孕婦抗磷脂抗體胰島素樣生長因子-I與胎兒生長受限的相關(guān)性研究

班正賀 黎麗嫦 翁碧艷

[摘要] 目的 探討胎兒生長受限（FGR）孕婦抗心磷脂抗體（ACA）與胎盤組織胰島素樣生長因子- I（IGF-I）表達(dá)水平間的關(guān)系及兩者在FGR發(fā)生中的作用。 方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）測定63例正常足月妊娠孕婦（對照組）及63例胎兒生長受限孕婦(研究組)血清中ACA-IgG、IgM；利用免疫組織化學(xué)方法及多媒體彩色病理圖像分析技術(shù)測定胎盤組織IGF-I表達(dá)水平。 結(jié)果 研究組抗心磷脂抗體陽性率為19.0%，對照組為3.2%，兩組比較，有顯著性差異（P＜0.05）; 研究組胎盤組織IGF - 1表達(dá)水平明顯低于對照組（P＜0.05） ；ACA陽性組與ACA陰性組兩組比較，胎盤組織IGF-I表達(dá)水平無顯著差異（P＞0.05），胎盤重量、胎兒體重有顯著差異（P＜0.05）。 結(jié)論 孕婦血清ACA陽性或胎盤組織IGF-I表達(dá)水平下降是導(dǎo)致FGR的危險(xiǎn)因素之一，ACA是否也會(huì)導(dǎo)致胎盤組織IGF-I表達(dá)水平下降有待進(jìn)一步研究。

[關(guān)鍵詞]胎兒生長受限；胰島素樣生長因子Ⅰ；抗心磷脂抗體

[中圖分類號(hào)] R714.5???[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A???[文章編號(hào)] 2095-0616（2014）08-13-03

Correlation study of pregnant women's antiphospholipid antibody and insulin-like growth factor I and fetal growth restriction

BAN?Zhenghe1??LI?Lichang1??WENG?Biyan2

1.Guangzhou Baiyun District First People's Hospital,Guangzhou 510410,China;2.Guangzhou Baiyun District Red Cross Hospital,Guangzhou 510545,China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between the pregnant women's expression levels of anti-cardiolipin antibody (ACA) and placental tissue insulin-like growth factor-1 (IGF-I)and their role in fetal growth restriction (FGR). Methods The enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to detect the serum ACA-IgG and IgM of 63 pregnant women with normal full-term pregnancy (control group)and 63 patients with fetal growth restriction(study group);The immunohistochemical method and multimedia color pathological image analysis technique were used to measure the IGF-I expression level in placenta tissues. Results The positive rate of ACA in the study group was 19.0% and that in the control group was 3.2%,with significant difference between the two groups(P＜0.05);The study group was significantly lower than the control group in the IGF-I expression level in placenta tissues(P＜0.05); The ACA positive group and the ACA negative group were not significantly different in the IGF-I expression level in placenta tissues(P＞0.05),but were significantly different in placenta weight and fetal body weight (P＜0.05). ConclusionPositive serum ACA or decreased IGF-I expression levels in placenta tissues of the pregnant women is one of the risk factors of FGR.Whether ACA can decrease the IGF-I expression level in placenta tissues needs further study.

[Key words] Fetal growth restriction;Insulin-like growth factor I;Anti-cardiolipin antibody

胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）是圍生期的重要并發(fā)癥之一，是造成圍產(chǎn)兒發(fā)病率和死亡率增高的重要原因之一。FGR迄今病因尚未完全闡明，其中血液高凝狀態(tài)和母嬰某種生長因子或某種酶的缺乏或丟失等因素已被認(rèn)為是導(dǎo)致FGR的高危因素。類胰島素因子-I（insulin-like

growth factor-I，IGF-I）是一種多功能的細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，可通過多種途徑影響胎兒生長發(fā)育?？剐牧字贵w（anticardiolipin antibody，ACA）是一種新型的自身免疫性抗體，影響胎盤結(jié)構(gòu)及破壞其功能，導(dǎo)致母胎物質(zhì)交換障礙和胎兒的慢性缺氧，造成FGR等不良妊娠的發(fā)生。本研究主要通過測定孕婦血清ACA和胎盤組織IGF-I表達(dá)水平，探討其與FGR發(fā)生的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

