青少年首發(fā)抑郁癥患者大腦靜息狀態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)小世界特性研究

陳 策，金晨望，馬現(xiàn)倉(cāng)，高成閣，張 明

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院：1.精神心理科；2.影像科，陜西西安 710061)

◇臨床研究◇

青少年首發(fā)抑郁癥患者大腦靜息狀態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)小世界特性研究

陳 策1，金晨望2，馬現(xiàn)倉(cāng)1，高成閣1，張 明2

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院：1.精神心理科；2.影像科，陜西西安 710061)

目的利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論比較青少年首發(fā)未用藥抑郁癥患者與正常對(duì)照組之間大腦小世界功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的異同點(diǎn)，以期進(jìn)一步闡明青少年抑郁癥患者的神經(jīng)病理發(fā)病機(jī)制。方法共納入研究對(duì)象32例，青少年抑郁癥患者組16例，符合美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-IV)的首發(fā)單相青少年抑郁癥患者，以往從未接受過任何治療；正常對(duì)照組16名，兩組間年齡、教育程度相匹配。所有被試對(duì)象均為右利手。采用不同的相關(guān)系數(shù)作為閾值構(gòu)建大腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果青少年首發(fā)未服藥患者組大腦神經(jīng)網(wǎng)路拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，較正常健康對(duì)照呈現(xiàn)一種相對(duì)無序混亂的狀態(tài)。青少年抑郁癥組大腦網(wǎng)絡(luò)小世界特性明顯下降，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)整體運(yùn)行效率下降。杏仁核在大腦拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中度值上升，杏仁核與顳葉皮層、杏仁核與頂葉皮層、杏仁核與中央后回、前額葉與頂下小葉等腦區(qū)之間功能連接增高，并且功能連接改變與患者病程呈正相關(guān)。青少年抑郁癥組中，靜息態(tài)背景下，前扣帶回、前額葉背外側(cè)段、前額葉內(nèi)側(cè)段、前額葉下段、島葉和顳葉皮層度值增加。結(jié)論杏仁核在抑郁癥發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用，有關(guān)杏仁核的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)異常可能是潛在的青少年抑郁癥患者抑郁易感性、疾病發(fā)展的生物學(xué)標(biāo)記。抑郁癥患者大腦多個(gè)腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)和功能的異常。

青少年；抑郁癥；功能網(wǎng)絡(luò)；杏仁核

抑郁癥患者其標(biāo)志性的癥狀是蔓延的負(fù)性情緒和不能抑制的負(fù)性情緒的產(chǎn)生［1］。青少年大腦正在發(fā)育，神經(jīng)元之間突觸連接尚未最終形成，缺乏完善的心理調(diào)控機(jī)制，更容易導(dǎo)致情緒與控制失衡，負(fù)性情緒程度加重［2］。功能性磁共振成像，可以在生理狀態(tài)下在體無創(chuàng)研究人腦的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能活動(dòng)，為求證認(rèn)知和行為異常與腦功能改變間的關(guān)聯(lián)提供了十分有效的工具［3］。

作為人類最復(fù)雜的動(dòng)態(tài)系統(tǒng)之一，人腦通過腦區(qū)之間持續(xù)不斷的信息傳遞和整合，實(shí)現(xiàn)、重塑復(fù)雜功能。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法為我們從系統(tǒng)層面考察大腦的復(fù)雜功能提供了一種新的研究手段和平臺(tái)［10］。本研究利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論比較青少年首發(fā)未用藥抑郁癥患者與正常對(duì)照組之間大腦小世界功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的異同點(diǎn)，以期進(jìn)一步闡明青少年首發(fā)未用藥抑郁癥患者的神經(jīng)病理發(fā)病機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象抑郁癥組：來源于2009年7月至2012年11月西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院精神心理科門診初診和住院的青少年抑郁癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：采用美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-IV)招募單相抑郁癥患者，所有參與本研究的被試均為首次發(fā)作，以往從未接受過任何治療，年齡13～18歲，HAMD評(píng)分＞17分。排除標(biāo)準(zhǔn)：超過5 min以上的意識(shí)障礙史，既往符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版和美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版的物質(zhì)濫用和物質(zhì)依賴診斷標(biāo)準(zhǔn)；既往有精神疾患、神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病、腦外傷、血管疾患者、心臟、肝臟、腎臟重大疾患者。

