冠心病的發(fā)病機(jī)制及與內(nèi)皮素、一氧化氮相關(guān)性研究進(jìn)展

韓 旭 王高丹

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病，它和冠狀動(dòng)脈功能性改變即冠狀動(dòng)脈痙攣一起，統(tǒng)稱冠狀動(dòng)脈性心臟病，簡(jiǎn)稱冠心?。–HD）[1]。臨床上以胸悶、心慌、心悸、心痛、氣短等為主要表現(xiàn)，當(dāng)屬于中醫(yī)“胸痹”、“心痛”、“卒心痛”、“厥心痛”、“真心痛”等范疇。 現(xiàn)代研究表明，血管內(nèi)皮功能損傷是冠心病重要的危險(xiǎn)因素之一。內(nèi)皮素（ET）和一氧化氮（NO）是血管內(nèi)皮分泌的血管活性因子，ET是最強(qiáng)烈的縮血管因子，對(duì)人體各臟器都有明顯的縮血管作用[2]；而NO為一種血管舒張因子，在調(diào)節(jié)血管張力、改善血液循環(huán)等方面有著獨(dú)特的作用[3]。ET與NO作為一對(duì)維持血管舒縮的平衡因子，研究其在CHD的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮的作用，有重要意義。

1 CHD的危險(xiǎn)因素

目前動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素主要有以下幾方面：①年齡和性別：本病多見于40歲以上的中老年人，男性發(fā)病率高于女性，但女性在更年期后發(fā)病率增加，可能與雌激素水平下降有關(guān)；②高脂血癥：總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白及載脂蛋白B增高，高密度脂蛋白和載脂蛋白A降低，目前被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化重要的危險(xiǎn)因素；③高血壓：據(jù)統(tǒng)計(jì)高血壓患者的患病率是血壓正常者的3～4倍；④吸煙：吸煙患者的發(fā)病率和病死率是不吸煙者的2～6倍；⑤糖尿病和糖耐量異常；⑥肥胖；⑦體力活動(dòng)減少：缺乏鍛煉，長(zhǎng)期精神高度緊張的腦力勞動(dòng)者發(fā)病率較高；⑧遺傳因素：年齡超過50歲的患者，其近親患動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)會(huì)大大提高；⑨A型性格：脾氣急躁、競(jìng)爭(zhēng)性強(qiáng)、對(duì)人常存戒心的人患CHD的風(fēng)險(xiǎn)增加；⑩高同型半胱氨酸血癥；?肺炎衣原體感染；?西方飲食方式：使用含高熱量、較多動(dòng)物性脂肪和膽固醇等[1]。

2 CHD的發(fā)病機(jī)制

CHD在發(fā)病機(jī)制方面一直比較強(qiáng)調(diào)巨噬細(xì)胞的增多和游移、平滑肌細(xì)胞的增生和游移，在吞噬和積聚脂質(zhì)中的作用；成纖維細(xì)胞的增生和游移在形成纖維脂肪病變的作用；血小板的黏附和聚集，促使內(nèi)皮細(xì)胞損傷和增生、血栓形成以及上述這些細(xì)胞增生和游移的作用。而所有這些細(xì)胞都會(huì)釋出多種因子，這些因子通過不同的途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，也促進(jìn)這些細(xì)胞的增生和游移，形成惡性循環(huán)，使病變不斷向前發(fā)展。因而存在多種學(xué)說(shuō)，包括脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、血小板聚集和血栓形成學(xué)說(shuō)，平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說(shuō)等。近年逐步形成“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)”共識(shí)，認(rèn)為CHD各種主要危險(xiǎn)因素最終都損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，而粥樣硬化的形成是動(dòng)脈內(nèi)膜對(duì)損傷作出的炎癥－纖維增生反應(yīng)的結(jié)果。

2.1 脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)

