女性可以成為科學(xué)試驗(yàn)對(duì)象嗎？

王曉冰

美國國立衛(wèi)生研究院要求其所資助的所有研究從2014年10月起，都要使用同等數(shù)量的雄性動(dòng)物和雌性動(dòng)物。該研究院甚至要求在培養(yǎng)皿中進(jìn)行的細(xì)胞研究也要做到性別平衡。這也意味著今后雌鼠和雄鼠、雌猴和雄猴等都會(huì)在生物醫(yī)學(xué)研究中獲得兩性平等的待遇。

藥物災(zāi)難與受試者的選擇

任何一種藥物和采用的任何一種醫(yī)療技術(shù)都要先在動(dòng)物身上試驗(yàn)并獲得有效和安全的證據(jù)后，才對(duì)人進(jìn)行試驗(yàn)，并且要經(jīng)過一、二、三期人體臨床試驗(yàn)，在獲得安全和有效的數(shù)據(jù)后，才能進(jìn)入臨床和市場(chǎng)正式使用。一旦這些藥物在使用的過程中有問題，還會(huì)停用、召回，對(duì)病患者造成傷害的，藥物公司還要賠償。其中最典型的是減肥藥。

20世紀(jì)80年代初，以美國惠氏制藥公司為代表的藥物企業(yè)生產(chǎn)了風(fēng)靡全球的減肥藥，代表產(chǎn)品主要是芬氟拉明、氟苯丙胺和右旋芬氟拉明等，這些減肥藥物總銷售額曾高達(dá)8億美元。

但是，眾多減肥者在服用減肥藥的短短幾年后，就出現(xiàn)了許多副作用和傷害。針對(duì)消費(fèi)者主要投訴的問題，研究人員進(jìn)行了調(diào)查和研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常服用芬氟拉明或右旋芬氟拉明有可能引起嚴(yán)重心臟瓣膜受損并最終導(dǎo)致心室擴(kuò)張和心力衰竭。于是，美國食品與藥物管理局（FDA）于1997年首先撤銷芬氟拉明的上市許可證，隨后又撤銷右旋芬氟拉明的許可證。

1997～2010年間，美國食品與藥物管理局還勒令減肥復(fù)方藥芬芬（氟苯丙胺+芬特明）退出美國市場(chǎng)，因?yàn)樵撍幍闹饕煞譃榉曳骱捅蕉“?，也?huì)增加心臟瓣膜受到傷害的風(fēng)險(xiǎn)。為此，生產(chǎn)芬氟拉明的美國惠氏制藥公司付出了慘重代價(jià)。該公司總共支付高達(dá)8.9億美元的醫(yī)療費(fèi)用，以賠償那些因?yàn)榉梅曳叶滦呐K受損的病人。

一種藥物在嚴(yán)格審批后的使用中還會(huì)出現(xiàn)副作用，這并不奇怪，因?yàn)槿藗儗?duì)藥物的原理認(rèn)識(shí)還不深入和全面。這種不深入和不全面至少表現(xiàn)在兩方面：一是用來進(jìn)行藥物試驗(yàn)的動(dòng)物與人的生理和生物機(jī)制并不完全相同；二是在對(duì)動(dòng)物和人體進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，試驗(yàn)的設(shè)計(jì)并不科學(xué)，其中受試動(dòng)物和受試人群在兩性的數(shù)量上有明顯差異，這是一種不符合客觀現(xiàn)實(shí)的做法。

當(dāng)然，美國食品與藥物管理局在監(jiān)管藥物，尤其是減肥藥的研發(fā)時(shí)提出了非常嚴(yán)格和更科學(xué)的方法。例如其中一條是，所有申請(qǐng)?jiān)诿绹鲜械臏p肥新藥都必須有1500名（肥胖）志愿者組成超大規(guī)模的試驗(yàn)者人群，進(jìn)行藥物雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，而且試驗(yàn)時(shí)間不得少于12個(gè)月。然后，再進(jìn)行第2次臨床試驗(yàn)（必須有不低于500名的肥胖者參加），以此確定新藥的實(shí)際減肥效果。

但是，這些要求仍然難以避免減肥藥及其他藥物在使用后可能發(fā)生的副作用，其中一個(gè)原因是，盡管使用了大規(guī)模的人群進(jìn)行試驗(yàn)，但是參與試驗(yàn)的男女兩性受試者數(shù)量并不相同?，F(xiàn)在，美國要求在人體藥物研究后期至少招募一些女性，此前的研究并沒有做到這一點(diǎn)，而且總體而言現(xiàn)在仍然達(dá)不到男女兩性受試者一半對(duì)一半的平等，也由此造成了藥物效果的差異。

美國國立衛(wèi)生研究院負(fù)責(zé)人雅尼娜·克萊頓和弗朗西斯·柯林斯認(rèn)為，細(xì)胞和動(dòng)物，甚至人的研究中的性別不平等可能是女性服用藥物產(chǎn)生副作用的概率高于男性的一個(gè)原因。減肥藥可能正是其中的典型，因?yàn)榉脺p肥藥的大部分是女性，但是，以人做試驗(yàn)的志愿者大部分又是男性。

