玻璃體內注射Lucentis治療中心性滲出性脈絡膜視網膜病變的臨床療效

張聰 劉東寧 徐麗

中心性滲出性脈絡膜視網膜病變(central exudative chorioretinopathy，CEC)，簡稱“中滲”，青壯年好發(fā)，是一種好發(fā)于黃斑區(qū)的特發(fā)性滲出性病變，主要特點為不同原因的炎癥引起黃斑區(qū)脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV) 形成[1]，易導致視網膜下出血、滲出及水腫，易反復發(fā)作，最終形成黃斑區(qū)瘢痕，從而嚴重影響中心視力及視功能[2]。迄今為止，CEC的治療仍是眼科學研究領域的熱點之一。本病病因尚未完全明確，目前臨床常以糖皮質激素球后注射治療以減輕黃斑部出血及水腫，但此方法卻無法改變疾病的病程。近年來，對于新生血管性眼病的治療，應用玻璃體內注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物越來越受到廣泛關注，且應用于臨床已獲得了良好的效果。目前抗VEGF類藥物主要有3種：Macugen、Lucentis(雷珠單抗)、Avastin。Lucentis目前已被美國FDA及歐盟批準推薦用于老年黃斑變性及病理性近視所引起的黃斑部CNV的治療，并取得了良好的療效。Lucentis是一種連接和抑制所有VEGF-A異構體的抗體片段[3]，可對黃斑部CNV提供一種有效的治療方法。本研究對2011年2月至2013年12月收治的CEC患者進行玻璃體內注射Lucentis治療，旨在觀察其對CEC治療的臨床效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2011年2月至2013年12月于我院就診并符合CEC診斷的患者32例(32眼)。其中男13例13眼，女19例19 眼；年齡17～38(25±3)歲；最佳矯正視力0.15±0.08；26例為中心凹下CNV，6例為中心凹旁500 μm以內CNV；CNV面積0.25～0.50 PD；OCT測得黃斑中心厚度(central macular thickness，CMT)(439.20±101.16)μm。納入標準：(1)FFA證實有CNV者；(2)視網膜無破裂出血，不伴玻璃體積血；(3)病程在3個月之內；(4)未做過眼底激光光凝或球內注射藥物等侵入性治療及手術治療。排除標準：(1)嚴重高血壓，糖尿病，心、肺、腎功能不全者；(2)合并其他眼部疾患者；(3)其他疾患導致的CNV，如結核、點狀內層脈絡膜病變等。

1.2方法術前3 d患眼滴左氧氟沙星眼液，每天4次，注藥前沖洗淚道，清潔結膜囊。注藥前30 min復方托吡卡胺散瞳。玻璃體內注射按照內眼手術要求進行消毒和無菌操作，所有操作均于手術室進行。常規(guī)消毒鋪無菌巾，鹽酸奧布卡因滴眼液(倍諾喜，參天制藥)表面麻醉，開瞼器開瞼，沖洗結膜囊，顳下方角膜緣后3.5 mm鞏膜穿刺口，以30號針頭注入0.05 mL Lucentis(諾華公司)注射液，查術眼光感陽性，眼壓Tn，妥布霉素地塞米松眼膏(典必殊，參天制藥)涂術眼，包扎術眼，術后可樂必妥滴眼液每天6次點患眼，連續(xù)用7 d。

隨訪時間為注射后1周、1個月和3個月。于治療前及每次隨訪時行最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、裂隙燈檢查、間接檢眼鏡眼底檢查、光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)、眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)檢查(德國Heidelberg Engineering)。BCVA以標準化LogMAR視力進行比較。OCT檢查(STRATUS OCT3000 德國Carl Zeiss)采用黃斑厚度圖方式進行掃描，所有檢查均采用同一個掃描模式，重復性好。所有OCT檢查均在視力檢查之后進行，根據(jù)結果通過旋轉OCT激光掃描鏡頭的屈光鏡矯正受檢眼的屈光不正；所有OCT檢查均在FFA檢查之前進行，以避免視網膜內可能殘存熒光素鈉影響結果的判斷。所有OCT檢查均由同一位經驗豐富的技師完成。CMT測量采用手動測量從內界膜表面至視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層表面之間的距離。

2 結果

2.1治療前后BCVA水平與CMT變化玻璃體內注射Lucentis治療后1周、1個月和3個月，分別與治療前相比，BCVA顯著提高，差異均有顯著統(tǒng)計學意義(均為P<0.01)；治療后1個月、3個月分別與治療后1周相比，BCVA顯著提高，差異均有顯著統(tǒng)計學意義(均為P<0.01)；治療后1個月和3個月間相比，BCVA變化差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；見表1)。

表1 治療前后標準化LogMAR視力與CMT變化

與治療前(圖1-圖2)相比，玻璃體內注射Lucentis治療后1周、1個月和3個月(圖3)，CMT顯著降低，差異均有顯著統(tǒng)計學意義(均為P<0.01)；治療后1個月、3個月分別與治療后1周相比，CMT均顯著降低，差異均有顯著統(tǒng)計學意義(均為P<0.01)；治療后1個月和3個月間相比，CMT變化差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；見表1)。

