復(fù)合輔酶聯(lián)合維生素E對新生兒高膽紅素血癥肝腎損害的保護(hù)作用

邱銳琴 杜志云 喬 木 姚文秀

復(fù)合輔酶聯(lián)合維生素E對新生兒高膽紅素血癥肝腎損害的保護(hù)作用

邱銳琴 杜志云 喬 木 姚文秀

目的 探討早期聯(lián)合應(yīng)用復(fù)合輔酶及維生素E對新生兒高膽紅素血癥肝腎功能損害的干預(yù)效果。方法150例足月高膽紅素血癥新生兒作為觀察組，據(jù)膽紅素值分為輕、中、重3組，另選取同期出生的健康無黃疸或生理性黃疸的足月新生兒共45例作為對照組。入院24 h內(nèi)檢測血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GGT）、總膽紅素及胱抑素C（Cys-C）、丙二醛（MDA）等指標(biāo)。另將觀察組隨機(jī)分為常規(guī)組和聯(lián)合組。聯(lián)合組早期給予復(fù)合輔酶、維生素E以及常規(guī)治療，常規(guī)組僅給予常規(guī)干預(yù)，治療1周復(fù)查以上指標(biāo)。結(jié)果治療前輕、中、重度組MDA均較對照組增高（P＜0.05），而γ-GGT及Cys-C僅在中、重度組較對照組升高（P＜0.05），且總膽紅素與MDA、γ-GGT及Cys-C水平間呈正相關(guān)（P＜0.05），MDA與Cys-C、γ-GGT間亦呈正相關(guān)（P＜0.01）。經(jīng)早期干預(yù)治療后，隨著膽紅素下降，血γ-GGT及Cys-C、MDA等亦有所降低，其中聯(lián)合組較常規(guī)組降低更顯著（P＜0.05）。結(jié)論高膽紅素血癥時，可能通過膽紅素誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用對新生兒肝腎造成損害，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用復(fù)合輔酶及維生素E有一定的保護(hù)作用。

高膽紅素血癥，新生兒；丙二醛；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；維生素E；輔酶類；嬰兒,新生；胱抑素C

高膽紅素血癥是新生兒住院的首位原因，可高達(dá)住院患者的50%。高膽紅素對心、肝、腎、血液、免疫、神經(jīng)等系統(tǒng)有不同程度的損傷。研究指出高膽紅素血癥新生兒急性期血清抗氧化酶活性明顯降低，抗氧化防御能力下降[1]。因此，高膽紅素血癥患兒早期給予抗氧化劑可能有利于疾病的恢復(fù)。本研究通過檢測150例高膽紅素血癥新生兒血γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GGT）、總膽紅素、胱抑素C（Cys-C）及丙二醛（MDA），探討高膽紅素對肝腎功能的損害及與其誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的關(guān)系，并觀察早期給予抗氧化劑治療對肝腎功能的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月—2013年3月在我院新生兒科住院的足月新生兒高膽紅素血癥150例作為觀察組。診斷符合《實用新生兒學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)[2]。均以未結(jié)合膽紅素增高為主，所有患兒均排除缺氧缺血性腦病、感染、發(fā)熱、窒息及接觸肝腎毒性藥物等病史。據(jù)膽紅素值分為輕、中、重3組。輕度組52例，總膽紅素為220.6～256.5 μmol/L；中度組73例，總膽紅素256.6～342.1 μmol/L；重度組25例，總膽紅素≥342.2 μmol/L。胎齡37～42周，出生體質(zhì)量2 500～4 000 g，入院日齡為1～14 d，母親及患兒均無遺傳、代謝及免疫性疾病。選擇同期出生的足月健康或生理性黃疸新生兒45例作為對照組，2組性別、胎齡、出生體質(zhì)量、日齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。此外采用隨機(jī)數(shù)字表另將觀察組隨機(jī)分為2組，常規(guī)組給予常規(guī)療法；聯(lián)合組為常規(guī)治療加復(fù)合輔酶及維生素E。每組均為75例，2組患兒在性別（男/女分別為41/34和38/37，χ2=0.221）、日齡（d:6.4±1.1 vs 6.7±0.8，t=0.458）以及膽紅素水平（μmol/L: 286.00±33.75 vs 251.40±34.13，t=1.615）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。所有入選新生兒均獲得家長知情同意及倫理委員會許可。