德國(guó)病理學(xué)家Virchow 1863年提出了“脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)”，認(rèn)為血液中增高的膽固醇，尤其是LDL、極低密度脂蛋白通過內(nèi)皮細(xì)胞的LDL受體、內(nèi)皮細(xì)胞間隙、內(nèi)皮細(xì)胞直接吞飲、通透性增加的受損內(nèi)皮細(xì)胞及直接暴露在血流的內(nèi)膜下組織等侵入動(dòng)脈壁，引起平滑肌增生，形成泡沫細(xì)胞，最后與增生的纖維組織形成了粥樣斑塊[1]。研究發(fā)現(xiàn)，隨著血漿膽固醇水平的升高，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率也隨之升高[4]。血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生成正相關(guān)，發(fā)生機(jī)制為L(zhǎng)DL可通過apoB100與細(xì)胞外基質(zhì)在血管沉積，形成粥樣斑塊[5]。有研究顯示，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）可阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。HDL的作用是將膽固醇運(yùn)輸至肝臟，降低血清膽固醇水平，從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）是LDL的氧化產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展和ox-LDL密切相關(guān)，ox-LDL是造成血管壁持續(xù)性損傷的重要因素之一[6]。經(jīng)過大量的試驗(yàn)及研究發(fā)現(xiàn)ox-LDL可以通過促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成[7]，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生和平滑肌細(xì)胞增生、移行[8-9]，刺激單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓形成，刺激血管收縮，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，加劇動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)和激活轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）等[5,8]多種途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。

2.2 血栓形成和血小板聚集學(xué)說(shuō)

血栓形成學(xué)說(shuō)認(rèn)為由于局部凝血機(jī)制亢進(jìn)，形成血栓，血栓凝集在動(dòng)脈壁上，被增生的血管內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋，成為動(dòng)脈壁的一部分，隨著血栓崩解釋放出脂質(zhì)及其他物質(zhì)，逐漸形成了粥樣斑塊。血小板聚集學(xué)說(shuō)認(rèn)為血小板活化因子（PAF）增多，使血小板黏附和聚集在內(nèi)膜上，釋出血栓素A2（TXA2）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板源生長(zhǎng)因子、血小板第4因子（PF4）、第Ⅷ因子、PAI-1等物質(zhì)，使內(nèi)皮細(xì)胞損傷以及LDL的侵入，引起平滑肌細(xì)胞增生和遷移以及單核細(xì)胞聚集，最后使成纖維細(xì)胞增生、血管收縮、溶栓機(jī)制受到抑制，導(dǎo)致粥樣硬化形成[10]。

2.3 內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)

1973年Ross等[11]首次提出“內(nèi)皮損傷反應(yīng)”假說(shuō)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，血管內(nèi)皮功能障礙是嚴(yán)重AS血管結(jié)構(gòu)損傷的發(fā)病基礎(chǔ)，隨后才發(fā)生相關(guān)的血管壁炎癥及增生結(jié)構(gòu)的損傷性改變。血管內(nèi)皮就是覆蓋于血管內(nèi)表面的單細(xì)胞層，其不僅是血管的滲透屏障，也是一個(gè)多功能的旁分泌和內(nèi)分泌器官，它表達(dá)和分泌的多種生物活性物質(zhì)在調(diào)節(jié)血管張力、抗血栓形成、平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)、免疫應(yīng)答、細(xì)胞外基質(zhì)和炎癥反應(yīng)等方面具有關(guān)鍵性的作用，正常的血管內(nèi)皮功能是維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的基本條件。一旦內(nèi)皮細(xì)胞在病理因素（如氧化低密度脂蛋白、氧自由基、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、同型半胱氨酸等）的刺激下失去正常功能，則會(huì)出現(xiàn)血管收縮異常、血栓形成、血管增生等病理生理性改變?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，血管內(nèi)皮功能損傷發(fā)生在動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)階段。血管內(nèi)皮細(xì)胞是人體最大而且功能異常活躍的內(nèi)分泌、旁分泌及自分泌代謝器官，可以產(chǎn)生和分泌幾十種生物活性物質(zhì)，在機(jī)體內(nèi)起到了重要的代謝及調(diào)節(jié)作用。NO和ET是其中重要的血管活性物質(zhì)，以二者為代表的舒縮因子共同維持血管的張力[2,12]。內(nèi)皮細(xì)胞主要有以下作用：①調(diào)節(jié)血管舒縮狀態(tài)；②防止血小板黏附和血栓形成；③調(diào)節(jié)血管細(xì)胞增殖；④防止有害物質(zhì)的透入和炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)[2,12]。研究表明：內(nèi)皮功能損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的早期事件，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素均可引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷。高血脂、高血壓、糖尿病、吸煙、高齡及家族遺傳史等均被證實(shí)對(duì)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能有損傷作用[2]。血管內(nèi)皮功能障礙可以導(dǎo)致血栓形成及脂質(zhì)沉著，脂質(zhì)氧化，形成ox-LDL，最終產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣斑塊[13]。

