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    絲氨醇的合成與應(yīng)用研究進展

    2014-07-05 16:06:02劉陸罡紀曉俊沈夢秋童穎佳黃和
    化工進展 2014年10期
    關(guān)鍵詞:神經(jīng)酰胺硝基衍生物

    劉陸罡,紀曉俊,沈夢秋,童穎佳,黃和

    (南京工業(yè)大學生物與制藥工程學院,材料化學工程國家重點實驗室,江蘇 南京 211816)

    絲氨醇的合成與應(yīng)用研究進展

    劉陸罡,紀曉俊,沈夢秋,童穎佳,黃和

    (南京工業(yè)大學生物與制藥工程學院,材料化學工程國家重點實驗室,江蘇 南京 211816)

    絲氨醇是一種重要的化學合成中間體,廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域。當前絲氨醇的生產(chǎn)主要通過以2-硝基-1,3-丙二醇、二羥基丙酮肟等物質(zhì)為基礎(chǔ)的化學合成方法,但該方法存在高污染、高能耗、難以分離純化等問題。與傳統(tǒng)的化學法相比,通過氨基轉(zhuǎn)移酶等物質(zhì)介導的生物途徑合成絲氨醇,因其綠色環(huán)保、低能耗的優(yōu)勢受到人們越來越多的關(guān)注。本文對絲氨醇及其衍生物的化學與生物合成方法進行了詳細地闡述與分析,并介紹了這類物質(zhì)在各領(lǐng)域的應(yīng)用;同時,總結(jié)了生物法合成絲氨醇及其衍生物的優(yōu)勢,指出了其未來的發(fā)展方向。為進一步研究和開發(fā)絲氨醇及其衍生物的制備生產(chǎn)提供了科學性的指導。

    絲氨醇;絲氨醇衍生物;合成;應(yīng)用

    絲氨醇,即2-氨基-1,3-丙二醇,是一種前手性的氨基醇。因為其結(jié)構(gòu)與絲氨酸相似,所以通常被稱為絲氨醇。絲氨醇的化學性質(zhì)穩(wěn)定,具有腐蝕性、吸濕性以及良好的水溶性[1]。天然的絲氨醇早期發(fā)現(xiàn)于甘蔗眼斑病菌(Saccharum officinarum)合成長蠕孢糖苷毒素的過程中[2]。后來在植物病原體須芒草伯克霍爾德氏菌(Burkholderia andropogonis),慢生型大豆根瘤菌(Bradyrhizobium japonicum)以及埃氏慢生根瘤菌(Bradyrhizobium elkanii)等原核生物合成根瘤菌毒素的過程中,也發(fā)現(xiàn)了天然絲氨醇的存在[3]。

    絲氨醇一般以多種手性衍生物的形式存在。手性化合物的應(yīng)用廣泛,在國計民生中占據(jù)極其重要的地位;研究、制造和使用手性化學品,對于環(huán)境保護和人類健康具有極為重要的意義[4]。因此,酰化絲氨醇等絲氨醇手性衍生物成為近來相關(guān)研究的重點與熱門。?;z氨醇作為真核生物體內(nèi)重要的第二信使,參與調(diào)節(jié)和管理細胞生長、胞吞作用、應(yīng)激反應(yīng)和細胞凋亡[5-8]等多種生理過程,在真核生物的代謝中扮演著重要的角色。與其他手性化學品一樣,絲氨醇及其衍生物也具有極大的商業(yè)價值,并在醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域具備越來越廣泛的應(yīng)用。本文詳細總結(jié)了絲氨醇及其衍生物的主要合成方法與應(yīng)用,并對其未來研究的重點方向與預期目標進行了展望。

    1 絲氨醇的合成方法

    1.1 化學法合成絲氨醇

    國外采用化學合成工藝生產(chǎn)絲氨醇及其衍生物已經(jīng)有100多年的歷史。時至今日,化學合成工藝仍然是生產(chǎn)絲氨醇的主流方法。我國有關(guān)化學合成絲氨醇的研究起步較晚,在近20年才得到真正意義上的發(fā)展。