健康對(duì)照組：來源于附近社區(qū)招募的健康志愿者，于2009年10月至2012年7月選擇入組。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡13～18歲，不符合美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，參與本研究前一個(gè)月沒有服用過任何精神類藥物，HAMD＜7分。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有精神病史或一級(jí)親屬中有嚴(yán)重精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，具有意識(shí)障礙史(時(shí)長(zhǎng)＞5 min)，既往符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版以及美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版的物質(zhì)濫用和物質(zhì)依賴診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往有精神疾患、神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病、腦外傷、血管疾患者、心臟、肝臟、腎臟重大疾患者。

所有研究對(duì)象均為右利手，實(shí)驗(yàn)前所有被試均被詳細(xì)告知本研究的目的、方法以及可能的不適和相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。研究經(jīng)西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，所有對(duì)象自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 設(shè)備及參數(shù)采用Philips Gyroscan Intera 1.5T超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)，標(biāo)準(zhǔn)八通道正交頭線圈進(jìn)行MR檢查。檢查前告知被試者掃描流程，檢查大致需要時(shí)間及掃描過程中可能出現(xiàn)的問題及注意事項(xiàng)。掃描時(shí)，受試者仰臥，頭部固定，戴耳機(jī)以盡量減少掃描時(shí)MR機(jī)器噪聲影響，保持輕閉雙眼，減少視覺的刺激。囑被試者保持靜息狀態(tài)，盡量不去思考問題，同時(shí)不要入睡。檢查過程中，受試者若無法耐受檢查，及時(shí)終止掃描。所有被試者掃描均由同一名能夠熟練操作MR機(jī)器影像科醫(yī)師進(jìn)行。

首先進(jìn)行軸位、矢狀位及冠狀位三平面定位序列掃描，以前聯(lián)合-后聯(lián)合連線(AC-PC線)為軸位掃描平行線，掃描平面垂直于中線結(jié)構(gòu)，保證軸位像兩側(cè)腦組織結(jié)構(gòu)對(duì)稱。常規(guī)MR序列掃描：矢狀T1WI：TR=73 ms，TE=2 ms，NSA=1；冠狀T2-FSE：TR =1 213 ms，TE=120 ms，NSA=1。軸位T2-FLRIAR序列：TR=6 000 ms，TE=110 ms，IR=2 000 ms，快速因子25，翻轉(zhuǎn)角90°，采集次數(shù)1次，層數(shù)27，層厚5 mm，層間距0 mm。掃描視野(FOV)256 mm×256 mm。掃描時(shí)間2 min 42 s。首先觀察并評(píng)價(jià)3個(gè)序列，對(duì)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)有明顯器質(zhì)性病變者終止進(jìn)一步檢查，若無重大器質(zhì)性改變繼續(xù)靜息態(tài)f MRI序列掃描。

靜息態(tài)f MRI序列：?jiǎn)未渭ぐl(fā)FFE-EPI，軸位掃描，TR=3 000 ms，TE=50 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，采集次數(shù)1次，層數(shù)27，層厚5 mm，層間距0 mm。掃描視野(FOV)256 mm×256 mm。矩陣64 mm×64 mm，重建矩陣128 mm×128 mm。圖像空間分辨率為2 mm ×2 mm×5 mm，采用自動(dòng)勻場(chǎng)，SPIR壓脂，掃描150個(gè)時(shí)間點(diǎn)全腦數(shù)據(jù)，掃描時(shí)間為7 min 39 s。掃描范圍包括全腦，自枕骨大孔至顱頂。

