3β-對甲酰氨基己酸苯甲酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧基甲酯的合成*

趙莉，羅佳，王道才，浦凌翔，姚舜

(1.綿陽師范學院，四川 綿陽 621000;2.四川大學化學工程學院，四川 成都 610065)

3β-對甲酰氨基己酸苯甲酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧基甲酯的合成*

趙莉1，羅佳2，王道才2，浦凌翔2，姚舜2

(1.綿陽師范學院，四川 綿陽 621000;2.四川大學化學工程學院，四川 成都 610065)

以熊果酸為原料，通過對28-位羧基進行酯化保護反應，3-位羥基引入對甲酰氯苯甲?；倥c氨基己酸反應引入個一個長的間隔臂，合成了一個新型的手性選擇物——3β-對甲酰氨基己酸苯甲酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧基甲酯，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。

熊果酸;手性選擇物;合成

研究表明，以五環(huán)三萜類化合物無羈萜為原料所合成的手性固定相對于四類化合物(醇、胺、苯丙氨酸、色氨酸衍生物)有較好的拆分效果［1］。熊果酸(1)也屬于五環(huán)三萜類化合物，與無羈萜的結(jié)構(gòu)比較類似，是一類容易獲得的天然手性原料［2，3］。

本文在前期［4］研究的基礎(chǔ)上，以1為原料，通過對其28-位羧基進行酯化保護反應，3-位羥基引入對甲酰氯苯甲?；倥c氨基己酸反應引入一個長的間隔臂，合成了一個新型的手性選擇物——3β-對甲酰氨基己酸苯甲酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧基甲酯(4，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征，并對合成工藝進行了優(yōu)化。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XRC-1型顯微熔點儀(溫度未校正);Autopol IV型旋光儀;Bruker AVⅡ-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);LC-20AT型高效液相色譜儀(HPLC，色譜柱:Welchrom-C18;流動相:100%甲醇;流速:0.4 mL·min-1;柱溫:25℃;二極管陣列全波段掃描);Waters Quattro Premier XE型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純，其中甲苯和二氯甲烷用前經(jīng)干燥處理。

1.2 合成

(1)3β-羥基熊果烷-12-烯-28β-羧酸甲酯(2)的合成［3］

在反應瓶中加入1 0.2 g(0.44 mmol)和丙酮50 mL，攪拌使其溶解;加入無水碳酸鉀0.55 g(4 mmol)，攪拌溶液呈乳白色。加入碘甲烷0.14 mL (2.2 mmol)，反應4 h［TLC檢測，展開劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1+乙酸4滴］。減壓除去丙酮，加水20 mL，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機層，用水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后用無水乙醇重結(jié)晶得針狀白色晶體2，收率68.67%，m.p.168℃～170℃(170℃～172.5℃［5］)。

(2)3β-對甲酰氯苯甲酰氧基熊果烷-12-烯-28β-羧基甲酯(3)的合成

在反應瓶中加入2 0.28 g(0.6 mmol)和甲苯25 mL，攪拌使其溶解;加入對苯二甲酰氯0.61 g (3 mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.12 g(1 mmol)，回流反應8 h。減壓蒸除甲苯得淡黃色固體A(為一混合物，直接用于下步反應)。

(3)4的合成

在反應瓶中加入氨基己酸0.92 g(7 mmol)和吡啶70 mL，于0℃攪拌30 min。于0℃滴加A 7 mmol的二氯甲烷(10 mL)溶液，滴畢，于室溫反應過夜。加入三氯甲烷50 mL，用1 mol·L-1鹽酸洗滌;分液，有機層用水(3×20 mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑: V(二氯甲烷)∶V(甲醇)∶V(乙酸)=100.0∶2.0∶ 1.2］純化得白色固體4，產(chǎn)率68%，純度99.2% (HPLC，下同)，m.p.240℃～242℃;1H NMR δ:8.10(d，J=8.0 Hz，2H)，7.83(d，J=8.0 Hz，2H)，6.30(t，J=5.1 Hz，1H)，5.28(m，1H)，4.78(dd，1H)，3.64(s，3H)，3.51(m，2H)，3.25(s，1H)，0.79～2.53(m，52H);13C NMRδ:178.1，165.5，138.4，138.2，133.4，129.7，126.9，125.4，111.2，82.1，55.3，52.8，51.5，48.1，47.4，42.9，42.0，39.8，39.5，39.0，38.8，38.2，38.0，36.9，36.6，36.4，33.8，32.8，30.6，30.5，29.7，29.4，29.1，28.2，28.0，26.2，24.2，23.6，23.3，23.0，21.2，18.2，17.0，16.9，15.5;ESI-MS m/z:731.87{［M+H］+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 2的合成