表1??研究組和對照組間各指標(biāo)比較

組別 n 胎盤組織IGF-I表達(dá)水平（積分光密度） 胎盤重量（g） 胎兒體重（g） ACA陽性率（%）

對照組 63 133.9±18.5 541.9±67.4 3246.8±284.7 3.2

研究組 63 97.0±19.7 437.9±49.7 2301.6±247.6 19.0

P ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

1?資料與方法

1.1?一般資料

選擇自2012年10月～2013年12月在本院住院孕婦共126例，F(xiàn)GR孕婦63例，正常孕婦63例，均為初產(chǎn)婦，月經(jīng)周期正常，無其他妊娠合并癥，單胎妊娠，胎兒無先天畸形。末次月經(jīng)記憶清楚，孕齡自末次月經(jīng)d1起推算，并結(jié)合早孕時(shí)臨床或超聲檢查核對孕齡。兩組在年齡、孕周、不良產(chǎn)史、營養(yǎng)狀況、吸煙、酗酒等方面無顯著差異。孕婦年齡為17～43歲，孕周為34～42周。

1.2?FGR診斷標(biāo)準(zhǔn)

孕37周后，胎兒出生體重＜2500g：或低于同孕齡平均體重的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；或低于同孕齡正常體重的第10百分位數(shù)（診斷標(biāo)準(zhǔn)按樂杰主編的第7版《婦產(chǎn)科學(xué)》）[1]。

1.3?方法

1.3.1?標(biāo)本收集?兩組孕婦分娩前記錄孕齡，抽取外周靜脈血4mL，血樣自然凝固后，經(jīng)2000r/min離心15min，留取血清于-30℃保存，待集中測定。分娩后或剖宮產(chǎn)術(shù)后，取胎盤組織1.0cm×1.0cm×1.0cm浸泡于10%甲醛緩沖液中16～24h，經(jīng)24h脫水后石蠟包埋保存至測定，實(shí)驗(yàn)前以5μm連續(xù)切片。

1.3.2?測定方法?血清中ACA采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）測定，試劑由浙江伊利康生物公司提供；胎盤組織IGF-I表達(dá)水平采用免疫組化結(jié)合多媒體彩色病理圖像分析技術(shù)定量測定，試劑由美國Lab Vision公司提供。

1.4?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（）表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，陽性率比較采用x2檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析法。以P＜0.05為差異有顯著性。

2?結(jié)果

2.1?研究組與對照組間各指標(biāo)比較

研究組胎盤組織IGF-I表達(dá)水平、胎盤重量、胎兒體重明顯低于對照組（t=10.83，P＜0.05；t=9.87，P＜0.05；t=19.89，P＜0.05）；研究組ACA（IgG/IgM）陽性12例，陽性率19.0%，對照組ACA（IgG/IgM）陽性2例，陽性率3.2%，兩組比較，有顯著性差異（x2=8.036，P＜0.05）。見表1。

2.2?ACA陽性組（14例）與ACA陰性組（112例）間各指標(biāo)比較

兩組比較，胎盤組織IGF-I表達(dá)水平無顯著差異（t=1.47，P＞0.05），胎盤重量、胎兒體重有顯著差異（t=4.21，P＜0.05；t=2.45，P＜0.05）。

2.3胎盤組織IGF-I表達(dá)水平與胎盤重量、胎兒體重關(guān)系

胎盤組織IGF-I表達(dá)水平與胎盤重量、胎兒體重呈正相關(guān)（r=0.389、0.573，P＜0.05）。

3?討論

3.1?孕婦血清ACA與FGR的關(guān)系

抗心磷脂抗體是結(jié)合在細(xì)胞膜上磷脂抗原中的一種IgG、IgA、IgM型抗體，可累及多系統(tǒng)、多器官，是一種新型自身免疫性抗體，是抗磷脂抗體中最具代表性的一種，與自身免疫性疾病、不良妊娠結(jié)局和血栓性疾病密切相關(guān)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ACA導(dǎo)致FCR的機(jī)理可能是：ACA作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板膜上的心磷脂，損傷血管內(nèi)皮，前列腺素I2（PG I2）合成降低，激活血小板，使血小板黏附、聚集，釋放血栓素A2（TX A2），使PG I2/TX A2比例失衡；抑制抗凝血酶Ⅲ及抗凝血蛋白Ⅰ；干擾蛋白C的活化，降低蛋白C和蛋白S對V因子的滅活；最終致全身血小板張力及效應(yīng)增加，凝血功能亢進(jìn)、微血栓形成，多器官缺血、缺氧[2-3]。黃曙光等[4]發(fā)現(xiàn)，ACA陽性產(chǎn)婦的胎盤內(nèi)滋養(yǎng)層細(xì)胞胞漿和絨毛血管壁有免疫復(fù)合物沉積，部分血管壁有強(qiáng)陽性物質(zhì)聚集，向官腔突出，使管腔變小。使胎兒正常供血供氧受到影響，免疫復(fù)合物的沉積激活補(bǔ)體系統(tǒng)，使毛細(xì)血管通透性增高，導(dǎo)致胎盤結(jié)構(gòu)和功能破壞，影響母胎之間物質(zhì)交換障礙，造成FGR等不良妊娠的發(fā)生。本研究中，F(xiàn)GR組ACA陽性率為19.0%，對照組為3.2%，兩組間差異顯著（P＜0.05），提示ACA陽性可能是孕婦發(fā)生FGR的原因之一。

