米非司酮的臨床應用

李莉

【中圖分類號】R453【文獻標識碼】 A【文章編號】1002-3763（2014）09-0142-02 無論對米非司酮哪一方面的研究，其目的均是旨在和臨床密切結(jié)合，提供臨床解決疾病與治療干預的關鍵問題?，F(xiàn)將米非司酮的臨床應用綜述如下。

1 米非司酮的藥理作用及人體藥代動力學特征

米非司酮是炔諾酮的衍生物，與炔諾酮不同的是在11β位上的4-二甲胺苯基和17a位上的丙炔基側(cè)鏈，17a位上的取代基與孕激素受體（PR）具有較高的親合力，即與抗孕激素作用有關。由于孕激素受體（PR）和糖皮質(zhì)激素受體（GR）的C-末端氨基酸序列50%以上相同，因此它在抗孕激素作用的同時均呈現(xiàn)不同程度的抗糖皮質(zhì)激素樣作用，但因體內(nèi)皮質(zhì)激素濃度是孕酮的1000倍，因此，治療劑量的米非司酮主要呈現(xiàn)抗孕激素效應，大劑量時才呈現(xiàn)抗糖皮質(zhì)激素樣作用。米非司酮藥代動力學特征是吸收快，0.81小時達峰值，血藥峰值2.34mg/h，但個體差異明顯，在體內(nèi)消除緩慢，半衰期長（約34小時）和微摩爾血清濃度高。血清轉(zhuǎn)運蛋白-al-酸性糖蛋白（AAG）調(diào)節(jié)米非司酮血清藥代動力學。進入人體后生成具有生物活性的代謝產(chǎn)物，作用呈劑量相關性，原形藥物及其活性代謝物產(chǎn)物具有抗孕激素和抗糖皮質(zhì)激素的作用?？诜褪苄院?，不良反應與劑量和療程相關，主要為低雌激素效應，包括潮熱、多汗、關節(jié)痛、惡心和乏力等，也可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、體重增加、皮膚和色素沉著等。

2 米非司酮的作用機制

2.1 對子宮內(nèi)膜：米非司酮與孕酮競爭性占有滋養(yǎng)層和蛻膜上孕酮受體PR，改變PR與雌激素受體ER的平衡，引起蛻膜和絨毛鞘糖脂含量及組分變化，使孕酮失去生理活性，無法維持子宮內(nèi)膜的蛻膜化；它可影響孕卵運行，有可能抑制胚泡與蛻膜的粘附，致使胚胎發(fā)育停止，它有明顯的抗黃體、抗著床、抗排卵與誘導子宮內(nèi)膜出血的作用。

2.2 對子宮平滑?。鹤訉m自發(fā)活動通過孕酮和前列腺素（PG）之間的平衡來調(diào)節(jié)。孕酮起安宮作用，而PG對子宮平滑肌起興奮作用，米非司酮通過降低PG脫氫酶活性干擾PG分解代謝，同時阻斷PR使孕酮失活并失去安宮作用，從而加強了子宮收縮，以利于排出妊娠物。

2.3 對子宮頸：宮頸擴張依賴于雌激素和雌、孕激素的平衡。米非司酮拮抗孕激素的作用增加了ER/PR的比值，同時使蛻膜細胞和子宮肌層合成和釋放PG以增強子宮肌肉的收縮致使宮頸擴張。

2.4 對妊娠絨毛蛻膜組織：米非司酮通過調(diào)節(jié)凋亡基因促進早孕絨毛合體滋養(yǎng)細胞、蛻膜間質(zhì)及腺上皮細胞凋亡；通過改變蛻膜組織局部T輔助淋巴細胞和自然殺傷NK細胞的表達，使炎性細胞因子分泌增多，導致免疫微循環(huán)破壞引發(fā)流產(chǎn)。

3 米非司酮的臨床應用

3.1 避孕

3.1.1 緊急避孕：無保護性性生活后120小時內(nèi)服用米非司酮10mg或25mg。

3.1.2 黃體期避孕：有多次性生活或無保護性性生活結(jié)束超過120小時的婦女，在黃體期采用米非司酮配伍米索前列醇的方案。用法是在預期月經(jīng)來潮前10天內(nèi)空腹口服米非司酮100mg，48小時后服米索前列醇400ug。

