2012年安徽省藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP跟蹤檢查及飛行檢查缺陷項目分析

羅京京，胡士高，陳 菡，竇穎輝，楊士友

（安徽省食品藥品審評認(rèn)證中心，安徽 合肥 230051）

2012年安徽省藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP跟蹤檢查及飛行檢查缺陷項目分析

羅京京，胡士高，陳 菡，竇穎輝，楊士友

（安徽省食品藥品審評認(rèn)證中心，安徽 合肥 230051）

目的 該文通過對安徽省2012年藥品生產(chǎn)企業(yè) GMP跟蹤及飛行檢查中存在的缺陷項目采用統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行匯總分析，找出企業(yè)在實施2010版 GMP中易出現(xiàn)的缺陷項目，并分析成因，探討對策。方法 對2012年安徽省食品藥品審評認(rèn)證中心認(rèn)證的48家生產(chǎn)企業(yè)的企業(yè)類型、缺陷項目數(shù)在企業(yè)中的分布、缺陷項目在標(biāo)準(zhǔn)條款中的分布以及缺陷項目出現(xiàn)的頻次等相關(guān)項目進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)匯總分析。結(jié)果 實驗室管理不足、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證中的概念未能有效的應(yīng)用到生產(chǎn)中、不注重人員培訓(xùn)、各種文件未完善、廠房設(shè)施維護(hù)保養(yǎng)不到位、清場不徹底是藥品生產(chǎn)企業(yè)的缺陷項目頻發(fā)的原因。結(jié)論 企業(yè)需要通過強(qiáng)化對硬件實施的維護(hù)保養(yǎng)，完善文件系統(tǒng)，加強(qiáng)企業(yè)間交流與員工培訓(xùn)等措施進(jìn)一步加強(qiáng)質(zhì)量管理。

藥品質(zhì)量管理；GMP；實證研究

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（衛(wèi)生部令第79號）（以下簡稱“2010版GMP”），2010版GMP 2011年3月1日起實施［1］，安徽省食品藥品審評認(rèn)證中心于2011年7月正式實行2010版 GMP認(rèn)證檢查工作。2012年是2010版 GMP與98版 GMP實施的過渡期，針對2012年現(xiàn)場檢查報告中的缺陷項目進(jìn)行匯總分析，對企業(yè)提高 GMP實施水平和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平具有重要意義，同時也可作為檢查員進(jìn)行現(xiàn)場檢查的參考。

1 被檢查企業(yè)的基本情況

2012年，安徽省食品藥品審評認(rèn)證中心對安徽省46家藥品生產(chǎn)企業(yè)按 2010版 GMP進(jìn)行了現(xiàn)場檢查，其中跟蹤檢查35家、飛行檢查11家，現(xiàn)以其中記錄完整、電子文檔齊全的 42份檢查報告為材料進(jìn)行統(tǒng)計分析，其中包含33份跟蹤檢查報告與9份飛行檢查報告。跟蹤檢查企業(yè)的生產(chǎn)范圍主要涉及非無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)13家，無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)20家，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)2家（其中有兩家企業(yè)生產(chǎn)非無菌制劑與中藥飲片，此類情況按對應(yīng)的生產(chǎn)企業(yè)重復(fù)計算），飛行檢查企業(yè) 9家均為中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)。圖1為被檢查企業(yè)的類型分布。

圖1 企業(yè)類型分布

2 缺陷項目分布情況

2.1 缺陷項目數(shù)在企業(yè)中的分布 42家已進(jìn)行GMP現(xiàn)場檢查的企業(yè)共發(fā)現(xiàn)缺陷項目423項，其中23項嚴(yán)重缺陷項（平均每家企業(yè) 0.55項），400條一般缺陷項（平均每家企業(yè)9.52項）。

在 33家跟蹤檢查企業(yè)中，存在嚴(yán)重缺陷項的有3家并且均為非無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)，占本年度跟蹤檢查企業(yè)總數(shù)的 9%，9家中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的飛行檢查中均存在嚴(yán)重缺陷項，占本年度飛行檢查企業(yè)總數(shù)的 100%；跟蹤檢查及飛行檢查中存在的嚴(yán)重缺陷項分別為4項、19項，占總?cè)毕蓓椖康?.95%、4.49%。由此可見在飛行檢查中更易發(fā)現(xiàn)企業(yè)中存在的缺陷項，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)在實施2010版 GMP中更易出現(xiàn)生產(chǎn)問題。