1.3 腦功能數(shù)據(jù)的處理所有青少年首發(fā)未用藥抑郁癥患者的靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)的處理都是在圖像參數(shù)分析軟件5(statistical parametric mapping 5，SPM5)軟件應(yīng)用平臺(tái)上進(jìn)行，具體步驟如下：①空間校正。糾正數(shù)據(jù)采集過程中由于被試對(duì)象頭動(dòng)而造成圖像在空間上的錯(cuò)位。首先采用最小二乘算法對(duì)采集到的青少年首發(fā)未用藥抑郁癥患者的靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)進(jìn)行頭動(dòng)校正。并對(duì)校正后數(shù)據(jù)采用人工一一檢查。若試驗(yàn)數(shù)據(jù)頭顱平移超過1 mm或旋轉(zhuǎn)超過1度，數(shù)據(jù)將予以剔除，不予分析。經(jīng)核實(shí)患者組所有數(shù)據(jù)符合要求，正常對(duì)照組數(shù)據(jù)有1例頭動(dòng)平移約3 mm，該數(shù)據(jù)予以排除。②時(shí)間校正。消除腦不同掃描層面f MRI信號(hào)采集時(shí)間不同而引起的差異。③空間標(biāo)準(zhǔn)化。消除不同被試個(gè)體間的差異，對(duì)校正后數(shù)據(jù)利用12個(gè)參數(shù)的放射變換將平均圖像配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究(montreal neurological institute，MNI)標(biāo)準(zhǔn)模板，并重建為3 mm× 3 mm×3 mm大小的體素。④數(shù)據(jù)平滑、濾波。采用具有高斯核函數(shù)(全半高寬=6 mm)的濾波器，將上述處理完的影像數(shù)據(jù)進(jìn)行平滑處理，該處理步驟可以有效降低噪聲并提高數(shù)據(jù)的信噪比。并用帶寬(0.01～0.1 Hz)的濾波器，去除數(shù)據(jù)的高頻生理噪聲以及低頻的信號(hào)漂移，提取所需的低頻漲落信號(hào)。⑤采用回歸分析方法消除可能因素對(duì)分析結(jié)果引起的效應(yīng)。

1.4 基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法的建模大腦腦功能網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的處理構(gòu)建可以表征大腦網(wǎng)絡(luò)的鄰接矩陣，從大腦全局功能網(wǎng)絡(luò)水平觀察腦功能網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦?。①利用?002年Tzourio-Mazoyer提出的解剖標(biāo)記模板(automated anatomical labeling，AAL)對(duì)前期預(yù)處理完的靜息態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行分割處理。參考LIU和YUAN的方法，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)MNI空間坐標(biāo)將大腦皮層分割為90個(gè)腦區(qū)、左右大腦各45個(gè)。②計(jì)算90個(gè)腦區(qū)之間時(shí)間序列的同步性。將整個(gè)大腦看作一個(gè)系統(tǒng)，忽略子系統(tǒng)內(nèi)部的動(dòng)力學(xué)行為，著重觀察子系統(tǒng)互相之間的聯(lián)系，并重點(diǎn)分析了子系統(tǒng)之間聯(lián)系的統(tǒng)計(jì)學(xué)特性。90個(gè)腦區(qū)中每個(gè)腦區(qū)都被認(rèn)為是腦復(fù)雜功能網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)節(jié)點(diǎn)。我們提取代表該腦區(qū)時(shí)間序列和腦功能活動(dòng)自身屬性的相應(yīng)時(shí)間，計(jì)算每個(gè)腦區(qū)的對(duì)應(yīng)的時(shí)間序列的平均值。利用Pearson相關(guān)系數(shù)，計(jì)算各腦區(qū)平均時(shí)間序列間的同步性，由此計(jì)算出一個(gè)相關(guān)系數(shù)矩陣(89×90)，用來衡量各腦區(qū)間相互功能關(guān)系。③閾值R的選定。關(guān)于閾值R的選定，是腦功能網(wǎng)絡(luò)建模過程中相對(duì)有爭(zhēng)議的一步。普遍認(rèn)為，腦功能網(wǎng)絡(luò)具有復(fù)雜且稀疏的特性，具有大量的短程邊，輔以少量的長(zhǎng)程邊(捷徑)的特性。合理的閾值選擇可以將弱連接認(rèn)為是噪聲邊，加以去除；同時(shí)又能保障網(wǎng)絡(luò)連通性(保證網(wǎng)絡(luò)中無孤立的節(jié)點(diǎn))?；谝陨蟽牲c(diǎn)考慮，本研究選取的閾值范圍為0.35～0.53，自0.35起，每間隔0.02設(shè)立一個(gè)閾值，總共設(shè)立10個(gè)閾值。閾值0.36可以保證網(wǎng)絡(luò)中每個(gè)節(jié)點(diǎn)都存在連接性。④定量計(jì)算與網(wǎng)絡(luò)特性相關(guān)的拓?fù)渲笜?biāo)。既往研究表明人類腦網(wǎng)絡(luò)具有小世界特性，這是一種高效的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成。聚類系數(shù)、平均最短路徑長(zhǎng)度和節(jié)點(diǎn)的度以及小世界網(wǎng)絡(luò)特性是衡量小世界網(wǎng)絡(luò)的最常用的重要指標(biāo)，如果最短路徑小于同維度的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)，而同時(shí)網(wǎng)絡(luò)聚類系數(shù)又高于同維度的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)，這種網(wǎng)絡(luò)被認(rèn)為是小世界網(wǎng)絡(luò)。