    圖1 化學合成絲氨醇的方法

    1897年,Piloty等[9]首次報道了有關(guān)絲氨醇的化學合成工藝。他們通過硫酸鋁與鈉汞齊催化分解二羥基丙酮肟形成絲氨醇(圖1A)。純化階段,絲氨醇被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的絲氨醇鹽酸鹽,但最終收率只有15%(質(zhì)量分數(shù),下同)。1919年,Schmidt等[10]利用多聚甲醛和硝基甲烷在氫氧化鈉水溶液中進行聚合反應(yīng),產(chǎn)生2-硝基-1,3-丙二醇的鈉鹽,再將2-硝基-1,3-丙二醇的鈉鹽與草酸反應(yīng),經(jīng)鈀硫酸鋇催化,形成草酸絲氨醇,理論收率達到93%(圖1B)。Pfeiffer[11]發(fā)現(xiàn)2-硝基-1,3-丙二醇的鈉鹽也可以作為直接生產(chǎn)絲氨醇的原料?;赑feiffer的研究,1984年,Thewalt等[12]將Na+-2-硝基-1,3-丙二醇、氯化銨溶解在甲醇中,以鎳為催化劑,在室溫和70 bar(1bar=1×105Pa)的大氣壓下進行反應(yīng),得到絲氨醇的粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)過一系列蒸餾和純化后,得到純度99.6%的絲氨醇,收率為75.5%。用鈀碳(5% Pd/C,50%水)代替鎳做催化劑,絲氨醇的收率從74.6%提高到94.5%,純度也達到了98.7%(圖1B)。

    然而,硝基甲烷和2-硝基-1,3-丙二醇都是易爆危險品,作為合成絲氨醇的前體存在很大的風險。為了避免這些易爆危險品的使用,F(xiàn)elder等[13]在堿性條件下,利用環(huán)氧氯丙烷與甲醇或乙醇反應(yīng),得到1,3-二烷氧異丙醇,得到的1,3-二烷氧異丙醇可進一步轉(zhuǎn)化為1,3-二烷氧基-異丙基鹵。將1,3-二烷氧基-異丙基鹵與氨或伯胺又或仲胺反應(yīng),形成1,3-二烷氧-異丙胺。最后,用鹽酸將1,3-二烷氧-異丙胺上的醚基分離,得到純度為99.8%的絲氨醇,反應(yīng)的收率為80%~91%(圖1 C)。

    1989年,Quirk等[14]用硝基甲烷與3mol甲醛反應(yīng)得到三羥甲基硝基甲烷,得到的三羥甲基硝基甲烷以強酸(鹽酸或硫酸)為催化劑生成5-羥甲基-5-硝基-1,3-二氧己環(huán)。在堿性條件下,5-羥甲基-5-硝基-1,3-二氧己環(huán)轉(zhuǎn)化為5-硝基-1,3-二氧己環(huán)。再以銠、鉑、鈀為催化劑反應(yīng),5-硝基-1,3-二氧己環(huán)中的硝基加氫轉(zhuǎn)化為氨基,形成5-氨基-1,3-二氧己環(huán)。最后,在加入有機酸后,5-氨基-1,3-二氧己環(huán)進一步反應(yīng)生成絲氨醇,最終收率為70%~93%(圖1D)。1999年,Nardi等[15]以銠和鋁為催化劑,與二羥基丙酮肟在70℃和70 bar的大氣壓下反應(yīng)16h,得到絲氨醇,終收率達90%(圖1A)。

