新輔助化療對(duì)宮頸癌患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和手術(shù)結(jié)果的影響

郭秀玲 王倩倩

山東省棗莊市婦幼保健院婦科，山東 棗莊 277100

宮頸癌是較為常見的一種婦科惡性腫瘤，其病因尚不十分明了，多種因素可能與其相關(guān)，早期治療效果明顯，但是以往的治療方式對(duì)于病灶較大及晚期的患者效果不是很明顯，患者的生存率較低。隨著新的化療藥物以及新的化療方法的相繼使用，在宮頸癌的治療中化療的作用也從術(shù)后的姑息性化療、補(bǔ)充化療發(fā)展到新輔助化療，即進(jìn)行術(shù)前化療。有研究表明，對(duì)于局部晚期宮頸癌患者腫瘤體積在進(jìn)行新輔助化療后可以明顯縮小，腫瘤負(fù)荷減小，手術(shù)效率明顯提高，亞臨床病灶的腫瘤細(xì)胞還可以被有效地殺滅，轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)率減少[1-2]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）具有降低內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)散及增加血管通透性的作用，已經(jīng)有較多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，VEGF與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有顯著的相關(guān)性[3]。本研究采用新輔助化療，觀察其對(duì)宮頸癌患者血清VEGF和手術(shù)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取棗莊市婦幼保健院2007年8月～2011年12月收治的局部晚期宮頸癌81例患者作為研究對(duì)象，其中41例作為觀察組，40例作為對(duì)照組?；颊呔鶠榕?。觀察組年齡 28～57 歲，平均（42.5±9.2）歲，F(xiàn)IGO臨床分期，Ⅰb2期11例，Ⅱa期19例，Ⅱb期11例，全部病例均經(jīng)活檢病理證實(shí)，其中鱗癌31例，腺癌10例。對(duì)照組患者40例，年齡27～59歲，平均（41.9±9.4）歲，F(xiàn)IGO臨床分期，Ⅰb2期11例，Ⅱa期18例，Ⅱb期11例，全部病例均經(jīng)活檢病理證實(shí)，其中鱗癌30例，腺癌10例。所有患者局部病灶均大于4 cm，均為首次治療，無惡性腫瘤病史或同時(shí)存在的其他惡性腫瘤，心肺功能、血常規(guī)及肝腎功能均正常。兩組患者的血清VEGF、年齡、病情、手術(shù)方式比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。患者均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者選用Ⅲ型子宮切除術(shù)聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)進(jìn)行治療，對(duì)年齡＜40歲的患者，是否保留一側(cè)卵巢在與患者協(xié)商后，在患者腹腔內(nèi)將其固定。觀察組患者術(shù)前新輔助化療予以PVB方案，其中第1天靜脈滴注順鉑50 mg/m2、長(zhǎng)春新堿1 mg/m2和博來霉素25 mg/m2。每3周為1個(gè)療程，通常化療2個(gè)療程，化療期間同時(shí)給予靜脈水化和對(duì)癥治療?；颊咦鰦D科檢查在化療結(jié)束后的第2周，發(fā)現(xiàn)條件有所改善后或者宮旁腫塊縮減予以手術(shù)，手術(shù)方式與對(duì)照組相同。

1.3 血清VEGF的測(cè)定

VEGF采用ELISA法按試劑盒說明進(jìn)行操作。進(jìn)口分裝試劑盒購自晶美生物技術(shù)有限公司。

1.4 療效判定

化療療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）指所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR）指基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小30%；穩(wěn)定 （SD）指經(jīng)治療后腫瘤縮小或增大超過25%，且無新發(fā)病灶出現(xiàn)；進(jìn)展（PD）指經(jīng)治療后腫瘤增大超過25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?[（CR＋PR）/總例數(shù)]×100%[4]。陰道B超及陰道鏡測(cè)量化療前后宮頸腫瘤的大小。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

兩組患者的有關(guān)數(shù)據(jù)資料選用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)軟件來分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組化療結(jié)果