2 結(jié) 果

2.1 抑郁癥組和健康對(duì)照組一般資料的比較本研究共納入研究對(duì)象32例，青少年抑郁癥患者組16例，正常對(duì)照組16名，兩組間性別、年齡、教育程度相匹配(表1)。所有受試對(duì)象均為右利手。

表1 抑郁癥組和對(duì)照組一般資料的比較Tab.1 Comparison of general information between depressive patients and healthy controls()

表1 抑郁癥組和對(duì)照組一般資料的比較Tab.1 Comparison of general information between depressive patients and healthy controls()

HAMD-17(Hamilton-17 depression rating scale)：漢密爾頓-17項(xiàng)抑郁量表。

一般項(xiàng)目抑郁癥組(n=16)健康對(duì)照組(n=16)P值17.1±1.5 17.2±1.5 0.893性別(男/女) 8/8 8/8教育(年) 9.6±1.6 10.1±1.5 0.407病程(d)153.6±47.5 -HAMD-17評(píng)分20.0±2.1 3.2±1.0＜年齡(歲) 0.05

2.2 抑郁癥組與正常對(duì)照組小世界網(wǎng)絡(luò)特性的比較采用不同的相關(guān)系數(shù)作為閾值構(gòu)建大腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。自0.35起，每間隔0.02設(shè)立一個(gè)閾值，總共設(shè)立10個(gè)閾值。閾值0.36可以保證網(wǎng)絡(luò)中每個(gè)節(jié)點(diǎn)都存在連接性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者組和對(duì)照組大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)都呈現(xiàn)小世界特性，相比較正常組，患者組小世界網(wǎng)絡(luò)特性下降，當(dāng)T值選擇0.47時(shí)，兩組網(wǎng)絡(luò)之間小世界網(wǎng)絡(luò)可定量指標(biāo)差別最為顯著(P＜0.01，F(xiàn)DR校正，圖1)。在這個(gè)閾值下，正常對(duì)照組小世界網(wǎng)絡(luò)特性為2.13，而患者組小世界網(wǎng)絡(luò)特性為1.57。因此，我們選取T值為0.47時(shí)構(gòu)建的小世界網(wǎng)絡(luò)作為進(jìn)一步分析的對(duì)象。

2.3 抑郁癥患者組與正常健康對(duì)照組之間腦區(qū)度值的比較

圖1 不同閾值時(shí)抑郁癥患者組與正常健康對(duì)照組小世界網(wǎng)絡(luò)特性的比較Fig.1 Comparison of the characteristics of the resting network in first-episode medication-naive depressive adolescents and healthy controls

2.3.1 青少年抑郁癥患者組與健康對(duì)照組相比靜息狀態(tài)下邊緣葉的前扣帶回、島葉、杏仁核腦區(qū)度值異常(表2)。

表2 抑郁癥患者組與正常健康對(duì)照組之間腦區(qū)度值的比較Tab.2 Comparison of the brain region value between depressive patients and healthy controls()

表2 抑郁癥患者組與正常健康對(duì)照組之間腦區(qū)度值的比較Tab.2 Comparison of the brain region value between depressive patients and healthy controls()

邊緣系統(tǒng)感興趣區(qū)健康對(duì)照組抑郁癥組P值A(chǔ)CC L 22.4±14.5 43.6±20.6 0.02 ACC R 23.1±11.1 48.6±19.3 0.01 INS R 17±18.2 42.3±21.9 0.01 AMYG L 8.2±14.1 23.4±15.9 0.04

