環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的卵巢毒性及防治

林 琦 魏蔚霞 王慶文 吳倩羽 蔡月明 曾沛英 吳瑞芳

1.北京大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣東 深圳 518036；2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 深圳 518036

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病，以炎癥反應(yīng)和血管異常為主要病理改變，血清存在包括抗核抗體在內(nèi)的多種自身抗體。SLE的患病人群尤其以20～40歲的育齡女性多見[1]。目前對(duì)重癥SLE的治療，環(huán)磷酰胺（CTX）與激素聯(lián)合治療能有效地誘導(dǎo)疾病緩解，阻止和逆轉(zhuǎn)病變的發(fā)展，改善遠(yuǎn)期預(yù)后[2]。然而SLE患者接受CTX治療后，50%以上患者出現(xiàn)卵巢早衰（POF）；隨著SLE臨床緩解率的提高，這類人群面臨著卵巢功能衰退、不孕不育等問題，嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量及家庭幸福。因此，使用CTX時(shí)加強(qiáng)對(duì)女性SLE患者卵巢功能的保護(hù)極其重要。本文通過總結(jié)今年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，闡述CTX治療SLE的卵巢毒性及防治情況。

1 CTX治療SLE的臨床應(yīng)用及其卵巢毒性

CTX是一種烷化劑，為細(xì)胞周期非特異性細(xì)胞毒藥物，但對(duì)G2期作用更強(qiáng)；常用于腫瘤化療、重癥SLE及其他自身免疫性疾病的治療。研究表明CTX對(duì)性腺的抑制與其累積劑量相關(guān)。CTX最低導(dǎo)致性腺毒性的累積劑量：在青春期前女性為400 mg/kg，育齡期女性為200～300 mg/kg。文獻(xiàn)報(bào)道[3-5]，SLE患者接受CTX治療后，半數(shù)以上患者出現(xiàn)POF，其中 30歲以上者為 100%，20～30歲者為50%，20歲以下者為13%。卵巢功能損害表現(xiàn)為：女性在青春期前可能伴隨初潮推遲或閉經(jīng)，以及女性第二性征發(fā)育的遲滯；青春期女性可能出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)、量少，以及POF，導(dǎo)致其提早出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、難受孕、絕經(jīng)提前或出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、盜汗、潮熱等及泌尿及心血管系統(tǒng)的圍絕經(jīng)期癥狀，且女性動(dòng)脈粥樣硬化可能因POF而提早出現(xiàn)。此外，應(yīng)警惕CTX致畸風(fēng)險(xiǎn)，育齡期婦女在用藥期間及停藥3個(gè)月內(nèi)需避孕[6]。

2 CTX導(dǎo)致卵巢功能損傷的機(jī)制

CTX作為化療中的烷化劑最易致卵巢受損，其主要因?yàn)槠浼?xì)胞非周期性作用，對(duì)成熟卵母細(xì)胞及原始卵泡的前顆粒細(xì)胞均起作用，導(dǎo)致最后可能出現(xiàn)POF[6-7]。卵巢功能障礙最直接表現(xiàn)為卵泡數(shù)量減少，間接表現(xiàn)為基礎(chǔ)雌二醇（E2）及基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）水平的變化；病理表現(xiàn)為卵泡減少至缺失，甚至出現(xiàn)卵巢組織纖維化。

3 CTX治療SLE中卵巢功能的保護(hù)研究

在預(yù)防CTX損傷SLE卵巢功能的研究方面，目前研究出的方法有卵母細(xì)胞的冷凍保存、胚胎的冷凍保存、卵巢組織的冷凍保存、卵巢移植、GnRH類似物的應(yīng)用、口服避孕藥等，每種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)且適用范圍不同[9]。

3.1 冷凍保存技術(shù)對(duì)卵巢的保護(hù)

目前卵巢保護(hù)中較廣泛應(yīng)用的冷凍保存輔助生殖技術(shù)有卵母細(xì)胞凍存、胚胎冷凍、卵巢組織凍存等。卵母細(xì)胞凍存可為無性伴侶女性、育齡期婦女、推遲生育或無法選擇胚胎凍存的女性提供一個(gè)選擇，但成熟卵母細(xì)胞冷凍存活率較低[10]。胚胎冷凍是目前臨床較常用，同時(shí)也是唯一目前北美生殖醫(yī)學(xué)委員會(huì)認(rèn)可臨床開展的輔助生殖技術(shù)[11]。胚胎冷凍存活率為35%～90%，所統(tǒng)計(jì)的妊娠率高于60%[12]。但是采取上述措施前均需幾周至幾個(gè)月時(shí)間通過超促排卵方式獲取卵母細(xì)胞，可能引起患者體內(nèi)雌激素水平升高而導(dǎo)致SLE原發(fā)病加重，延誤治療時(shí)機(jī)。而在不需要促排卵的前提下，通過治療前冷凍卵巢組織而保存卵泡，病情緩解后行自體卵巢移植亦能減少卵巢過度刺激綜合征，省時(shí)、經(jīng)濟(jì)。但卵巢組織冷凍保存-自體移植存在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的安全性及倫理問題仍亟需解決。

3.2 促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物對(duì)卵巢的保護(hù)