2.2治療前后FFA檢查變化治療后1周：CNV病灶滲漏停止或滲漏減少者21眼(65.63%)，持續(xù)滲漏11眼(34.38%)，與治療前相比差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)；治療后1個月：CNV病灶滲漏停止或滲漏減少者28眼(87.50%)，持續(xù)滲漏4眼(12.50%)，與治療前(圖4)相比差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)，與治療后1周相比差異有統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后3個月(圖5)：CNV病灶滲漏停止或滲漏減少者27眼(84.38%)，持續(xù)滲漏5眼(15.63%)，1眼(3.13%)出現(xiàn)滲漏復發(fā)，與治療前相比，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)，與治療后1周相比，差異有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與治療后1個月相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

Figure 1 Fundus photography of CEC patient,significant bleeding and exudation on macular 治療前CEC患者眼底照相，黃斑區(qū)可見明顯的出血及滲出

Figure 2 Macular OCT before injection,significant bleeding and macular edema 治療前黃斑部OCT，黃斑區(qū)可見明顯的視網膜下出血及黃斑水腫

Figure 3 Macular OCT at 3 months after injection,bleeding and macular edema reduced 玻璃體內注射治療3個月后黃斑部OCT，出血減少，黃斑水腫減輕

Figure 4 FFA before injection,significant bleeding and macular edema 治療前患者FFA(A：早期；B：晚期)，黃斑區(qū)可見明顯的出血及高熒光滲漏

Figure 5 FFA at 3 months after injection,macular leakage reduced significantly 玻璃體內注射治療3個月后患者FFA(A：早期；B：晚期)，黃斑區(qū)滲漏明顯減少

3 討論

CEC是引起黃斑部CNV的常見致盲性眼病之一。CEC是在不同炎癥因素作用下[4]，使脈絡膜毛細血管層-Bruch膜-PRE形成的脈絡膜和視網膜之間的屏障破壞，形成視網膜下新生血管，導致液性或出血性色素上皮以及神經上皮脫離發(fā)生。尤其病變位于黃斑部時，會嚴重影響患者的預后視力，晚期形成瘢痕，可造成不同程度的永久性視力損害。目前尚無特殊治療方法，以往曾嘗試非特異性抗炎、抗結核及激光治療，雖然病情有時可得到一定控制，但缺乏針對性，往往效果不佳[5]。CNV會反復出血、滲漏，最后形成斑痕，明顯影響患者的生活質量。

近年來血管生成過程的研究取得了很大進展，尤其是VEGF在新生血管形成過程中的促進作用已得到廣泛的認可[6]。VEGF是一種對血管內皮細胞有高度選擇性且強有力的促細胞分裂素，缺氧上調其表達。VEGF誘導尿激酶型和組織型纖維蛋白溶解酶激活物的表達，同時誘導基質金屬蛋白酶和膠原酶的表達，促進細胞外基質降解，利于血管內皮細胞移行[7]。VEGF同時可使細胞外基質中血管通透性增高，造成血漿蛋白滲漏，為底層血管內皮細胞生長提供條件[8-9]。目前研究表明[10-11]，VEGF-A與其受體結合后，可參與促進血管內皮細胞分裂增殖、新生血管生成，并維持新生血管的存活，可見VEGF-A在新生血管形成過程中是一個重要的炎癥細胞趨化因子，為抗VEGF治療提供了強有力的理論基礎，為眼底新生血管性疾病的治療找到了重要靶點[12]。自從2005年Rosenfeld等[13]首次將抗VEGF藥物用于BRVO的治療以來，國內外多項研究表明：抗VEGF藥物可以有效抑制眼部新生血管的形成、降低血管的通透性從而減輕黃斑水腫。目前抗VEGF類藥物主要有3種：Macugen、Lucentis、Avastin。

雷珠單抗商品名為Lucentis，是一種嵌合分子，由一個鼠類的抗原結合成分和一個降低其抗原性的非結合人體成分構成[14]。Lucentis目前已被美國FDA及歐盟批準推薦用于老年黃斑變性及病理性近視所引起的黃斑部CNV的治療，并取得了良好的療效。Lucentis是一種連接和抑制所有VEGF-A異構體的抗體片段，采用玻璃體內注射的方法，可以繞過血-視網膜屏障，直接作用于病變部位，迅速并長期阻止VEGF-A與其受體的結合，以恢復血-視網膜內屏障的完整性，減輕黃斑區(qū)水腫，安全可靠[15]。本研究通過對CEC引起的黃斑部CNV患者進行玻璃體內注射Lucentis，并觀察治療前后BCVA水平、CMT變化及FFA檢查結果，證明了玻璃體內注射Lucentis治療CEC引起的位于黃斑部的CNV的有效性。

但是由于Lucentis在玻璃體內存在的半衰期較短，目前研究表明，對于老年黃斑病變及病理性近視所引起的CNV治療時，當玻璃體內藥物有效濃度降低后，常需要重復注藥以維持治療效果。而且CEC本身就具有一定的復發(fā)性，所以推測Lucentis在治療CEC所引起的CNV時，可能一次注射不能完全達到治愈的效果。在本研究中玻璃體內注藥治療后有4眼在治療后3個月復查時顯示黃斑水腫及黃斑部CNV均有不同程度反彈，F(xiàn)FA顯示1眼在治療后3個月時出現(xiàn)明顯CNV復發(fā)，但與注藥前相比差異仍有統(tǒng)計學意義。以往Lucentis治療CNV的研究結果表明，病變復發(fā)后再次注射Lucentis依然有效[16-17]。本研究只是短期觀察，而且例數(shù)較少，對于其療效更加客觀地評判，還有待于遠期大樣本的觀察。

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