2.3.2 青少年抑郁癥患者組相對(duì)正常健康對(duì)照組杏仁核與顳葉皮層、杏仁核與頂葉皮層、杏仁核與中央后回、前額葉與頂下小葉等兩腦區(qū)之間功能連接異常，并且功能連接改變與患者病程呈正相關(guān)(圖2)。

圖2 抑郁患者組與正常健康對(duì)照組之間腦區(qū)功能連接情況的比較Fig.2 Comparison of the functional connectivity of brain region between depressive patients and healthy controls

2.3.3 青少年抑郁癥患者組靜息狀態(tài)下前額葉的背外側(cè)皮層、前額葉內(nèi)側(cè)皮層、前額葉下段皮層腦區(qū)度值異常(表3)。

2.3.4 青少年抑郁癥患者組與健康對(duì)照組相比靜息狀態(tài)下顳葉的顳上回、顳下回腦區(qū)度值異常(表4)。

表3 患者組與健康對(duì)照組邊緣葉之間腦區(qū)度值的比較Tab.3 Comparison of the value of brain region in limbic lobe between depressive patients and healthy controls()

表3 患者組與健康對(duì)照組邊緣葉之間腦區(qū)度值的比較Tab.3 Comparison of the value of brain region in limbic lobe between depressive patients and healthy controls()

額葉皮層感興趣區(qū)健康對(duì)照組抑郁癥組P值SFGdor L 40.0±14.1 54.7±16.0 0.47 R 38.1±16.4 56.4±15.2 0.02 ORBsup L 14.4±9.2 37.7±23.4 0.01 R 16.6±8.5 38.1±13.5 0.0006 ORBinf L 21.5±12.2 46.2±25.6 0.01 R 25.6±13.8 45.7±19.2 0.02 ORBmid 15.3±10.3 32.5±19.4 0.02 SFGmed L 27.4±17.2 48.9±17.9 0.02 R 13.8±51.6 51.7±13.8 0.0005 MFGmed L 17.6±11.6 41.3±18.6 0.004 R 18.1±18.4 40.6±13.8 0.008 PreCG L 40.3±18.8 57.6±8.7 0.02 36.9±18.9 58.6±14.4 0.01 R

表4 患者組與健康對(duì)照組顳葉之間腦區(qū)度值的比較Tab.4 Comparison of the value of brain region in temporal lobe between depressive patients and healthy controls()

表4 患者組與健康對(duì)照組顳葉之間腦區(qū)度值的比較Tab.4 Comparison of the value of brain region in temporal lobe between depressive patients and healthy controls()

顳葉皮層感興趣區(qū)健康對(duì)照組抑郁癥組P值STG R 37.6±20.7 57.3±14.8 0.03 TPOsup L 33.1±21.1 54.0±17.1 0.03 R 33.5±19.8 52.3±15.5 0.03 MTG L 39.5±18.9 60.4±17.2 0.02 R 35.2±22.0 57.0±17.1 0.03

3 討 論

抑郁癥患者其標(biāo)志性的癥狀是蔓延的負(fù)性情緒和不能抑制的負(fù)性情緒的產(chǎn)生［1］。青少年大腦正在發(fā)育，神經(jīng)元之間突觸連接尚未最終形成，缺乏完善的心理調(diào)控機(jī)制，更容易導(dǎo)致情緒與控制失衡，負(fù)性情緒程度加重［2］。功能性磁共振成像，可以在生理狀態(tài)下在體無創(chuàng)研究人腦的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能活動(dòng)，為求證認(rèn)知和行為異常與腦功能改變間的關(guān)聯(lián)提供了十分有效的工具［3］。

既往基于任務(wù)的功能磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，青少年抑郁癥患者多個(gè)腦區(qū)與正常人比較活動(dòng)強(qiáng)度發(fā)生異常變化［4］。YANG等［5-6］發(fā)現(xiàn)青少年抑郁癥患者在執(zhí)行面部表情識(shí)別任務(wù)過程中，雙側(cè)杏仁核激活強(qiáng)度較正常健康對(duì)照組增加，并且左側(cè)杏仁核激活強(qiáng)度與青少年抑郁癥患者發(fā)病程度呈正相關(guān)。FORBES等［7］研究表明，青少年抑郁癥患者存在青少年獎(jiǎng)賞處理異常改變和正性情感減少。