    Thewalt等利用Na+-2-硝基-1,3-丙二醇合成絲氨醇的反應(yīng),使用了極高的壓力,對反應(yīng)的設(shè)備要求高,且不安全,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。2006年,謝敏浩等[16]在此合成方法的基礎(chǔ)上進行改進:他們以特定的溶劑為介質(zhì),以2-氨基-1,3-丙二醇鈉鹽為原料,水合肼為還原劑,鈀炭為催化劑,在常壓下反應(yīng)制備絲氨醇,絲氨醇的最高收率達到95.8%(圖1E)。然而,上述反應(yīng)的中間體2-氨基-1,3-丙二醇單鈉鹽,不易制備和提純;同時需使用昂貴的鈀炭作為催化劑,且催化劑在重復使用過程中活性易下降,這些問題均限制了該方法在絲氨醇工業(yè)化生產(chǎn)上的應(yīng)用。2012年,呂恒佳等[17]將5-硝基-2,2-二甲基-1,3-二氧六烷上的硝基通過催化劑和水合肼組成的還原體系還原為氨基,并用鹽酸將丙酮保護基水解,最終得到高純度的絲氨醇,且催化劑可以反復使用(圖1F)。這種合成方法克服了以2-氨基-1,3-丙二醇鈉鹽為原料合成絲氨醇過程中的諸多缺點,且選用便宜的催化劑,降低成本,收率高,純度好,無其他副產(chǎn)物產(chǎn)生,適合工業(yè)生產(chǎn)。馬云峰等[18]還以丙二酸二乙酯、亞硝酸鈉為原料制備亞硝基丙二酸二乙酯;再以亞硝基丙二酸二乙酯為底物,無水乙醇為溶劑,金屬鈉為還原劑,在常壓下制備絲氨醇。他們使用電滲析脫鹽分離純化終產(chǎn)物,簡化了工藝步驟,降低了生產(chǎn)成本,最終絲氨醇收率達到85%以上(圖1G)。

    綜上所述,絲氨醇及其衍生物的化學合成工藝存在著諸多缺陷。①多數(shù)絲氨醇化學合成工藝的原料難以獲取或需由化石燃料衍生得到,且反應(yīng)所需儀器及催化劑的價格昂貴,很難達到工業(yè)生產(chǎn)的要求。②在合成絲氨醇的過程中,部分化學工藝在使用極高的壓力的同時,需添加易爆、有毒的反應(yīng)試劑,這使得操作具有極大的危險性。③某些化學合成工藝,絲氨醇產(chǎn)量較小,且會產(chǎn)生難以分離的中間物或副產(chǎn)物,增加了下游分離純化工作的難度與成本。以上問題不同程度地制約了絲氨醇及其衍生物大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn),進一步促使研究人員開始尋求新的合成途徑與合成方法,以減輕資源與環(huán)境的壓力,縮減生產(chǎn)成本,同時提高生產(chǎn)安全與產(chǎn)品質(zhì)量。

    1.2 生物法合成絲氨醇

    鑒于化學合成工藝存在諸多缺陷,科研人員開始探究利用生物途徑合成絲氨醇。目前,國內(nèi)外有關(guān)利用生物法合成絲氨醇的研究尚處于起步階段,有關(guān)的報道并不多。早在1975年,Nakazawa等[19]就用不同的醛類物質(zhì)培養(yǎng)微黃短桿菌(Brevibacterium helvolum),土生假絲酵母(Candida humicola)和喜甘氨酸棒桿菌(Coryneacterium glycinophilum)來生產(chǎn)絲氨醇及其衍生物。其中,土生假絲酵母以對硝基苯甲醛或3,4-二硝基苯為底物,生產(chǎn)絲氨醇衍生物的產(chǎn)量最高,達到8g/L。微黃短桿菌和土生假絲酵母分別以對二甲基氨基苯甲醛和對硝基苯甲醛為底物,絲氨醇衍生物的產(chǎn)量分別只有1.4g/L和2.5g/L。然而,在后來的20年中,利用微生物代謝生產(chǎn)絲氨醇的研究并未得到發(fā)展。直到1995年,Casey等[20]和De Boer等[21]利用西弗畢赤酵母(Pichia ciferri)的多種突變株,實現(xiàn)了鞘氨醇、二氫鞘氨醇、植物鞘氨醇等絲氨醇衍生物的生物法合成。2000年,Itoh等[22]在弗吉尼亞鏈霉菌(Streptomyces virginiae)中,分離出一種依賴NAD+/NADH的氨基醇脫氫酶(aminoalcohol dehydrogenases,AMDH,EC 1.1.1.B18),這種酶可催化絲氨醇與二羥基丙酮之間的可逆反應(yīng)[圖2(a)]。