一般缺陷項目數(shù)在被檢查的 42家企業(yè)中呈近似正態(tài)分布，平均每家企業(yè)一般缺陷項目 10條，大部分企業(yè)存在的缺陷項目數(shù)為 6～13條，缺陷項目數(shù)在企業(yè)中的分布情況見圖2。除對極個別藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理存在較大風(fēng)險的企業(yè)建議暫控其《藥品 GMP證書》、限期整改外，絕大部分現(xiàn)場檢查報告結(jié)論為“基本符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》”，但實際上在各企業(yè)發(fā)現(xiàn)的缺陷項目數(shù)量及種類存在明顯的差異，通過GMP檢查的企業(yè)其藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理水平和質(zhì)量風(fēng)險是不同的。綜合分析現(xiàn)場檢查報告可以認(rèn)為，一般情況下，缺陷項目少于 6條的企業(yè)實施GMP的情況較好、藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理水平較高；缺陷項目多于13條的企業(yè)存在較多的隱患和風(fēng)險，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)在實施GMP時易出現(xiàn)嚴(yán)重問題；應(yīng)嚴(yán)格加強(qiáng)管理。

圖2 一般缺陷項目數(shù)

2.2 缺陷項目在標(biāo)準(zhǔn)條款中的分布 國家食品藥品監(jiān)督管理局對檢查標(biāo)準(zhǔn)的條款設(shè)置采用非均勻設(shè)計，依照對藥品質(zhì)量的影響程度和我國藥品生產(chǎn)發(fā)展的現(xiàn)狀，對GMP不同章節(jié)賦予了不同權(quán)重、不同的條款數(shù)量［2］，如“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”部分設(shè)計了檢查項目61條，而“自檢”部分僅4條。將42份現(xiàn)場檢查報告中的 423條缺陷項目按GMP章節(jié)進(jìn)行分類統(tǒng)計，結(jié)果不同部分出現(xiàn)缺陷項目的發(fā)生次數(shù)存在明顯不同，見表1。

表1 缺陷項目在檢查標(biāo)準(zhǔn)條款中的分布

發(fā)生次數(shù)與發(fā)生比率呈正相關(guān)，所以其中任何一項高，都表明該部分很容易出現(xiàn)問題，是企業(yè)實施 GMP中普遍存在的薄弱環(huán)節(jié)，如“質(zhì)量管理及質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”部分，應(yīng)給予高度重視?！拔募芾怼钡陌l(fā)生頻率僅次于“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”，缺陷項目中也多表現(xiàn)為某些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及工藝規(guī)程等內(nèi)容未適應(yīng)2010版 GMP修訂，表明企業(yè)對標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程這一方面不夠重視。

2.3 缺陷項目出現(xiàn)的頻次 42家企業(yè)共發(fā)現(xiàn)缺陷項目423項，其中嚴(yán)重缺陷 23項，占檢查發(fā)現(xiàn)總?cè)毕蓓椖繑?shù)5.43%；一般缺陷中，出現(xiàn) 6次以上（含 6次）的缺陷內(nèi)容共有 16條，合計缺陷項數(shù)目 220項，占檢查發(fā)現(xiàn)總?cè)毕蓓椖繑?shù)52.01%。表2～4分別對23項嚴(yán)重缺陷和 400項一般缺陷的出現(xiàn)頻次進(jìn)行匯總統(tǒng)計。

3 討論

3.1 存在問題及原因 由表 2、表 3、表 4可知，缺陷項目相對集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、廠房與設(shè)施、機(jī)構(gòu)與人員、設(shè)備這五部分，占總?cè)毕蓓椖康?5.23%；中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)主要存在檢驗記錄不全、留樣不足、部分藥品無質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及工藝規(guī)程等；大多數(shù)企業(yè)普遍存在的缺陷項目為人員培訓(xùn)、溫濕度與壓差、批記錄、樣品管理、供應(yīng)商評估以及貨位卡管理等。由此可以看出企業(yè)在實施2010版GMP中存在的一些共性問題：