由下丘腦脈弓狀核神經(jīng)細(xì)胞分泌、并能與垂體前葉的GnRH受體結(jié)合后調(diào)節(jié)促性腺激素的合成與分泌的激素即為GnRH類似物；而GnRH激動(dòng)劑（GnRH-a）和GnRH拮抗劑（GnRH antagonist，GnRH-A）為人工合成的 GnRH 類似物。

GnRH-a是通過抑制垂體分泌FSH/黃體生成素（LH）而使卵泡的有絲分裂得到抑制，使卵巢的儲(chǔ)備功能得到保護(hù)；CTX治療結(jié)束及停用GnRH-a，原始卵巢能繼續(xù)正常發(fā)育成熟，所以將GnRH-a預(yù)防性應(yīng)用于化療前成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)[13]，并已在國(guó)外的SLE患者臨床研究中得到證實(shí)。另外，GnRH-a首次給藥初期具有短暫刺激FSH和LH升高及反跳作用，使卵巢性激素短暫升高，從而使卵泡處于短暫的生長(zhǎng)活躍期，即所謂“點(diǎn)火”作用時(shí)期，1～2周；故主張?jiān)谑褂肅TX前10～14 d啟用GnRH-a保護(hù)卵巢功能。Somers等[14]曾進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，將40例接受每月1次CTX沖擊治療的SLE患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各20例，試驗(yàn)組每月注射1次3.75 mg GnRH-a（曲普瑞林），對(duì)照組未使用；結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組僅1例發(fā)生POF，而對(duì)照組則有6例發(fā)生POF。類似的結(jié)論在相關(guān)實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[4,14-15]。國(guó)內(nèi)梁柳琴等[16]亦針對(duì)GnRH-a對(duì)CTX治療紅斑狼瘡患者卵巢的保護(hù)進(jìn)行了相關(guān)的臨床研究。

GnRH-A通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合內(nèi)源性GnRH快速抑制垂體，從而避免出現(xiàn)“點(diǎn)火”現(xiàn)象。對(duì)于GnRH-A目前的研究相對(duì)較少，尚無定論。文獻(xiàn)報(bào)道，GnRH-A可呈劑量依賴性地減少化療引起的卵巢損傷[17]；對(duì)CTX致?lián)p的小鼠卵巢功能無保護(hù)作用[18]；但卻能保存CTX共同處理SD大鼠的大部分初級(jí)卵泡保護(hù)卵巢的儲(chǔ)備功能[19]。

另外，也有人提出聯(lián)合應(yīng)用GnRH-a和GnRH-A以更好地抑制垂體性腺軸，縮短化療前性腺抑制的時(shí)間，但目前相關(guān)的研究較少，仍需進(jìn)一步大樣本的長(zhǎng)期臨床觀察。

3.3 口服避孕藥對(duì)卵巢的保護(hù)

避孕藥中的雌孕激素通過對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸的負(fù)反饋抑制而減少FSH和LH的合成與釋放，使卵泡處于抑制狀態(tài)[20]，由此降低卵泡對(duì)CTX的敏感性而保護(hù)卵巢。既往曾因擔(dān)心口服避孕藥（OC）造成SLE復(fù)發(fā)而一直作為禁忌。但國(guó)際多中心狼瘡研究結(jié)果顯示，OC可治療年輕女性SLE的卵巢囊腫及糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松，而且其SLE病情反復(fù)情況較不口服避孕藥者少，故SLE使用OC被認(rèn)為是安全的，但須使用以孕激素為主的避孕藥[21]。而對(duì)于SLE病情活動(dòng)、SLE合并抗磷脂綜合征、狼瘡性腎炎、有血栓形成或高凝傾向者不宜使用OC[22]。

4 評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)

卵泡池大小即卵泡數(shù)量和卵泡質(zhì)量共同決定卵巢的儲(chǔ)備功能，以往主要的臨床指標(biāo)有年齡、基礎(chǔ)FSH、卵泡計(jì)數(shù)（AFC）、基礎(chǔ)抑制素B水平、基礎(chǔ)E2水平等。另因有些較小卵泡在超聲圖像中看不清楚，而抗苗勒管激素（AMH）可由不同大小的卵泡產(chǎn)生，故可將AMH與上述指標(biāo)聯(lián)合起來評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能。

綜上所述，CTX治療SLE易致卵巢毒性。目前冷凍保存輔助生殖技術(shù)保護(hù)卵巢存在一定局限性；而CTX聯(lián)合應(yīng)用GnRH類似物、特別是聯(lián)合GnRH-a能較好保護(hù)SLE卵巢功能，同時(shí)，亦需大樣本的研究觀察進(jìn)一步證實(shí)。臨床可將 AMH 聯(lián)合 AFC、性激素（FSH、LH、E2等）評(píng)價(jià) CTX 初治前后的SLE女性患者中的卵巢儲(chǔ)備功能，及CTX對(duì)女性卵巢功能的影響及最低損害劑量；通過分析對(duì)比AMH與傳統(tǒng)卵巢儲(chǔ)備功能篩查方法的有效性及一致性，為卵巢功能的評(píng)估提供一種更準(zhǔn)確、方便、經(jīng)濟(jì)的方法。

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