靜息態(tài)功能磁共振成像研究可以避免繁雜的任務(wù)設(shè)計(jì)，但是研究結(jié)果會(huì)受到研究者所用不同數(shù)據(jù)分析方法和所選擇感興趣腦區(qū)的影響［8］?；诟信d趣區(qū)的靜息態(tài)磁共振成像腦功能研究發(fā)現(xiàn)，青少年抑郁癥患者以扣帶回膝下部為核心的功能網(wǎng)絡(luò)連接度異常，提示扣帶回膝下部是青少年情緒調(diào)節(jié)環(huán)路的重要節(jié)點(diǎn)，其功能異?？赡苁乔嗌倌暌钟舭Y患者的負(fù)性情感認(rèn)知的神經(jīng)病理基礎(chǔ)［9］。JIAO等［20］發(fā)現(xiàn)，青少年抑郁癥患者前額葉皮層與皮層下結(jié)構(gòu)自發(fā)神經(jīng)元同步活動(dòng)差距增大，提示皮層下結(jié)構(gòu)尤其是與情感有關(guān)的杏仁核、海馬、前扣帶回與前額葉皮層不同步的發(fā)育模式，容易引起青少年抑郁癥的產(chǎn)生。

雖然上述研究從不同視角闡述了青少年抑郁癥患者神經(jīng)病理機(jī)制，但青少年抑郁癥神經(jīng)病理機(jī)制至今不明。因此，從大腦整體水平評(píng)價(jià)青少年抑郁癥患者大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異?；顒?dòng)，可能有利于進(jìn)一步闡明青少年抑郁癥患者的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法將復(fù)雜系統(tǒng)內(nèi)的子系統(tǒng)作為節(jié)點(diǎn)，將子系統(tǒng)之間的關(guān)系用邊進(jìn)行表達(dá)，然后根據(jù)復(fù)雜系統(tǒng)和子系統(tǒng)之間的相互關(guān)系，使用邊的方向和權(quán)重等參數(shù)來描述系統(tǒng)內(nèi)部各種聯(lián)系的強(qiáng)弱、大小及拓?fù)涮匦缘龋?0］。不僅可以對(duì)系統(tǒng)和子系統(tǒng)之間的關(guān)系進(jìn)行定義，還能宏觀地對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行描述。既往復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法研究已經(jīng)應(yīng)用到精神分裂，物質(zhì)依賴成癮等疾病，也得到了一定的結(jié)果［11，12-15］。但是，針對(duì)青少年抑郁癥患者的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少。

本研究利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法比較了青少年首發(fā)未用藥抑郁癥患者與正常對(duì)照組之間大腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的異同點(diǎn)。首先，本研究發(fā)現(xiàn)雖然青少年大腦神經(jīng)元之間突觸連接尚未最終形成，但其網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)同成人一樣，都具有小世界網(wǎng)絡(luò)的特性［2］。小世界網(wǎng)絡(luò)模型由WATTS等［28］提出是一種高效的網(wǎng)絡(luò)運(yùn)行模式。研究證實(shí)，大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)接模式具有小世界特性，是不同腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)同步的最佳選擇［11，16］。