3.1.1 實驗室管理不足 檢驗實驗室通過規(guī)范的取樣、嚴(yán)格執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)、獲取公正可靠的數(shù)據(jù)，為質(zhì)量控制的決策提供了有力、直觀地支撐，是質(zhì)量控制活動的核心［3］。如表 3所示，嚴(yán)重缺陷中出現(xiàn)頻次最高的兩項缺陷均為實驗室管理中的檢驗記錄和留樣問題，分析其產(chǎn)生原因有以下幾點：一是檢驗所需的對照品、對照藥材往往價格昂貴、數(shù)量大，企業(yè)在實際購買中有困難；二是企業(yè)質(zhì)量管理及檢驗人員實際操作能力欠缺，不能保證檢驗的準(zhǔn)確性；三是每批原料、每批成品都要全檢，檢驗量大、檢驗周期長，費用昂貴［4］。正是以上原因，有些認(rèn)證通過的企業(yè)因為檢驗成本過高，人員操作不夠熟練而降低檢驗標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)象才會普遍存在。

表2 跟蹤檢查嚴(yán)重缺陷項目出現(xiàn)頻次情況

表3 飛行檢查嚴(yán)重缺陷項目出現(xiàn)頻次情況

表4 一般缺陷項目出現(xiàn)頻次情況

3.1.2 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證中的概念未能有效的應(yīng)用到生產(chǎn)中 2010版 GMP細(xì)化了有關(guān)變更控制、偏差處理、糾正預(yù)防措施、風(fēng)險管理、供應(yīng)商審計等質(zhì)量管理方面的內(nèi)容，這些方面也是企業(yè)實施2010版 GMP的難點，占缺陷的比例最高。質(zhì)量管理是一個系統(tǒng)的工作，需要企業(yè)管理層以及 QA、QC、生產(chǎn)、驗證、工程等多個部門的參與和分工協(xié)作，需要企業(yè)制訂一系列完整、詳細(xì)、可操作性強(qiáng)的計劃、方案、程序和操作規(guī)程，并且質(zhì)量管理內(nèi)部各個部分以及與生產(chǎn)、驗證等其他部分內(nèi)容存在千絲萬縷的聯(lián)系，然而，部分企業(yè)存在質(zhì)量管理比較粗放、質(zhì)量體系系統(tǒng)性聯(lián)系不足、質(zhì)量體系覆蓋的廣度與實施的深度欠缺等問題，具體表現(xiàn)為年度質(zhì)量回顧、供應(yīng)商審計、風(fēng)險管理等流于形式，偏差調(diào)查不夠深入，糾正預(yù)防措施滯后等。

3.1.3 不注重人員培訓(xùn) 人是藥品生產(chǎn)過程中藥品質(zhì)量的主宰者，其數(shù)量和素質(zhì)的不足是影響 GMP實施的重要因素［5］。每一項操作活動都要在一定的規(guī)程下進(jìn)行，如此才能保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品是質(zhì)量可控的，而培訓(xùn)的任務(wù)就是規(guī)范操作人員在藥品生產(chǎn)過程中的活動，所以人員培訓(xùn)是生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)活動的基礎(chǔ)。但光有培訓(xùn)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，還要考慮培訓(xùn)的內(nèi)容是否系統(tǒng)，培訓(xùn)的時間是否充足，培訓(xùn)的效果是否顯著等等問題［6］，目前的人員培訓(xùn)僅僅流于形式，不能指導(dǎo)實際的工作，殊不知由此引起的級聯(lián)影響的損失遠(yuǎn)大于對人員培訓(xùn)的支出，從表4可以看到，批生產(chǎn)記錄內(nèi)容不全、貨位卡記錄內(nèi)容不全、檢驗記錄不規(guī)范、工藝規(guī)程的內(nèi)容不全、使用日志記錄不全以及記錄與操作規(guī)程不一致等等關(guān)于規(guī)范記錄的內(nèi)容，也許一開始有一個完備的培訓(xùn)計劃與詳實的培訓(xùn)內(nèi)容就可以避免這些高頻次的缺陷項目出現(xiàn)。

