阿托伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛PCI術(shù)后患者M(jìn)MP-9和TIMP-1的影響

王正斌，邱春光，黃振文，韓戰(zhàn)營(yíng)，孫國(guó)舉

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，鄭州450052)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的重要手段。術(shù)后再狹窄是PCI的重要并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。PCI引起機(jī)體炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)與再狹窄及介入治療后其心臟缺血并發(fā)癥相關(guān)［1］。血管平滑肌細(xì)胞增殖以及從中膜向內(nèi)膜的遷移是再狹窄發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解促進(jìn)了平滑肌細(xì)胞的遷移［2］，T1MP是正常體內(nèi)存在的 MMPs的天然特異性抑制劑，具有抑制MMPs活性中的重要作用。因此，再狹窄是新生內(nèi)膜的形成和血管重構(gòu)的總和［3］。本研究旨在比較不同劑量阿托伐他汀對(duì)冠脈介入治療術(shù)后MMP-9和TIMP-1的影響，從而為臨床上阿托伐他汀的應(yīng)用及PCI術(shù)后再狹窄的防治提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例與分組 選擇2012年9月～2013年3月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科收治的不穩(wěn)定型心絞痛患者167例。入選標(biāo)準(zhǔn):60歲≤年齡＜80歲，冠狀動(dòng)脈狹窄程度＞75%，血管直徑2.5～4.0 mm，入院前1個(gè)月內(nèi)未服用降脂藥物，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＞30%，臨床確診的不穩(wěn)定型心絞痛患者，且所有患者均行PCI術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重肝腎功能不全或心功能III、IV級(jí)。②近期內(nèi)服用阿托伐他汀者或有阿托伐他汀過(guò)敏史。③入院后未植入支架或存在PCI禁忌證者。④血糖控制欠佳的糖尿病患者。⑤嚴(yán)重的不能控制的高血壓患者(血壓＞180/110 mmHg)。⑥合并惡性腫瘤、腦卒中或因各種原因預(yù)期壽命不足1 a者。167例患者隨機(jī)分為3組:低劑量組56例、中等劑量組57例、高劑量組54例。

1.2 檢測(cè)項(xiàng)目及方法:入院后隨機(jī)分為低劑量組、中等劑量組、高劑量組;分別給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))10 mg、40 mg和60 mg，每晚飯后口服。于術(shù)前和術(shù)后4周以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者血清MMP-9和TIMP-1水平及ALT、AST、CK及血脂。MMP-9和TIMP-1試劑盒為上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件包對(duì)測(cè)得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，分析組間差異，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)分析組間差異。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 各組間基線資料比較 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 3組臨床基線資料比較［n(%)，±s］

表1 3組臨床基線資料比較［n(%)，±s］

注:低劑量組與中、高劑量組比較，中等劑量組與高劑量組比較，P均＞0.05

組別 男性 年齡/歲 體重指數(shù)/(kg/m2)血糖/(c/mmol·L-1)CHO/(c/mmol·L-1)LDL-C/(c/mmol·L-1)低劑量組 38(67.7)68.8 ±8.6 25.3 ±5.2 5.6 ±3.8 5.3 ±1.7 3.2 ±0.8中等劑量組 39(68.9)66.4 ±9.2 24.8 ±4.6 5.2 ±3.2 4.9 ±1.6 3.1 ±1.1高劑量組 39(72.4)67.2 ±9.9 25.7 ±3.9 5.8 ±4.7 5.8 ±4.7 3.3 ±1.3

2.2 各組治療前后指標(biāo)比較 與治療前相比，治療4周后中等劑量組和高劑量組MMP-9明顯下降，TIMP-1明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而低劑量組MMP-9、TIMP-1與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療4周后MMP-9、TIMP-1水平在中等劑量組和高劑量組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 3組患者治療前后MMP-9和TIMP-1比較

2.3 安全性 3組患者在治療前后ALT、AST、CK水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未發(fā)現(xiàn)ALT、AST、CK水平高于正常上限3倍的病例，中等劑量組和高劑量組各有1名患者訴輕度乏力，繼續(xù)觀察后癥狀消失，未能證實(shí)與阿托伐他汀治療有關(guān)。

3 討論

有研究［4-5］表明，MMP和TIMP水平與斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)。Brunner S［6］研究表明 MMP-9/TIMP-1比值升高導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈疾病的進(jìn)展。目前針對(duì)MMP-9/TIMP-1調(diào)控成為ACS治療的重要靶點(diǎn)之一。北歐辛伐他汀生存研究(4s)［7］顯示，他汀類(lèi)藥物可使冠心病患者總死亡和冠心病死亡的相對(duì)危險(xiǎn)顯著下降，推動(dòng)了冠心病治療“他汀時(shí)代”的到來(lái)。阿托伐他汀除了降脂作用外，強(qiáng)大的抗炎作用也越來(lái)越受到人們的重視。有研究［8］發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可激活內(nèi)皮細(xì)胞PPARγ的表達(dá)，從而抑制冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，發(fā)揮其抗炎作用，通過(guò)此途徑抑制平滑肌細(xì)胞增殖、遷移以及基質(zhì)形成，可能減少PCI術(shù)后再狹窄［9］。本研究入選患者為60～80歲的老年患者，旨在觀察阿托伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛接受PCI治療的老年患者的MMP-9和TIMP-1的影響，并探討最佳有效劑量及安全性。

本研究表明，老年不穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)后較大劑量他汀(阿托伐他汀40 mg)治療可以在短時(shí)間內(nèi)降低MMP-9水平，而使TIMP-1水平提高，有助于此類(lèi)患者促炎和抗炎失衡狀態(tài)的恢復(fù)，減弱炎性細(xì)胞向斑塊內(nèi)趨化和聚集，使患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處的降解酶明顯減少，易損斑塊處的纖維帽不易于變薄，有助于維持粥樣斑塊的穩(wěn)定性。國(guó)外學(xué)者的研究［10-11］也證實(shí)，冠心病患者早期應(yīng)用他汀類(lèi)藥物可以降低臨床事件發(fā)生率，其機(jī)制與該類(lèi)藥物抑制MMPs活性有一定的關(guān)系。本研究同時(shí)表明10 mg小劑量阿托伐他汀并不能在短期內(nèi)降低炎癥反應(yīng)，而60 mg較大劑量阿托伐他汀與40 mg中等劑量阿托伐他汀相比，均可顯著降低血清MMP-9和升高TIMP-1水平，但組間比較無(wú)顯著差異。提示對(duì)于國(guó)人應(yīng)用40 mg/d中等劑量阿托伐他汀效應(yīng)最佳。本研究為單中心樣本研究，可能存在一定程度的選擇偏倚，其科學(xué)性有待進(jìn)一步大規(guī)模、多中心研究證實(shí)。

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