    上述研究直接運用傳統(tǒng)代謝工程技術(shù)生產(chǎn)絲氨醇及其衍生物,涉及的代謝途徑及相應(yīng)的酶均來源于自然界中生物本身。傳統(tǒng)的代謝工程幾乎不涉及代謝途徑自主設(shè)計,只能不斷優(yōu)化相應(yīng)生產(chǎn)條件,因此,目標產(chǎn)物產(chǎn)量、產(chǎn)率及產(chǎn)物純度的提升幅度小,且工作量巨大,耗時耗力。相比而言,新興的合成生物學技術(shù)手段不僅僅是跨物種,更是跨界地賦予生命新的表型與新的功能。利用合成生物學技術(shù)手段,實現(xiàn)絲氨醇高純度且高效的生產(chǎn),需要研究者設(shè)計并合成絲氨醇代謝途徑的關(guān)鍵基因,并構(gòu)建出一條完整的絲氨醇代謝途徑。

    在最近的20年中,科研人員通過對埃氏慢生根瘤菌的根瘤菌毒素合成機制詳細研究,找到了一個合成絲氨醇的關(guān)鍵基因。最初,Ruan等[23]將轉(zhuǎn)座子Tn5插入到埃氏慢生根瘤菌一個開放性閱讀框(RtxA)中,誘導得到根瘤菌毒素無效突變株,從而分離出負責合成根瘤菌毒素的基因RtxA。他們發(fā)現(xiàn)基因RtxA編碼蛋白氨基端的280個氨基酸殘基與一些氨基轉(zhuǎn)移酶具有同源性[24]。Smith等[25]進一步研究發(fā)現(xiàn):基因RtxA編碼蛋白氨基端的346個氨基酸殘基與甲烷桿菌(Methanobacterium thermoautotrophicum)中氨基轉(zhuǎn)移酶相比,表現(xiàn)出24%的一致性與40%的相似度。Bourhy等[26]在埃氏慢生根瘤桿菌USD94中,將Tn5插入到RtxA編碼蛋白羧基端,導致二氫根瘤菌毒素合成量的減少,進而發(fā)現(xiàn)RtxA編碼蛋白羧基端的443個氨基酸殘基與邁耶細螺旋體(Leptospira meyer)中的乙酰高絲氨酸硫水解酶相比,具有41%的一致性和56%的相似度。在上述相關(guān)研究的基礎(chǔ)上,Yasuta等[27]將Tn5插入埃氏慢生根瘤菌基因RtxA編碼蛋白的氨基端區(qū)域,得到了無法積累絲氨醇的突變株,從而完整地分析出基因RtxA所編碼蛋白的功能:基因RtxA編碼的蛋白是一種雙功能酶,它同時具有磷酸二羥基丙酮氨基轉(zhuǎn)移酶和二氫根瘤菌毒素合成酶的活性。

    基于上述研究,Andree?en等[28]在2012年,嘗試利用埃氏慢生根瘤菌USD94中的基因RtxA及其編碼氨基端區(qū)域的基因RtxA513,構(gòu)建一條利用甘油合成絲氨醇的生物途徑?;騌txA及基因RtxA513,都可編碼磷酸二羥基丙酮氨基轉(zhuǎn)移酶,催化磷酸二羥基丙酮形成磷酸絲氨醇,磷酸絲氨醇再通過脫磷酸反應(yīng)得到絲氨醇[圖2(b)]。