由于1的28-位羧基空間位阻較大且酸性較弱，所以合成2時用一般合成方法很難使其28-位羧基完全酯化。本文參考文獻［5］方法，選用羧酸鹽和鹵化物酯化法。粗品用無水乙醇重結(jié)晶得白色針狀晶體，一次重結(jié)晶收率68.67%，純度≥99%。

2.2 3的反應條件優(yōu)化

對苯二甲酰氯的兩個酰氯基團的反應活性一樣，但只希望其中一個酰氯基團與2上的3-位羥基反應。為避免對苯二甲酰氯的兩個酰氯基團同時反應，實驗中投入過量的對苯二甲酰氯參與反應。實驗篩選結(jié)果表明，最佳的n(3)∶n(對苯二甲酰氯)=1∶5。

2.3 4的反應條件優(yōu)化

反應條件同1.2(3)，考察溶劑對反應的影響，結(jié)果見表1。從表1可見，最佳溶劑為吡啶;以丙酮溶液為溶劑時，大部分酰氯來不及和氨基己酸反應就被水解，產(chǎn)率低;吡啶為溶劑時，提供堿性環(huán)境，而吡啶極性大于二氯甲烷，氨基己酸在吡啶中的溶解度大于在二氯甲烷中的溶解度，反應體系更容易形成均相，所以產(chǎn)率相對較高。

表1 溶劑對4收率的影響*Table 1 Effect of solvent on yield of 4

2.4 比旋光度［α］比較

［1］Moiteiro C，F(xiàn)onseca N，Curto M JM，etal.Development of novel brush-type chiral stationary phases based on terpenoid selectors:HPLC evaluation and theoretical investigation of enantioselective binding interactions［J］.Tetrahedron:Asymmetry，2006，17:3248-3264.

［2］相延英，楊昕，楊光，等.枇杷葉中熊果酸的提取與分離［J］.醫(yī)藥導報，2005，24(12):1105-1106.

［3］黃超華，吳杰，駱妃靜.山楂中熊果酸的提取與分離［J］.西北藥學雜志，2009，24(6):459-460.

［4］羅佳.天然產(chǎn)物熊果酸衍生化刷型手性固定相的合成及應用研究［D］.成都:四川大學，2011.

［5］廖曉峰.梔子中熊果酸的制備和結(jié)構(gòu)修飾研究［D］.無錫:江南大學，2006.

［6］田明珠.熊果酸和甘草次酸衍生物的合成與表征及抗菌活性研究［D］.大連:遼寧師范大學，2011.

Synthesis of 4'-(N-pentane carboxyl am ide)-1'-ursolic M ethyl Ester-3β-yl-benzoate

ZHAO Li1，LUO Jia2，WANG Dao-cai2，PU Ling-xiang2，YAO Shun2
(1.Mianyang Normal University，Mianyang 621000，China; 2.Collage of Chemical Engineering，Sichuan University，Chengdu 610065，China)

A novel terpenoid chiral selector，4'-(N-pentane carboxyl amide)-1'-ursolicmethyl ester-3β-yl-benzoate，was synthesized from ursolic acid by esterification of 28-position carboxyl group，derivatization of 3-position hydroxyl group with paraphthaloyl chloride and addition of a long spacerwith 6-aminocaproic acid.The structure was characterized by1H NMR，13C NMR and ESI-MS.

ursolic acid;chiral selector;synthesis

O629.29

A

1005-1511(2014)02-0240-03

2013-09-29;

2013-11-28

趙莉(1965-)，女，漢族，四川綿陽人，講師，主要從事微生物與生化藥物的研究。E-mail:774954044@qq.com.

姚舜，副教授，碩士生導師，Tel.028-85405221，E-mail:cusack@scu.edu.cn