2.4 平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說(shuō)

該學(xué)說(shuō)是1973年EP Benditt和JM Benditt提出的，他們認(rèn)為粥樣硬化斑塊內(nèi)的血管平滑肌細(xì)胞是克隆性的，平滑肌細(xì)胞在一些物質(zhì)如化學(xué)致突變物、病毒、LDL、血小板源性生長(zhǎng)因子、單核細(xì)胞性生長(zhǎng)因子等的作用下突變，不斷分裂增殖，同時(shí)吞噬脂質(zhì)，如良性腫瘤般增殖分裂，形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化的病理發(fā)展過程中，血管平滑肌的增殖和遷移至血管內(nèi)膜下是其中的重要環(huán)節(jié)，同時(shí)也是血管介入治療后再狹窄的原因之一[14]。

3 CHD與ET、NO的相關(guān)性

3.1 ET和CHD

ET是最強(qiáng)烈的縮血管因子，有ET-1、ET-2、ET-3三種異構(gòu)肽，其中以ET-1活性最強(qiáng)；有ET-A、ET-B兩種亞型的受體。ET-A受體興奮時(shí)，血管平滑肌收縮，ET-B受體興奮可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO和前列環(huán)素（PGI2），使血管舒張。ET先與ET-B受體結(jié)合，引起血管擴(kuò)張，但隨著ET與ET-A受體及結(jié)合不斷的增加，則可引起血管平滑肌強(qiáng)烈的收縮，造成組織缺血缺氧[15]。研究表明，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，ET為高表達(dá)基因，而NO是低表達(dá)基因[16]；在慢性缺血性心臟病患者中，ET水平隨著心功能的下降而逐漸升高，而NO水平則隨著心功能的下降逐漸降低[17]，故動(dòng)脈粥樣硬化則可造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，影響ET等物質(zhì)分泌。冠狀動(dòng)脈對(duì)ET非常敏感，血漿ET水平升高，可引起冠狀動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致冠脈血流量明顯下降，心肌缺血損傷，引起心絞痛。另有研究表明，ET可刺激平滑肌細(xì)胞DNA合成，使平滑肌細(xì)胞從G0期向S期的轉(zhuǎn)變，從而促進(jìn)血管平滑肌增生[18]，可加快冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

3.2 NO與CHD

NO是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有擴(kuò)張血管作用的生物活性因子，是體內(nèi)的一種信號(hào)分子。L-精氨酸（L-Agr）經(jīng)過一氧化氮合成酶（NOS）的催化形成L-瓜氨酸并釋放NO，NO刺激血管平滑肌內(nèi)c-GMP的形成，使血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，故NO可以調(diào)節(jié)血管張力、器官血流量和血壓[3]。研究表明，NO能夠抑制LDL形成ox-LDL，從而減少ox-LDL對(duì)血管壁的損傷；NO對(duì)血小板細(xì)胞的有絲分裂有抑制作用，能刺激形成S-NO-t-PA復(fù)合物，該復(fù)合物不僅能提高組織型纖溶酶原激活劑的活性，還能抑制血小板聚集的功能[19]。研究還發(fā)現(xiàn)，NO可以抑制血小板、單核細(xì)胞等物質(zhì)黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖；能夠使心肌松弛，降低心肌舒張張力，從而減小由于心室充盈對(duì)冠狀動(dòng)脈的壓力，使冠狀動(dòng)脈血流量增加。若內(nèi)源性NO生成減少，則可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈、主動(dòng)脈血管壁增厚，管腔變狹窄[19]。大量研究提示，NO的分泌異常參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，NO分泌減少，常引起CHD患者的冠狀動(dòng)脈收縮和痙攣，從而誘發(fā)心絞痛。

綜上所述，內(nèi)皮功能損傷發(fā)生在動(dòng)脈硬化的各個(gè)階段，在CHD的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。在生理情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞既有NO的釋放，也有ET的釋放，ET促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成NO，而NO又對(duì)ET引起的血管收縮發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，從而起到抑制ET合成的作用[2]。ET和NO對(duì)維持血管正常的舒縮有重要的意義，是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的重要血管活性物質(zhì)。若內(nèi)皮細(xì)胞受損，則可引起ET和NO分泌失衡，導(dǎo)致血管舒縮異常，最終可導(dǎo)致CHD的發(fā)生和發(fā)展。

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