試驗(yàn)動(dòng)物兩性不平等由來已久

在用動(dòng)物進(jìn)行科學(xué)研究時(shí)，對(duì)動(dòng)物使用的不平等其實(shí)由來已久。

美國加利福尼亞大學(xué)伯克利分校心理學(xué)系的歐文·扎克等人對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)中的不平等現(xiàn)象做了比較深入的研究。他們的研究顯示，目前醫(yī)學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)中存在著嚴(yán)重的性別不平等，使用的試驗(yàn)動(dòng)物大多數(shù)是雄性動(dòng)物。

扎克等人分析了2009年世界上在10個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的42種期刊上發(fā)表的近2000個(gè)以動(dòng)物做試驗(yàn)的研究文章，發(fā)現(xiàn)80%存在性別不平等，其中神經(jīng)科學(xué)最突出，使用的雄性與雌性動(dòng)物之比為5.5∶1；藥理學(xué)次之，使用的雄性與雌性動(dòng)物之比為5∶1；生理學(xué)再次之，使用的雄性與雌性動(dòng)物之比為3.7∶1。此外，國際上3個(gè)被廣泛引用的免疫學(xué)雜志中有75%的研究沒有具體說明使用試驗(yàn)動(dòng)物的性別。

然而，科學(xué)試驗(yàn)中的動(dòng)物性別不平等對(duì)人的影響遠(yuǎn)不止減肥藥，還會(huì)有其他更多的影響。例如，焦慮和抑郁的女性患者比男性高兩倍以上，但對(duì)這兩種病的動(dòng)物試驗(yàn)所采用的雌性動(dòng)物比例不到45%；女性比男性更容易發(fā)生卒中，但動(dòng)物研究中只使用了38%的雌性動(dòng)物；某些甲狀腺疾病女性的發(fā)病率是男性的7～10倍，但只有52%的試驗(yàn)動(dòng)物使用了雌性動(dòng)物。

這就產(chǎn)生了一個(gè)極度矛盾的現(xiàn)象，在一些主要是女性所患的疾病中，對(duì)疾病的研究和治療疾病的藥物大多是通過雄性動(dòng)物試驗(yàn)獲得的認(rèn)知，并以這樣的認(rèn)知來研發(fā)藥物和使用藥物，以治療疾病，這就會(huì)造成疾病診治的誤差。

研究人員在科學(xué)試驗(yàn)中過多采用雄性動(dòng)物的原因是，雌性哺乳動(dòng)物比較麻煩。它們有發(fā)情周期，如果沒有懷孕，發(fā)情周期最后會(huì)變成月經(jīng)期，這可能為科學(xué)試驗(yàn)和數(shù)據(jù)分析增加一個(gè)棘手的變量。但是，也有相當(dāng)多的研究發(fā)現(xiàn)，雌鼠在生理周期內(nèi)不同時(shí)期對(duì)藥物的反應(yīng)并無不同。例如，2005年的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，不同品種的雌性大鼠經(jīng)歷疼痛刺激后的反應(yīng)并沒有比雄鼠更不穩(wěn)定。

因此，美國國立衛(wèi)生研究院認(rèn)為，即便雌鼠在試驗(yàn)中有多種麻煩，但為了讓藥物對(duì)男女兩性都有效，也要平等使用雌性和雄性動(dòng)物。

人體試驗(yàn)的男女不平等

不僅健康者有兩性差異，就是在疾病上也體現(xiàn)了兩性差異，比如有些疾病女性的發(fā)病率更高或更嚴(yán)重，有些疾病則是男性的發(fā)病率更高或更嚴(yán)重。

例如，慢性疼痛、抑郁、自身免疫疾?。愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥）等更青睞女性，而心腦血管病、吸毒成癮等則更多困擾男性。但是，無論是女性的多發(fā)病還是男性的多發(fā)病，對(duì)這些疾病探索和研究進(jìn)行人體試驗(yàn)時(shí)，參與的受試者都是男性居多，女性較少。這同樣不可避免地會(huì)造成對(duì)男女性發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)不同和用藥不同，從而影響對(duì)女性治病的療效。endprint

美國的研究發(fā)現(xiàn)，最近幾年生物醫(yī)學(xué)研究中女性作為受試者的參與人數(shù)仍然低于男性。美國2000～2008年發(fā)表的心血管疾病臨床試驗(yàn)報(bào)告中，女性受試者少于男性。2004年9個(gè)有影響力的醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表的研究報(bào)告顯示，試驗(yàn)的參與者中女性僅占37%，其中藥物試驗(yàn)的女性參與者更少，只有24%。女性參與醫(yī)學(xué)試驗(yàn)少的原因是因?yàn)榕杂性陆?jīng)、懷孕、圍產(chǎn)期和哺乳等特殊階段，這會(huì)影響到人體試驗(yàn)的時(shí)間、分析和結(jié)果。因此，只有13%的研究組將研究數(shù)據(jù)按性別進(jìn)行了分類和分析。

