病過程中起重要作用，需要進一步的深入研究，從而為臨床治療提供可能的靶點。

6 展望

目前的研究表明，CRTCs是保證CREB活性的必需條件，并且CRTCs能在細胞核質(zhì)間穿梭并整合多個通路的信號，把細胞內(nèi)外的信號直接傳遞到基因的轉(zhuǎn)錄水平。關于在神經(jīng)元中CRTC1和其它信號通路分子的crosstalk目前還了解得很少。但與CREB激活的作用相一致，CRTC1被提示也參與神經(jīng)突觸發(fā)育、長時程突觸可塑性和糖代謝過程。雖然已經(jīng)證實CRTC1在神經(jīng)形態(tài)學和可塑性方面的功能，但CRTC1在與記憶相關的活動依賴性的基因轉(zhuǎn)錄過程中的作用及分子機制仍不清楚，值得進一步研究。另外，Aβ可能通過影響CRTC1活性干擾與記憶相關的基因轉(zhuǎn)錄，從而在AD發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。關于神經(jīng)精神疾病與CRTC1關系的報道目前較少，進一步研究CRTC1是否參與其它神經(jīng)精神疾病的發(fā)病過程及分子機制的探討應具有重要意義。

[參 考 文 獻]

[1] Impey S, Mark M, Villacres EC, et al. Induction of CRE-mediated gene expression by stimuli that generate long-lasting LTP in area CA1 of the hippocampus [J]. Neuron, 1996, 16(5): 973-982.

[2] Lonze BE, Ginty DD. Function and regulation of CREB family transcription factors in the nervous system [J]. Neuron, 2002, 35(4): 605-623.

[3] Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M, et al. Induction of a dominant negative CREB transgene specifically blocks long-term memory in Drosophila [J]. Cell, 1994, 79(1): 49-58.

[4] Bourtchuladze R, Frenguelli B, Blendy J, et al. Deficient long-term memory in mice with a targeted mutation of the cAMP-responsive element-binding protein [J]. Cell, 1994, 79(1): 59-68.

[5] Frank DA, Greenberg ME. CREB: a mediator of long-term memory from mollusks to mammals [J]. Cell, 1994, 79(1): 5-8.

[6] Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, et al. CREB and memory [J]. Annu Rev Neurosci, 1998, 21: 127-148.

[7] Lee YS, Silva AJ. The molecular and cellular biology of enhanced cognition [J]. Nat Rev Neurosci, 2009, 10(2): 126-140.

[8] Deisseroth K, Mermelstein PG, Xia H, et al. Signaling from synapse to nucleus: the logic behind the mechanisms [J]. Curr Opin Neurobiol, 2003, 13(3): 354-365.

[9] Wu H, Zhou Y, Xiong ZQ. Transducer of regulated CREB and late phase long-term synaptic potentiation [J]. FEBS J, 2007, 274(13): 3218-3223.

[11] Iourgenko V, Zhang W, Mickanin C, et al. Identification of a family of cAMP response element-binding protein coactivators by genome-scale functional analysis in mammalian cells [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100(21): 12147-12152.

[12] Zhou Y, Wu H, Li S, et al. Requirement of TORC1 for late-phase long-term potentiation in the hippocampus [J]. PLoS One, 2006, 1: e16.

[13] Conkright MD, Canettieri G, Screaton R, et al. TORCs: Transducers of regulated CREB activity [J]. Mol Cell, 2003, 12(2): 413-423.

[14] Watts AG, Sanchez-Watts G, Liu Y, et al. The distribution of messenger RNAs encoding the three isoforms of the transducer of regulated cAMP responsive element binding protein activity in the rat forebrain [J]. J Neuroendocrinol, 2011, 23(8): 754-766.

[15] Ch’ng TH, Uzgil B, Lin P, et al. Activity-dependent transport of the transcriptional coactivator CRTC1 from synapse to nucleus [J]. Cell, 2012, 150(1): 207-221.

[16] Sekeres MJ, Mercaldo V, Richards B, et al. Increasing CRTC1 function in the dentate gyrus during memory formation or reactivation increases memory strength without compromising memory quality [J]. J Neurosci, 2012, 32(49): 17857-17868.

[17] Screaton RA, Conkright MD, Katoh Y, et al. The CREB coactivator TORC2 functions as a calcium- and cAMP-sensitive coincidence detector [J]. Cell, 2004, 119(1): 61-74.

[18] Li S, Zhang C, Takemori H, et al. TORC1 regulates activity-dependent CREB-target gene transcription and dendritic growth of developing cortical neurons [J]. J Neuro-sci, 2009, 29(8): 2334-2343.

[19] Finsterwald C, Carrard A, Martin JL, et al. Role of salt-inducible kinase 1 in the activation of MEF2-dependent transcription by BDNF[J]. PLoS One, 2013, 8(1): e54545.

[20] Deng J, Zhang XL, Wang JW, et al. Expression and regulated nuclear transport of transducers of regulated CREB 1 in retinal ganglion cells [J]. Neuroscience, 2009, 159(3): 1023-1031.

[21] Goh SL, Looi Y, Shen H, et al. Transcriptional activation by MEIS1A in response to protein kinase a signaling requires the transducers of regulated CREB family of CREB co-activators [J]. J Biol Chem, 2009, 284(28): 18904-18912.