    在該研究中,他們分別構(gòu)建了含有基因RtxA及基因RtxA513的兩種重組工程菌,并成功表達磷酸二羥基丙酮氨基轉(zhuǎn)移酶。在甘油作為唯一碳源的條件下分批培養(yǎng),利用高效液相色譜對兩種工程菌的發(fā)酵產(chǎn)物上層清液進行分析,結(jié)果顯示絲氨醇的產(chǎn)量都達到了3.3g/L。在后續(xù)提高產(chǎn)量的研究中,Andree?en等[28]發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)絲氨醇的積累對細胞本身具有毒害作用,因此無法獲得更高的產(chǎn)量。他們試圖構(gòu)建一條解毒途徑,將細胞內(nèi)絲氨醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰酯類物質(zhì)。這樣不但可以降低胞類絲氨醇的濃度以減小毒害作用,增加絲氨醇產(chǎn)量,而且酰酯類絲氨醇還能作為合成鞘氨醇、神經(jīng)酰胺等物質(zhì)的前體被回收利用。然而,在胞外衍生實驗中,他們構(gòu)建的這條解毒途徑并不能將絲氨醇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰酯類[28]。

    圖2 絲氨醇生物合成途徑及代謝途徑

    在生物法生產(chǎn)絲氨醇的研究中,Andree?en等首次將絲氨醇外源合成途徑導入大腸桿菌,成功構(gòu)建出生產(chǎn)絲氨醇的工程菌。同時,以廉價的甘油為底物,實現(xiàn)了絲氨醇的發(fā)酵生產(chǎn)。雖然他們沒能進一步提高絲氨醇的產(chǎn)量,但為日后利用合成生物學技術(shù)手段生產(chǎn)絲氨醇的研究奠定了基礎(chǔ)。

    2 絲氨醇及其衍生物的應(yīng)用

    從1940年開始,絲氨醇及其衍生物便已成為有機化合物研究領(lǐng)域的熱門主題。如今,絲氨醇及其衍生物作為一種重要的化學合成中間體,更為廣泛的應(yīng)用于醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域。

    2.1 絲氨醇的應(yīng)用

    絲氨醇是合成碘帕醇等非離子型造影劑的重要中間體。在X射線診斷學中,X射線顯影劑是一種重要的診斷用藥,其中碘帕醇,商品名為碘必樂,由于其含碘量高、滲透壓低、耐受性好、性能穩(wěn)定等優(yōu)點,成為世界上應(yīng)用最為廣泛的非離子型X射線造影劑之一。目前碘帕醇廣泛應(yīng)用于尿路、血管、心室、淋巴管道和腸胃等系統(tǒng)造影術(shù)中[17,29]。絲氨醇還是合成一類緩解急性疼痛藥物的前體分子[30]。這類藥物可以緩解包括手術(shù)后與手術(shù)中的疼痛、創(chuàng)傷和燒傷后疼痛、心絞痛和腎絞痛等內(nèi)臟痛以及骨折痛、牙痛、痛風等急性疼痛[30]。此外,絲氨醇也作為基礎(chǔ)的分子與結(jié)構(gòu)單元,應(yīng)用于與親電子劑反應(yīng)、不對稱合成、天然產(chǎn)物全合成、立體模仿學及超分子結(jié)構(gòu)等有機化學領(lǐng)域的科學研究中[31-32]。