3.1.3 常規(guī)避孕：從月經(jīng)第2天開始每周服用25mg或50mg米非司酮。

3.2 終止妊娠

3.2.1 終止早期妊娠

（1） 終止7周內(nèi)的早孕：用藥方法分兩種。 a、頓服法：用藥第一天空腹頓服米非司酮200mg，服藥后36-48小時加用米索前列醇600ug。

b、分次服法：用藥第一天，首劑空腹口服米非司酮50mg，8-12小時后空腹口服米非司酮25mg，用藥第二天早晚各空腹口服米非司酮25mg，用藥第三天早上空腹口服米非司酮25mg，1小時后加用米索前列醇600ug。

（2） 終止8-12周的妊娠：米非司酮150-200mg，配伍米索前列醇400-600ug口服或陰道放置q3-4h，最大劑量為1800ug/d。

（3） 用于過期流產(chǎn)：空腹口服米非司酮25mg，每日2次，連服3天，總量150mg。第4天空腹一次性口服米索前列醇600ug。

3.2.2 米非司酮在中期引產(chǎn)中的應用

（1） 用于中期引產(chǎn)：米非司酮150-200mg分成2-3天服用，第3或第4天口服米索前列醇200-300ug，3-6小時1次，也可陰道用藥。

（2） 終止瘢痕子宮中期妊娠：于第1日、第2日晨8時空腹口服米非司酮100mg，服藥后2小時禁食水，第3日陰道后穹窿放置米索前列醇50ug，以后每4小時根據(jù)宮縮情況重復米索前列醇用量，直至出現(xiàn)規(guī)律宮縮停藥。米索前列醇最大用量200ug，最小用量50ug。

（3） 用于16-28周死胎引產(chǎn)：每日空腹口服米非司酮75mg連服2天，第3天首次陰道后穹窿放置米索前列醇200ug，用藥后嚴密觀察，如無有效宮縮，3小時后重復置藥50ug，嚴密觀察宮縮情況至分娩后2小時。

3、米非司酮用于晚期妊娠引產(chǎn)：米非司酮50mg空腹口服，每12小時一次，共3次，總量150mg，次日口服米索前列醇50ug，啟動宮縮。4小時后無宮縮重復給藥，24小時可重復給藥3次，如無宮縮夜間休息，次日根據(jù)宮縮情況酌情給藥。

3.3 治療子宮肌瘤： 應用米非司酮10mg/d，連服3個月治療有癥狀的子宮肌瘤，可使肌瘤縮小，同時血紅蛋白上升，為手術創(chuàng)造條件。因普遍存在停藥復發(fā)的缺點，故目前尚不能完全替代手術治療。米非司酮治療子宮肌瘤要達到最佳治療效果必須選好目標人群。對有癥狀的圍絕經(jīng)期的單發(fā)壁間中等體積的子宮肌瘤患者可作為首選。對多發(fā)性，肌瘤體積較大，子宮粘膜下肌瘤患者還是首選手術治療，或作為術前用藥以縮小肌瘤體積以便手術治療。至于年齡小于45歲有癥狀的病人亦可首先用米非司酮治療1個療程后，視具體情況以決定是否手術治療。

3.4 米非司酮治療圍絕經(jīng)期功血： 更年期功血應用米非司酮每天10mg口服，共6個月。大部分患者進入絕經(jīng)，一部分停藥2-6周恢復正常月經(jīng)，個別患者再次出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血。米非司酮治療圍絕經(jīng)期功血療效顯著，對年齡偏大病人尤為有效。

3.5 米非司酮治療胎盤植入： 單獨使用米非司酮25mg日2次連服10天停藥，或米非司酮25-50mg日1次或日2次空腹口服3-5天，配合甲氨蝶呤20mg日1次肌注3-5天，治療效果滿意。

3.6 米非司酮還可用來治療某些產(chǎn)生孕酮受體的癌癥，如乳腺癌、絨癌等；還可用于庫欣綜合征、早老癡呆和抑郁癥婦女的治療。

目前，米非司酮在臨床的應用已較廣泛，但仍停留在臨床實驗性用藥階段，還需要循證醫(yī)學研究的證據(jù)來給出科學的、規(guī)范的治療方案。