其次，與正常健康青少年相比，青少年首發(fā)未用藥抑郁癥患者大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)一種相對(duì)無序混亂的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，大腦網(wǎng)絡(luò)小世界特性明顯下降，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)運(yùn)行效率減低。有關(guān)成人首發(fā)未用藥抑郁癥患者復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究同樣報(bào)道了這一現(xiàn)象［15］，該研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)未用藥抑郁癥患者大腦網(wǎng)絡(luò)運(yùn)行模式更像一種隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的連接。不同精神、心理疾患都會(huì)影響大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，小世界網(wǎng)絡(luò)特性下降可能僅僅是一種共性的表現(xiàn)，探討引起青少年抑郁癥患者引起大腦小世界網(wǎng)絡(luò)特性下降的原因，才能更深層次地闡明青少年抑郁癥神經(jīng)病理學(xué)的發(fā)病機(jī)制。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)下青少年抑郁癥患者組大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中，杏仁核度值增加，并且以杏仁核為樞紐，杏仁核與顳葉皮層、杏仁核與頂葉皮層、杏仁核與中央后回、前額葉與頂下小葉等兩腦區(qū)之間功能連接異常，并且功能連接改變與患者病程呈正相關(guān)。杏仁核屬于邊緣系統(tǒng)，是調(diào)節(jié)情緒，識(shí)別、產(chǎn)生情緒的重要結(jié)構(gòu)。本次實(shí)驗(yàn)的被試人群為青少年，青春期額葉皮層的情緒調(diào)節(jié)能力發(fā)育尚不完全，有關(guān)情感網(wǎng)絡(luò)調(diào)控功能未完善，而皮層下結(jié)構(gòu)尤其是與情感有關(guān)的杏仁核、海馬、前扣帶回發(fā)育較前額葉迅速，會(huì)出現(xiàn)脫抑制而凌駕于皮層調(diào)節(jié)的表現(xiàn)。這可能是我們實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中杏仁核度值增加的主要原因。JIAO等［20］發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)下青少年抑郁癥患者相對(duì)正常健康志愿者額葉皮層與皮層下結(jié)構(gòu)自發(fā)神經(jīng)元同步活動(dòng)差距進(jìn)一步加大，CULLEN等［21］也發(fā)現(xiàn)連接杏仁核與前扣帶回區(qū)域的白質(zhì)束的整合性減低，前扣帶回對(duì)杏仁核的輸入調(diào)節(jié)存在缺陷。以上研究從側(cè)面證實(shí)了我們的推測(cè)，也說明青少年抑郁癥的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制和成人期不同，青春期大腦皮層與皮層下結(jié)構(gòu)(海馬、杏仁核等)發(fā)育不均衡有可能是導(dǎo)致青少年抑郁癥易發(fā)、發(fā)展、反復(fù)發(fā)作的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)。另外，我們還發(fā)現(xiàn)杏仁核與顳葉皮層、杏仁核與頂葉皮層、杏仁核與中央后回、前額葉與頂下小葉等兩腦區(qū)之間功能連接異常，并且功能連接改變與患者病程呈正相關(guān)，提示我們杏仁核在抑郁癥發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用，有關(guān)杏仁核的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)異常可能是潛在的青少年抑郁癥患者抑郁癥易感性、疾病發(fā)展的生物學(xué)標(biāo)記。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)在青少年抑郁癥患者組中，靜息態(tài)背景下，前扣帶回在大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中度值增加。作為大腦邊緣系統(tǒng)的一部分，扣帶回主要參與的認(rèn)知過程包括學(xué)習(xí)、情感和記憶。以前扣帶回為感興趣區(qū)的靜息態(tài)功能磁共振成像研究結(jié)果［21］提示，除杏仁核之外扣帶回膝下部的功能異?？赡軙?huì)導(dǎo)致青少年抑郁癥患者的負(fù)性情感認(rèn)知?；诤舜殴舱癯上竦慕Y(jié)構(gòu)學(xué)研究［4］發(fā)現(xiàn)，有抑郁癥狀的男孩前扣帶回喙部皮層體積明顯小于無抑郁癥狀的男孩，并且前扣帶回喙部皮層容體積與抑郁癥狀呈負(fù)相關(guān)，提示我們前扣帶回喙部結(jié)構(gòu)的改變可能是潛在的青少年男性抑郁癥易感性的生物學(xué)標(biāo)記特征。

除了杏仁核、扣帶回之外，本研究還發(fā)現(xiàn)在青少年抑郁癥組中，靜息態(tài)背景下，前額葉背外側(cè)段、前額葉內(nèi)側(cè)段、前額葉下段、顳葉皮層在大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中度值增加。這些腦區(qū)都曾在既往有關(guān)抑郁癥研究中廣泛報(bào)道，這一現(xiàn)象進(jìn)一步證實(shí)了抑郁癥患者大腦多個(gè)腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)和功能的異常。抑郁癥對(duì)青少年患者的大腦腦區(qū)與腦區(qū)間的信息傳遞和整合、大腦復(fù)雜功能的實(shí)現(xiàn)和重塑都產(chǎn)生不良的影響。