    2.2 絲氨醇衍生物的應(yīng)用

    2.2.1 神經(jīng)酰胺

    神經(jīng)酰胺,絲氨醇重要衍生物之一,作為神經(jīng)鞘脂代謝的核心分子起著第二信使的作用,它可介導惡性腫瘤細胞的凋亡,具有腫瘤抑制功能[33]?;谄湟职C制,美國科學家利用N-?;z氨醇合成了一種新型結(jié)構(gòu)的神經(jīng)酰胺,它能夠誘導有絲分裂中的細胞凋亡,被認為是一種可以用于治療神經(jīng)系統(tǒng)癌癥潛在藥物[34]。在未來,神經(jīng)酰胺的研發(fā)將為惡性腫瘤的治療提供了新的治療策略。此外,神經(jīng)酰胺非常易被皮膚吸收,并能促進其他營養(yǎng)物質(zhì)滲透,是一種高效保濕劑,尤其對老年干性皮膚保濕有效率達80%[35],被大量用于化妝品中。同時,神經(jīng)酰胺在調(diào)節(jié)皮膚的生物活性及表皮的生理功能中也起重要作用[36],因此被應(yīng)用于皮膚病治療及相關(guān)藥物的生產(chǎn)過程中。例如:神經(jīng)酰胺屏障霜可減輕兒童皮炎[37];口服神經(jīng)酰胺制劑可改善特應(yīng)性皮炎患者的癥狀[38]。

    2.2.2 鞘氨醇

    與神經(jīng)酰胺一樣,鞘氨醇也有著類似的應(yīng)用。它不僅是皮膚病外用藥物的主要成分[39],還是一種應(yīng)用于抗細菌、真菌及抗癌藥物中的潛在治療因子[40]。2013年,科學家從被囊類動物體內(nèi)分離得到了一種新型磺化絲氨醇衍生物,稱為SiladenoserinolsAL。它是一種p53-Hdm2(p53是一種多功能的抑癌蛋白,它與Hdm2結(jié)合形成的p53-Hdm2復合物,將使p53失去抑癌作用)的相互作用抑制因子,有望在未來應(yīng)用于癌癥的治療[41]。

    多發(fā)性硬化是人群中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病,全世界共有數(shù)百萬人受此病困擾[42]。2006年,諾華公司利用絲氨醇作為前體分子,成功合成出一種人造鞘氨醇[43],在此基礎(chǔ)上,于2010年成功研發(fā)出第一種治療復發(fā)性多發(fā)性硬化癥的口服藥物——芬戈莫德[44]。芬戈莫德是1-磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑,通過降低進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的自身侵襲性淋巴細胞數(shù)量而發(fā)揮療效[45]。

    2.2.3 其他衍生物

    在化工生產(chǎn)中,絲氨醇衍生物還作為重要的中間物存在。早在1947年,手性化合物(1R,2R)-苯基絲氨醇就已經(jīng)成為氯霉素工業(yè)生產(chǎn)中關(guān)鍵的中間物[46]。此外,芳香族的L-絲氨醇衍生物也是腎上腺素和去甲腎上腺素藥物的生產(chǎn)過程中重要的中間物[19]。

    3 結(jié) 語

    絲氨醇作為一種重要的化學合成中間體,其應(yīng)用在未來將更為廣泛。如今,大規(guī)模絲氨醇的生產(chǎn)依然是通過化學方法實現(xiàn)的?;瘜W合成方法的原料通常難以獲取或需由化石燃料衍生得到,且反應(yīng)所需儀器及催化劑的價格昂貴,在經(jīng)濟性上,難以達到工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的要求。同時,在絲氨醇生產(chǎn)過程中,部分化學工藝需要使用極高的壓力以及添加易爆、有毒的反應(yīng)試劑,這使得操作具有極大的危險性。隨著石油等非可再生資源的日益短缺,以廉價的甘油為底物生產(chǎn)絲氨醇的生物合成方法,可以從源頭上解決資源短缺與環(huán)境污染問題,對緩解我國目前的資源、能源及環(huán)境危機,推進節(jié)能減排,提高制造業(yè)的可持續(xù)發(fā)展能力具有重要作用。與高污染、高能耗的化學法相比,利用生物法生產(chǎn)絲氨醇及其衍生物成本低廉、天然環(huán)保,將成為當前發(fā)展低碳經(jīng)濟的重要途徑,發(fā)展前景和市場潛力巨大。