[22] Siu YT, Chin KT, Siu KL, et al. TORC1 and TORC2 coactivators are required for Tax activation of the human T-cell leukemia virus type 1 long terminal repeats [J]. J Virol, 2006, 80(14): 7052-7059.

[23] Canettieri G, Coni S, Della Guardia M, et al. The coactivator CRTC1 promotes cell proliferation and transformation via AP-1 [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(5): 1445-1450.

[24] Sakamoto K, Karelina K, Obrietan K. CREB: a multifaceted regulator of neuronal plasticity and protection [J]. J Neurochem, 2011, 116(1): 1-9.

[26] Shaywitz AJ, Greenberg ME. CREB: a stimulus-induced transcription factor activated by a diverse array of extracellular signals [J]. Annu Rev Biochem, 1999, 68: 821-861.

[27] Heinrich A, von der Heyde AS, Boer U, et al. Lithium enhances CRTC oligomer formation and the interaction between the CREB coactivators CRTC and CBP:implications for CREB-dependent gene transcription [J]. Cell Signal, 2013, 25(1): 113-125.

[28] Ravnskjaer K, Kester H, Liu Y, et al. Cooperative interactions between CBP and TORC2 confer selectivity to CREB target gene expression [J]. EMBO J, 2007, 26(12): 2880-2889.

[29] Finsterwald C, Fiumelli H, Cardinaux JR, et al. Regulation of dendritic development by BDNF requires activation of CRTC1 by glutamate [J]. J Biol Chem, 2010, 285(37): 28587-28595.

[30] Rattiner LM, Davis M, Ressler KJ. Differential regulation of brain-derived neurotrophic factor transcripts during the consolidation of fear learning [J]. Learn Mem, 2004, 11(6): 727-731.

[31] Dijkhuizen PA, Ghosh A. BDNF regulates primary dendrite formation in cortical neurons via the PI3-kinase and MAP kinase signaling pathways [J]. J Neurobiol, 2005, 62(2): 278-288.

[32] Kandel ER. The molecular biology of memory storage: a dialog between genes and synapses [J]. Biosci Rep, 2004, 24(4-5): 475-522.

[33] Tam JH, Pasternak SH. Amyloid and Alzheimer’s disease: inside and out [J]. Can J Neurol Sci, 2012, 39(3): 286-298.

[34] Li S, Hong S, Shepardson NE, et al. Soluble oligomers of amyloid β protein facilitate hippocampal long-term depression by disrupting neuronal glutamate uptake [J]. Neuron, 2009, 62(6): 788-801.

[35] Nakagami Y, Oda T. Glutamate exacerbates amyloid β1-42-induced impairment of long-term potentiation in rat hippocampal slices [J]. Jpn J Pharmacol, 2002, 88(2): 223-226.

[36] Cheng L, Yin WJ, Zhang JF, et al. Amyloid beta-protein fragments 25-35 and 31-35 potentiate long-term depression in hippocampal CA1 region of ratsinvivo[J]. Synapse, 2009, 63(3): 206-214.

[37] Smith DL, Pozueta J, Gong B, et al. Reversal of long-term dendritic spine alterations in Alzheimer disease models [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(39): 16877-16882.

[38] Vitolo OV, Sant’Angelo A, Costanzo V, et al. Amyloid beta-peptide inhibition of the PKA/CREB pathway and long-term potentiation: reversibility by drugs that enhance cAMP signaling [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002, 99(20): 13217-13221.

[39] Gong B, Cao Z, Zheng P, et al. Ubiquitin hydrolase Uch-L1 rescues beta-amyloid-induced decreases in synaptic function and contextual memory [J]. Cell, 2006, 126(4): 775-788.

[40] Espana J, Valero J, Minano-Molina AJ, et al. Beta-amyloid disrupts activity-dependent gene transcription required for memory through the CREB coactivator CRTC1 [J]. J Neurosci, 2010, 30(28): 9402-9410.

[41] Mucke L, Masliah E, Yu GQ, et al. High-level neuronal expression of Aβ1-42in wild-type human amyloid protein precursor transgenic mice: synaptotoxicity without plaque formation [J]. J Neurosci, 2000, 20(11): 4050-4058.

[42] Saura CA. CREB-regulated transcription coactivator 1-dependent transcription in Alzheimer’s disease mice [J]. Neurodegener Dis, 2012, 10(1-4): 250-252.

[43] Celsi F, Svedberg M, Unger C, et al. Beta-amyloid causes downregulation of calcineurin in neurons through induction of oxidative stress [J]. Neurobiol Dis, 2007, 26(2): 342-352.

[44] Garzon DJ, Fahnestock M. Oligomeric amyloid decreases basal levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mRNA via specific downregulation of BDNF transcripts IV and V in differentiated human neuroblastoma cells [J]. J Neurosci, 2007, 27(10): 2628-2635.

[45] Breuillaud L, Rossetti C, Meylan EM, et al. Deletion of CREB-regulated transcription coactivator 1 induces pathological aggression, depression-related behaviors, and neuroplasticity genes dysregulation in mice [J]. Biol Psychiatry, 2012, 72(7): 528-536.