Table 1 Comparison of general information between two groups表1 2組一般情況比較

1.2 方法

1.2.1 檢測指標(biāo)及方法 觀察組所有患兒均于入院第1天未予治療前（急性期）采血，住院7 d后（恢復(fù)期）第2次采血。對照組一次性采血。靜脈采血3 mL，待檢肝腎功能（總膽紅素、γ-GGT、Cys-C）、MDA等。其中肝腎功能采用日立7170全自動生化分析儀檢測，以硫代巴比妥酸比色法測定血清MDA水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按說明書要求進(jìn)行。

1.2.2 治療方法 常規(guī)組根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會兒科分會制定的足月新生兒黃疸干預(yù)推薦方案，酌情給予藍(lán)光照射治療、肝酶誘導(dǎo)劑、腸道微生態(tài)療法，重度必要時給予堿性液體、白蛋白1 g/kg靜脈滴注。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上外加抗氧化劑維生素E 50 mg/d；復(fù)合輔酶（商品名：貝科能，北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)）1支（100 U）加入10%葡萄糖液20 mL靜脈滴入，1次/d，7 d為1個療程。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件處理，計量資料以±s表示，多組資料比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用Bonferroni法；同一時點兩組間比較采用成組t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；兩檢測指標(biāo)之間的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前各組總膽紅素、MDA、Cys-C、γ-GGT等比較 輕、中、重度組總膽紅素、MDA均高于對照組（P＜0.05）；中、重度組Cys-C、γ-GGT高于對照組（P＜0.05），而輕度組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

Table 2 Comparison of total bilirubin,MDA, Cys-C and γ-GGT in each group before treatment表2 治療前各組總膽紅素、MDA、Cys-C、γ-GGT結(jié)果比較 （±s）

Table 2 Comparison of total bilirubin,MDA, Cys-C and γ-GGT in each group before treatment表2 治療前各組總膽紅素、MDA、Cys-C、γ-GGT結(jié)果比較 （±s）

＊＊P＜0.01；a與對照組比較，b與輕度組比較，c與中度組比較，P＜0.05

組別對照組輕度組中度組重度組F n 45 52 73 25總膽紅素（μmol/L）124.80±27.45 235.60±8.55a297.90±25.14ab370.50±27.92abc193.936＊＊MDA（μmol/L）6.00±1.48 12.60±1.71a16.50±1.71ab18.70±1.49abc120.116＊＊Cys-C（mg/L）1.21±0.11 1.33±0.13 1.76±0.13ab1.90±0.12ab67.601＊＊γ-GGT（U/L）63.90±18.67 83.80±15.01 130.70±10.02ab158.70±14.82abc80.927＊＊

2.2 治療前觀察組總膽紅素與MDA、Cys-C、γ-GGT的關(guān)系 MDA、Cys-C、γ-GGT與總膽紅素水平均呈正相關(guān)（r分別為0.919、0.909、0.835，均P＜0.01）。另外，MDA與Cys-C、γ-GGT間亦呈正相關(guān)（r分別為0.894、0.879，均P＜0.01）。

Table 3 Comparison of total bilirubin,MDA,Cys-C and γ-GGT in observation group before and after treatment表3 觀察組治療前后總膽紅素與MDA、Cys-C、γ-GGT比較結(jié)果 (n=75±s)