    目前,國內(nèi)利用生物法生產(chǎn)絲氨醇的研究還屬空白,理論研究和工業(yè)生產(chǎn)均與國外先進水平存在巨大的差距。此外,盡管國外科研人員實現(xiàn)了絲氨醇的生物制造,但如何降低絲氨醇對細胞毒害作用,進一步提高發(fā)酵產(chǎn)量和發(fā)酵產(chǎn)率等難題也有待解決。

    在未來,若要提高絲氨醇及其衍生物生物合成方法的競爭力,需在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上,利用代謝工程、合成生物學等技術(shù)手段對絲氨醇生產(chǎn)菌株進一步改造,有效克服細胞對絲氨醇積累的不耐受性,并增加菌體對底物的利用率,以獲取高效生產(chǎn)絲氨醇的細胞工廠;同時設(shè)法開發(fā)生產(chǎn)菌株利用非糧食生物質(zhì)原料的能力,從原料方面進一步降低其生產(chǎn)成本;此外,開發(fā)高效的下游提取純化工藝,并使之與上游生產(chǎn)途徑合理銜接、相互配合,最終實現(xiàn)絲氨醇的工業(yè)化生產(chǎn)。

    若要實現(xiàn)以上預期目標,可重點著眼于以下幾個方面。①在依賴質(zhì)粒表達外源途徑合成絲氨醇的過程中,通過優(yōu)化質(zhì)??截悢?shù)、合成啟動子文庫、合理調(diào)節(jié)RBS位點強度以及提高基因工程菌的環(huán)境適應(yīng)能力等方式,構(gòu)建高效生產(chǎn)絲氨醇的細胞工廠。②由于質(zhì)粒表達系統(tǒng)需要依賴自身的選擇標記以維持其在宿主細胞內(nèi)的穩(wěn)定存在,且還存在結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、分配不平衡[47]等諸多缺陷,制約了以該方法為基礎(chǔ)的絲氨醇生產(chǎn)。在今后研究中,進一步嘗試將編碼絲氨醇的基因整合到染色體上,以利于其的穩(wěn)定表達。同時,利用多元模塊工程、全局轉(zhuǎn)錄工程、多元自動化基因組工程等最新合成生物學方法,在基因組內(nèi)組合修飾,系統(tǒng)優(yōu)化代謝通路,從而實現(xiàn)絲氨醇產(chǎn)量和產(chǎn)率的提高。③開發(fā)適合于工業(yè)化生產(chǎn)、高效率、低成本的絲氨醇產(chǎn)品提取與分離純化工藝。

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    Serinol:Synthesis and applications

    LIU Lugang,JI Xiaojun,SHEN Mengqiu,TONG Yingjia,HUANG He
    (School of Biotechnology and Pharmaceutical Engineering,Nanjing Tech University,State Key Laboratory of Materials-oriented Chemical Engineering,Nanjing 211816,Jiangsu,China)

    Serinol,an important intermediate for several chemical processes,is widely used in medicine,chemical industry and other fields. The current synthesis route of serinol mainly uses the chemical methods based on chemicals like 2-nitro-1,3-propanediol and dihydroxyacetone oxime,which are suffering from high pollution,high energy consumption and difficult purification. Meanwhile,biological methods,based on transaminases,are receiving increasing attention because of its environmental friendliness and low energy consumption. In this review,the chemical and biological synthesis methods of serinol and serinol-derivatives are summarized. Their applications are presented as well. Meanwhile,the advantages and development trends of serinol synthesis by biological methods are given. This review provides scientific guidance for further research on synthesis and production of serinol and serinol-derivatives.

    serinol;serinol-derivatives;synthesis;applications

    O 623.734

    A

    1000-6613(2014)10-2722-07

    10.3969/j.issn.1000-6613.2014.10.033

    2014-01-16;修改稿日期:2014-01-27。

    國家自然科學基金(21376002)及國家973計劃(2011CBA00807)項目。

    劉陸罡(1990—),男,碩士研究生。聯(lián)系人:紀曉俊,副教授。E-mail xiaojunji@njtech.edu.cn。

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