3.1.4 各種文件未完善 文件包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件［1］，它是企業(yè)進(jìn)行各種操作活動的準(zhǔn)則，所以內(nèi)容嚴(yán)謹(jǐn)、細(xì)致、全面和可操作性強(qiáng)的文件是企業(yè)賴以發(fā)展的基礎(chǔ)，然而文件的完善是一項細(xì)致、繁重、長期的工程［7］，企業(yè)應(yīng)針對 2010版GMP中有關(guān)文件管理、變更控制、偏差處理、糾正與預(yù)防措施等要求，修訂文件規(guī)程、操作規(guī)范，其調(diào)查深度和執(zhí)行力度方面還需要摸索和實踐。

3.1.5 廠房設(shè)施維護(hù)保養(yǎng)不到位 跟蹤及飛行檢查的企業(yè)大部分是一些老廠區(qū)，建廠時間久，一些溫控、濕控和空調(diào)系統(tǒng)年久未及校準(zhǔn)，導(dǎo)致溫濕度、壓差不符合要求，還有一部分很大的原因是企業(yè)負(fù)責(zé)人未對廠區(qū)環(huán)境足夠重視；墻壁的損壞、破裂、脫落不能及時修復(fù)和潔凈區(qū)滲水也是廠區(qū)內(nèi)主要存在的問題。廠區(qū)是藥品進(jìn)行一系列生產(chǎn)活動的外部環(huán)境，這些缺陷的存在是藥品生產(chǎn)中的極大隱患。

3.1.6 清場不徹底 每批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后都應(yīng)進(jìn)行清場，這是對前一批次產(chǎn)品的清潔，也是防止進(jìn)行下一批次生產(chǎn)時發(fā)生交叉污染的有效措施。然而，往往由于企業(yè)的清場規(guī)程不完備與 QA人員的素質(zhì)問題導(dǎo)致清場的不徹底，具體為清場后對相應(yīng)廠區(qū)、設(shè)備未懸掛相應(yīng)的標(biāo)識、送風(fēng)口與照明燈具上仍有明顯積塵和清場合格證未填寫完整等。

3.2 措施與建議

3.2.1 強(qiáng)化質(zhì)量管理 企業(yè)應(yīng)對自己要求嚴(yán)格，盡管中藥飲片品種多、批次多、批量少、價值低、檢驗負(fù)擔(dān)重，但對中藥飲片進(jìn)行全檢是保證中藥飲片質(zhì)量的必要手段，也是對人員素質(zhì)和硬件設(shè)施的全面提高，全檢的指標(biāo)一般包括形狀、鑒別、檢查項、有效成分檢測、重金屬含量、農(nóng)藥殘留等。全檢指標(biāo)少的有四五項，多的有十多項甚至更多。從目前的統(tǒng)計結(jié)果來看，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量檢驗與控制方面還有很大的改進(jìn)空間，考慮到中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的實際情況，2010版GMP對委托檢驗也有所規(guī)定，所以如何最大限度地利用社會資源，同時保證中藥飲片的質(zhì)量，是生產(chǎn)企業(yè)面臨的新挑戰(zhàn)。3.2.2 加強(qiáng)企業(yè)間交流與員工培訓(xùn) 企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)與藥監(jiān)部門的聯(lián)系，了解最新的動態(tài)信息，積極推進(jìn)2010版GMP的實施。企業(yè)間關(guān)鍵人員經(jīng)常交流討論，并提出各自對質(zhì)量管理相關(guān)概念的理解以及將這些概念付諸實施的操作要求，將被動執(zhí)行轉(zhuǎn)變?yōu)橹鲃訉嵤?，自覺提升質(zhì)量管理水平，增強(qiáng)企業(yè)整體競爭力。

從目前現(xiàn)場檢查情況來看，企業(yè)關(guān)鍵人員的素質(zhì)問題仍是2010版 GMP實施過程中的主要制約因素。部分企業(yè)關(guān)鍵人員對2010版GMP理念認(rèn)識不到位，管理經(jīng)驗不足，直接影響了企業(yè)質(zhì)量管理體系的正常運行。同時檢驗人員，尤其是中藥檢驗人員資質(zhì)和能力不足也是企業(yè)普遍存在的問題。人和企業(yè)是相互依存的關(guān)系，即只有人得到提高了，企業(yè)才有進(jìn)步的空間；只有企業(yè)提供良好的培訓(xùn)和鍛煉的平臺，人才有可能得到提高。制訂切實可行的培訓(xùn)內(nèi)容，有計劃、有考核、有記錄的進(jìn)行人員培訓(xùn)［8］，使員工明白自己的任務(wù)與操作標(biāo)準(zhǔn)，長此以往，為企業(yè)實行規(guī)范化管理打下堅實的基礎(chǔ)。