41例觀察組患者中32例完成2個(gè)療程化療，9例患者完成3個(gè)療程化療后手術(shù)，化療副作用主要以惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)及白細(xì)胞下降等骨髓抑制為主，所有患者均可耐受，經(jīng)對(duì)癥治療后，按計(jì)劃完成化療。其中16例（39.02%）CR，18例（43.91%）PR，7 例（17.07%）SD，無患者出現(xiàn) PD，總有效率為82.93%。觀察組患者腫瘤平均直徑從化療前的（5.19±1.03）cm 縮小為化療后的（2.63±0.68）cm，兩者比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。觀察組患者化療前血清 VEGF 為 （397.6±39.4）ng/L， 化療后為 （139.5±20.7）ng/L，兩組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 兩組手術(shù)情況比較

觀察組在術(shù)中出血量和術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組，兩組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組手術(shù)情況比較

3 討論

宮頸癌高發(fā)年齡為50～55歲，是最常見的婦科惡性腫瘤。宮頸癌是指發(fā)生在宮頸管內(nèi)膜的柱狀上皮細(xì)胞交界處、移行帶的鱗狀上皮細(xì)胞或?qū)m頸陰道部的惡性腫瘤。單純手術(shù)治療局部晚期宮頸癌難度大，淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移容易發(fā)生。放療療效相對(duì)肯定，但卵巢遭受放射劑量達(dá)到6～10 Gy時(shí)，可以永久性破壞，陰道上皮發(fā)生纖維化，陰道攣縮進(jìn)而發(fā)生，因而對(duì)于局部晚期宮頸癌這些都不是最佳治療方法[5]。

新輔助化療的治療方法，其旨在對(duì)患者進(jìn)行術(shù)前相應(yīng)的化療，為手術(shù)治療效果的改善以期縮小病灶，提供較佳的前提，手術(shù)的切除率從而可以顯著提高。另外，通過術(shù)前即進(jìn)行化療的術(shù)前新輔助化療方式還可以提高腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性，對(duì)于消除微小病灶也有積極的作用。宮頸癌新輔助化療是對(duì)直徑＞4 cm宮頸局部腫塊、宮旁有浸潤(rùn)及外生型宮頸癌的患者，病灶不能切除徹底或具有較大難度的直接手術(shù)時(shí)，在放療前或術(shù)前對(duì)此類患者進(jìn)行2～3個(gè)療程化療，然后再施行根治性放療或根治性手術(shù)。新輔助化療的方式有兩種，全身靜脈化療和子宮動(dòng)脈介入栓塞化療，聯(lián)合化療以鉑類為基礎(chǔ)的方案最多，直接注射藥物到腫瘤的營養(yǎng)血管，降低了全身的藥物濃度，提高了腫瘤局部的藥物濃度，化療藥物的不良反應(yīng)減輕了，并且同時(shí)可以起到止血作用[6-7]，以上都是動(dòng)脈介入化療的優(yōu)點(diǎn)，缺點(diǎn)是為侵入性操作，并且費(fèi)用較高，國內(nèi)王平等[8]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈化療與動(dòng)脈化療有相同的療效，且其更簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)地用于臨床使用，因此，一般采用靜脈化療。有學(xué)者總結(jié)宮頸癌術(shù)前新輔助化療的指征[9]：①宮頸活檢病理診斷為低分化腺癌；②局部宮頸病灶直徑大于4 cm；③盆腔檢查宮旁質(zhì)硬、增厚，但未達(dá)盆壁；④宮頸局部桶狀質(zhì)硬，出血明顯，以內(nèi)生型潰瘍?yōu)橹鳌?/p>

Choi等[10]對(duì)在局部晚期宮頸癌患者中的新輔助化療作用進(jìn)行了長(zhǎng)期的觀察研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅰb2～Ⅱa期宮頸癌患者局部腫瘤體積在采用新輔助化療后明顯縮小，減少患者切緣不凈、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等不良預(yù)后因素，行根治性子宮切除加盆腔淋巴結(jié)清掃患者的生存時(shí)間能在化療后明顯延長(zhǎng)。腫瘤直徑的大小是患者預(yù)后不良的獨(dú)立因素[11-12]。本研究結(jié)果提示，觀察組患者腫瘤平均直徑從化療前的（5.19±1.03）cm縮小為化療后的（2.63±0.68）cm，兩者比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。本研究觀察組在術(shù)中出血量和術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率方面低于對(duì)照組，兩組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