3.2?IGF-I與FGR的關(guān)系

IGF-I是一種多肽激素，能調(diào)節(jié)多種類型細(xì)胞的增殖與分化，并具有胰島素樣代謝作用，是促進(jìn)胎兒及胎盤生長發(fā)育的主要調(diào)節(jié)因子[5-6]。體內(nèi)IGF-I以肝臟為主要來源，但胎兒循環(huán)中的IGF-I來自于胎兒組織和胎盤[7]。同時(shí)，IGF-I能抑制胎盤組織中的某些前列腺類血管收縮因子如TX A2及前列腺素F2a的釋放，使胎盤血管阻力下降。其表達(dá)水平降低可能會(huì)引起血管舒縮功能機(jī)制失調(diào)，導(dǎo)致小動(dòng)脈痙攣缺血，易形成胎盤微血栓形成，造成胎盤血流灌注和功能障礙，影響母胎之間物質(zhì)交換障礙，而母體的營養(yǎng)因素是導(dǎo)致FGR的首要因素[8-9]。Harding等[10]發(fā)現(xiàn)，母體IGF-I可能通過改變胎盤血流，使胎兒從母體獲得更多營養(yǎng)，增加IGF-I的分泌及生物利用度，影響胎兒的生長。有研究發(fā)現(xiàn)切除部分胎盤所致羊FGR，胎羊臍血中IGF-I水平及組織IGF-I mRNA表達(dá)水平均低于正常組，說明胎盤發(fā)育及功能不僅影響到臍血中IGF-I水平還影響到胎兒組織IGF-I的合成。孕母及胎兒血清中IGF-I降低，會(huì)導(dǎo)致胎盤代謝和營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降，胎兒同化過程減緩，終致FGR的發(fā)生，可見IGF-I與胎盤發(fā)育兩者互相影響，互相促進(jìn)。學(xué)者證明，胎盤可能通過分泌胎盤泌乳素及生長激素而直接刺激母體，產(chǎn)生IGF-I。IGF-I在母體和胎兒之間的分泌是各自獨(dú)立的，IGF-I不能通過胎盤，其機(jī)制可能是IGF-I分子量較大[11-12]。因此胎兒要得到最佳的生長可能要依靠母親和胎兒IGF-I水平的共同提高。在本研究中，F(xiàn)GR組的胎盤組織IGF-I表達(dá)水平較對照組明顯降低，兩組間差異顯著（P＜0.05），并且IGF-I表達(dá)水平與胎盤重量、胎兒體重呈正相關(guān)（r=0.389，0.573，P＜0.05），說明胎盤組織IGF-I表達(dá)水平的高低影響了胎兒生長發(fā)育、胎盤生長發(fā)育及功能，是導(dǎo)致FGR的原因之一，持續(xù)低的IGF-I水平會(huì)影響FGR胎兒產(chǎn)后追趕生長的速度，是反映今后生長緩慢的指征。

3.3?IGF-I與ACA的關(guān)系

Meroni[13]等認(rèn)為，滋養(yǎng)細(xì)胞表面表達(dá)帶負(fù)電的磷脂與帶正電荷的磷脂結(jié)合蛋白結(jié)合后，被抗磷脂抗體（APA）認(rèn)識(shí)，結(jié)合后會(huì)對滋養(yǎng)細(xì)胞成熟產(chǎn)生極大影響，導(dǎo)致缺陷胎盤形成。IGF-I主要由絨毛膜小葉合體滋養(yǎng)細(xì)胞及胎膜的平滑絨毛層細(xì)胞等合成，本研究開始認(rèn)為由于ACA的作用會(huì)引起胎盤的內(nèi)分泌功能障礙，導(dǎo)致胎盤IGF-I表達(dá)水平降低，加重FCR的發(fā)生。但本研究顯示，ACA陽性組胎盤組織IGF-I表達(dá)水平與陰性組對比無顯著性差異（P＞0.05），胎盤重量、胎兒體重有顯著差異（P＜0.05），也有可能是病例數(shù)少的原因。

綜上所述，孕婦血清ACA陽性或胎盤組織IGF-I水平下降是導(dǎo)致FGR的危險(xiǎn)因素之一，ACA是否也會(huì)導(dǎo)致胎盤組織IGF-I表達(dá)水平下降有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2014-02-03）