3.2.3 完善文件系統(tǒng) 在原有文件系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，定期審查、修訂文件中不適應(yīng)現(xiàn)有生產(chǎn)活動的內(nèi)容，提高人員積極性與生產(chǎn)效率；在實踐中探索最佳的工藝規(guī)程以及其他操作文件，使其內(nèi)容上更加細(xì)致并具有較高的可操作性，把操作人員的各種操作活動都放在規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行，以保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的穩(wěn)定性。以上幾點則需要基層操作人員參與意見，避免文件中有與實際不相符和操作性不強(qiáng)的情況發(fā)生［9］。引進(jìn)其他管理相對完備的企業(yè)和國外成熟的文件管理模式，結(jié)合企業(yè)自身實際提出新的管理方式并在以后的實踐中完善。

3.2.4 強(qiáng)化對硬件實施的維護(hù)保養(yǎng) 及時對廠房內(nèi)墻壁的損壞、破裂、脫落進(jìn)行修復(fù)，并對修復(fù)后的廠房進(jìn)行驗證。定期對壓差指示裝置、儀器、儀表及量具等校驗，空氣凈化系統(tǒng)作為防止藥品生產(chǎn)污染的基本保證，壓差指示裝置是最直觀的體現(xiàn)，應(yīng)對壓差進(jìn)行監(jiān)控，使凈化狀態(tài)始終處于控制范圍內(nèi)，用于檢驗、稀釋的儀器、儀表、量具等應(yīng)與其他量器區(qū)別對待，校驗要求更加嚴(yán)格以保證制品的標(biāo)準(zhǔn)。

4 結(jié)語

對于缺陷項目數(shù)在企業(yè)和標(biāo)準(zhǔn)條款中的分布規(guī)律及高頻次的缺陷項目情況，本文僅針對2012年跟蹤及飛行檢查報告作了初步的統(tǒng)計分析，反映了實施GMP的一些現(xiàn)狀，通過分析我們可以看出，企業(yè)在今后的質(zhì)量管理工作中應(yīng)強(qiáng)化風(fēng)險管理及驗證的意識［10］，從人、機(jī)、料、法、環(huán)五個方面入手，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品，為進(jìn)一步深入推進(jìn)藥品GMP實施力度提供保證。

［1］ 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［S］.衛(wèi)生部令第 79號，2010.

［2］ 陳鷺穎.2009年福建省藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP認(rèn)證及跟蹤檢查情況分析［J］.海峽藥學(xué)，2010，22（12）：313-314.

［3］ 胡士高，儲德全.2009年安徽省藥品生產(chǎn)企業(yè) GMP認(rèn)證缺陷項目分析［J］.安徽醫(yī)藥，2011，15（2）：243-244.

［4］ 申麗莎，胡啟飛，陳國慶.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）在我國的實施與展望［J］.重慶中草藥研究，2010（61）：33-37.

［5］ 張繼輝，邵 蓉.新版 GMP實施過程中亟需關(guān)注的問題與對策［J］.中國藥事，2012，26（1）：88-91.

［6］ 馬東光，張愛萍.2008-2010年我國生物制品生產(chǎn)企業(yè) GMP檢查缺陷項目分析［J］.中國藥事，2011，25（7）：729-739.

［7］ 鄧 萍，梁 毅.新版GMP要求下的文件管理解析［J］.機(jī)電信息，2011（26）：22-25.

［8］ 馬小華，焦保輝，馬曉峰.2009-2011年新疆藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP實施情況［J］.中國藥師，2012，15（11）：1644-1646.

［9］ 張 煒，任銳龍.對藥品生產(chǎn)企業(yè)實施 GMP的調(diào)查與思考［J］.中國藥事，2011，25（2）：187-189.

［10］范俊安.2008年重慶市藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查情況分析［J］.中國藥業(yè)，2009，18（18）：8-9.

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.03.068

2013-06-20，

2013-10-10）