VEGF是目前已知的促血管生成因子中作用最強(qiáng)的，普遍在惡性腫瘤中表現(xiàn)為過度表達(dá)。國外有研究通過RT-PCR方法，研究了在浸潤(rùn)性宮頸癌中VEGF mRNA的表達(dá)及與臨床病理特征的關(guān)系，結(jié)果顯示：在有深間質(zhì)浸潤(rùn)，淋巴-血管間隙受累的腫瘤組織及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中VEGF表達(dá)顯著增高[13]。Choi等[14]報(bào)道，VEGF的陽性表達(dá)率在Ⅰb～Ⅱa期宮頸癌為51.7%（15/29），宮頸癌的無瘤生存率與VEGF的陽性表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)。本研究中觀察組血清VEGF在化療后可以明顯降低，化療可以增多腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接，減小間隙，增厚血管壁；甚至可以導(dǎo)致新生血管缺乏內(nèi)皮細(xì)胞而只有完整的基膜，通過腫瘤細(xì)胞合成與分泌VEGF受到抑制，VEGF對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞刺激所引起的血管過度增生從而減少[15]，進(jìn)一步減少腫瘤細(xì)胞增生。

綜上，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療宮頸癌的前景令人鼓舞，但其明顯的療效尚未有研究證實(shí)，尤其在如何選擇化療方案、何時(shí)進(jìn)行化療、化療途徑如何確定等方面都存在許多尚未解決的問題。

[1]Candelaria M，Chanona-Vilchis J，Cetina L，et al.Prognostic significance of pathological response after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiation for locally advanced cervical carcinoma[J].Int Semin Snrg Oncol，2006，3（3）：1477-1478.

[2]Due nas-Gonzalez A，López-Graniel C，González-Enciso A，et al.A phaseⅡ study of multimodality treatment for locally advanced cervical cancer:neoadjuvant carboplatin and paclitaxel followed by radical hysterectomy and adjuvant cisplatin chemoradiation[J].Ann Oncol，2003，14（8）：1278-1284.

[3]劉淼，鄧玉清，劉平.血清 SCC-Ag，VEGF，IGF-Ⅱ及 TK1 聯(lián)合檢測(cè)在早期宮頸癌診斷中的價(jià)值[J].海南醫(yī)學(xué)，2012，23（13）：91-93.

[4]張國福.介入化療栓塞在宮頸癌術(shù)前的臨床應(yīng)用[J].介入放射學(xué)雜志，2009，18（2）：97-99.

[5]吳良芝，李春梅，劉雯雯，等.局部晚期宮頸癌新輔助化疔分子療效研究[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2010，14（5）：738-741.

[6]謝鶯.新輔助化療聯(lián)合放療與單純放療治療局部晚期宮頸癌的療效比較[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，12（6）：445-446.

[7]楊晉蓉,張英.新輔助化療在中晚期宮頸癌治療中的臨床價(jià)值[J].西部醫(yī)學(xué)，2012，24（3）：582-583.

[8]王平，彭芝蘭，張家文，等.子宮頸癌新輔助化療不同化療途徑的療效比較[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2005，40（4）：227-230.

[9]宋水勤，張國楠.宮頸癌的新輔助動(dòng)脈化療現(xiàn)狀[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)臨床雜志，2005，2（2）：22-25.

[10]Choi YS，Sin JI，Kim JH，et al.Survival benefits of neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery versus radiotherapy in locally advanced chemoresistant cervical Cancer[J].J Korean Med Sci，2006，21（4）：683-689.

[11]孫亞玲.Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌先期化療療效研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（20）：32-34.

[12]徐嘉文，楊春艷，林蕓，等.新輔助化療在局部晚期宮頸癌治療中的作用[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2011，17（22）：2758-2762.

[13]Hashimoto I，Kodama J，Seki N，et al.Vascular endothelial growth factor-C expression and its relationship to pelvic lymph node status in invasive cervical cancer[J].Br J Cancer，2001，85（1）：93-97.

[14]Choi CH，Song SY，Choi JJ，et al.Prognostic significance of VEGF expression in patients with bulky cervical carcinoma undergoing neoadjuvant chemotherapy[J].BMC Cancer，2008，8（8）：295.

[15]Guo B，Zhai D，Cabezas E，et al.Humanin peptide suppresses apoptosis by interfering with Bax activation[J].Nature，2003，423（6938）：456-461.