由于女性作為研究對(duì)象參與醫(yī)學(xué)研究的人數(shù)較少，所得出的研究結(jié)果、治療方案和藥物用量等都有可能對(duì)女性不利。例如，盡管男女都會(huì)患心血管疾病，而且心血管疾病也是現(xiàn)在人們患病的主要死亡原因，但是根據(jù)主要是以男性參與者得出的研究結(jié)果而制定的治療和用藥原則就不太適用于女性心血管病患者。

例如，女性冠狀動(dòng)脈疾病患者的早期表現(xiàn)通常為異常疲勞、腹部不適、背部或頸部疼痛，但男性并非如此。如果按照基于男性臨床研究數(shù)據(jù)建立的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，女性患者的這些癥狀都屬于非典型疾病表現(xiàn)，也因此難以確診女性患了心血管疾病。結(jié)果便是誤診和延遲診治，讓女性處于更大和更多的危險(xiǎn)之中。

不過，別以為按照以男性為主的醫(yī)學(xué)試驗(yàn)結(jié)果診治疾病只會(huì)使女性處于不利，這樣的結(jié)果同樣對(duì)男性不利。美國1993年就規(guī)定，臨床研究必須男女?dāng)?shù)量等同。如果在藥物最后的臨床試驗(yàn)期沒有對(duì)女性產(chǎn)生效果，或者在女性身上出現(xiàn)嚴(yán)重副作用，這樣的藥物就不能通過審批，結(jié)果也會(huì)延遲一種藥物的使用。如果有同樣數(shù)量或大致相同的男性和女性參與試驗(yàn)，藥物的安全性就會(huì)更強(qiáng)，有效率也會(huì)更大，也會(huì)早日獲得審批。

孕婦能否參與試驗(yàn)？

按照常識(shí)，孕婦是重點(diǎn)保護(hù)對(duì)象，連患病吃藥，甚至最普通的感冒服藥都要小心謹(jǐn)慎，能不用藥的就不用藥，因此，孕婦決不可能作為受試者參與醫(yī)學(xué)研究。由于擔(dān)心造成嚴(yán)重后果，如影響胎兒發(fā)育或造成流產(chǎn)等，孕婦一般都被排除在所有藥物、疫苗、保健食品、自然健康產(chǎn)品和醫(yī)療設(shè)備臨床試驗(yàn)之外。

不過，也有一些研究人員提出，為了孕婦的利益，應(yīng)當(dāng)讓孕婦參與醫(yī)學(xué)研究。他們的根據(jù)主要有兩點(diǎn)。一是《國際醫(yī)療倫理規(guī)章》明確規(guī)定：懷孕婦女有權(quán)參加生物醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)。二是孕婦也像普通人一樣會(huì)在懷孕期患各種疾病，而且患病后更需要治療，如不進(jìn)行有效治療，就會(huì)危及兩個(gè)或更多生命。但是，如果沒有孕婦參與研究并以此結(jié)果作為診治和用藥的根據(jù)，對(duì)孕婦的疾病診治和用藥就會(huì)有偏差，從而危及孕婦和胎兒。

加拿大達(dá)爾豪斯大學(xué)的貝莉絲在2010年6月10日的英國《自然》雜志上發(fā)表文章提出，女性懷孕時(shí)身體有種種變化，比如體重、脂肪、新陳代謝、激素等都會(huì)改變，會(huì)讓藥物的劑量和安全性難以掌控，如果僅靠參考男性或未懷孕女性的數(shù)據(jù)來用藥，生病的孕婦就無法和其他人一樣得到安全而有效的治療。這意味著在孕婦需要治療時(shí)，她們的醫(yī)生往往沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

雖然懷孕的雌性動(dòng)物參與醫(yī)學(xué)試驗(yàn)不會(huì)有太多的后果和壓力，但如果讓孕婦參與醫(yī)學(xué)試驗(yàn)就會(huì)有巨大壓力。萬一出現(xiàn)問題，誰能擔(dān)當(dāng)?shù)闷鹭?zé)任？對(duì)此，貝莉絲提出了一種辦法。就是在藥物對(duì)一般人群進(jìn)行第三期臨床試驗(yàn)（最后試驗(yàn)）時(shí)，對(duì)孕婦進(jìn)行第一期試驗(yàn)。也就是說，把普通人的第三期試驗(yàn)當(dāng)作孕婦的第一期試驗(yàn)，而且，孕婦參與的人數(shù)應(yīng)當(dāng)較少，只是一種小型試驗(yàn)。這樣就可以避免孕婦受到人體一期二期臨床試驗(yàn)就被淘汰的藥物的傷害。如果醫(yī)生有了臨床試驗(yàn)的可靠證據(jù)，就可以為孕婦提供安全有效的治療。

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