本研究利用基于90個(gè)腦區(qū)級(jí)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法，觀察大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，比較了青少年首發(fā)未用藥抑郁癥患者與正常健康對(duì)照組之間大腦小世界功能網(wǎng)絡(luò)整體工作效率及網(wǎng)絡(luò)組織模式。研究結(jié)果表明，青少年首發(fā)未服藥患者組大腦神經(jīng)網(wǎng)路拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，較正常健康對(duì)照呈現(xiàn)一種相對(duì)無序混亂的狀態(tài)。青少年抑郁癥組大腦網(wǎng)絡(luò)小世界特性明顯下降，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)整體運(yùn)行效率下降。杏仁核在大腦拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中度值上升，杏仁核與顳葉皮層、杏仁核與頂葉皮層、杏仁核與中央后回、前額葉與頂下小葉等腦區(qū)之間功能連接增高，并且功能連接改變與患者病程呈正相關(guān)。提示杏仁核在抑郁癥發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用，有關(guān)杏仁核的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)異常可能是潛在的青少年抑郁癥患者抑郁易感性、疾病發(fā)展的生物學(xué)標(biāo)記。除此之外，我們還發(fā)現(xiàn)在青少年抑郁癥組中，靜息態(tài)背景下，前扣帶回、前額葉背外側(cè)段、前額葉內(nèi)側(cè)段、前額葉下段、島葉和顳葉皮層度值增加，提示抑郁癥患者大腦多個(gè)腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)和功能的異常。抑郁癥患者認(rèn)知功能損傷并非某個(gè)腦區(qū)單獨(dú)引起，從大腦整體水平，觀察腦區(qū)與腦區(qū)間的信息傳遞和整合，大腦復(fù)雜功能如何實(shí)現(xiàn)和重塑，有利于我們進(jìn)一步闡明青少年抑郁癥患者神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制。

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(編輯 韓維棟)

A preliminary study of the functioning network in first-episode medication-naive adolescent depression

CHEN Ce1，JIN Chen-wang2，MA Xian-cang1，GAO Cheng-ge1，ZHANG Ming2
(1.Department of Psychiatry，2.Department of Psychiatry，the First Affiliated Hospital，Medical School of Xi'an Jiaotong University，Xi'an 710061，China)

ObjectiveTo compare the brain function between the first-episode medication-naive depressive adolescents and healthy controls by using the theory of complex network so as to further elucidate the neural pathological mechanism of adolescent depressive patients.MethodsWe recruited 16 patients with depression in this study.All the patients were in accordance with American Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Edition(DSM-IV).All the patients had never

any treatment.Another 16 healthy controls served as controls.The two groups were similar in age and education.All subjects were right-handed.The thresholds of complex brain network construction were made with different correlation coefficients.ResultsThe brain neural network topology presented a relatively chaotic state in the first-episode medication-naive depressive adolescents compared with that in the healthy controls.The characteristics of small world network of brain decreased in the first-episode medication-naive depressive adolescents.The overall efficiency of neural network decreased，too.The value of the amygdala in topological structure was increased.Functional connections between brain areas such as the amygdala and the temporal cortex，the amygdala and the parietal cortex，the amygdala and the postcentral gyrus，prefrontal and inferior parietal lobules were increased.The increases of functional connections were positively correlated with the course of disease.In the resting state background，the values were increased in such areas as anterior cingulate cortex，dorsolateral prefrontal，prefrontal cortex medial segment，prefrontal segment，insular lobe，and temporal lobe cortex.ConclusionThe amygdale plays an important role in the occurrence and development of depression.Abnormality of neural network topology in the amygdala is the biological marker of depression susceptibility in adolescent depressive patients.There are multiple abnormal structures and functions in the brain in depressive patients.

adolescent；depression；functioning network；amygdale

R749.4

A

1671-8259(2014)05-0639-07

10.7652/jdyxb201405014

2014-03-10

2014-04-15

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81271487，81271546)；陜西省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.2013JM4002)；西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院新醫(yī)療新技術(shù)項(xiàng)目Supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81271487，81271546)and the Natural Science Foundation of Shaanxi Province(No.2013JM4002)；the New Medical Technology Project of the First Affiliated Hospital，Medical School of Xi'an Jiaotong University

高成閣，主任醫(yī)師.E-mail：yaogaow@163.com

陳策(1972-)，女(漢族)，碩士，主治醫(yī)師.研究方向：抑郁癥的臨床與基礎(chǔ)研究.E-mail：chencesohu@sohu.com

時(shí)間：2014-07-22 18∶12 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20140722.1815.018.html