Table 3 Comparison of total bilirubin,MDA,Cys-C and γ-GGT in observation group before and after treatment表3 觀察組治療前后總膽紅素與MDA、Cys-C、γ-GGT比較結(jié)果 (n=75±s)

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

組別聯(lián)合組常規(guī)組t組別聯(lián)合組常規(guī)組t t治療后142.50±28.12 179.00±15.94 3.570＊＊t治療后7.41±1.97 11.52±1.20 5.630＊＊6.799＊＊5.951＊＊6.681＊＊6.004＊＊總膽紅素（μmol/L）治療前299.00±68.87 306.90±63.60 0.266 Cys-C（mg/L）治療前1.67±0.17 1.83±0.15 2.150治療后1.23±0.09 1.50±0.20 3.789＊＊t t 7.660＊＊5.623＊＊MDA（μmol/L）治療前14.20±2.20 15.70±2.21 1.520 γ-GGT（U/L）治療前109.40±32.60 112.20±37.06 0.179治療后74.10±14.70 83.80±15.00 1.460 3.453＊＊2.551＊

2.3 觀察組治療前后血總膽紅素、MDA、Cys-C、γ-GGT的變化 見表3。2組治療前各指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后聯(lián)合組及常規(guī)組總膽紅素、Cys-C、γ-GGT、MDA等均較治療前有所降低（P＜0.05），治療后聯(lián)合組總膽紅素、MDA及Cys-C等較常規(guī)組降低更明顯（均P＜0.01），見表3。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，觀察組共有4例經(jīng)藍(lán)光照射后出現(xiàn)皮疹，其中聯(lián)合組1例，常規(guī)組3例，均未做特殊處理，自行消退；復(fù)合輔酶及維生素E治療后監(jiān)測無顏面潮紅、發(fā)熱、靜脈炎、皮疹等不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 高膽紅素血癥與氧化應(yīng)激損傷 膽紅素是內(nèi)源性抗氧化劑，研究表明高膽紅素血癥可引起新生兒心、肝、腎等的脂質(zhì)過氧化，使臟器受損；且膽紅素越高，氧化應(yīng)激反應(yīng)越明顯，從而引起細(xì)胞損傷[3]。本研究發(fā)現(xiàn)在輕度高膽組MDA即有所增高，提示盡早抗氧化干預(yù)治療可能減輕膽紅素過度增高而造成機(jī)體的嚴(yán)重?fù)p傷。有研究指出，Cys-C可作為評價急性腎功能損傷的可靠指標(biāo)之一[4]，隨膽紅素增高腎臟過氧化損害增加，MDA水平與膽紅素、腎損害程度呈正相關(guān)[5-6]。本研究顯示隨著膽紅素增高，MDA亦隨之增高，且血清Cys-C升高與膽紅素及MDA呈正相關(guān)，再次證實膽紅素增高可對腎臟造成過氧化損害，膽紅素越高，損害程度越重，與以上報道相符。此外，研究發(fā)現(xiàn)新生兒高膽紅素血癥時γ-GGT活性升高與血清總膽紅素水平呈正相關(guān)[7]，隨血中膽紅素逐漸增多，肝細(xì)胞功能損傷，膽汁排泄延遲，產(chǎn)生大量氧自由基，γ-GGT升高[8-9]。本研究中發(fā)現(xiàn)隨著膽紅素增高，γ-GGT亦相應(yīng)增高，且MDA與γ-GGT呈正相關(guān)，提示氧化應(yīng)激越明顯則肝細(xì)胞功能損害越重。

3.2 抗氧化劑治療對過氧化損傷的作用 高膽紅素血癥時機(jī)體存在氧化抗氧化系統(tǒng)失衡，早期給予抗氧化劑治療可以逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激損害，從而減輕臟器損傷。國內(nèi)已有報道早期加抗氧化劑治療可減輕膽紅素對腎臟功能的損傷，預(yù)后良好[6]。維生素（Vit）E是常見的抗氧化劑，可使脂質(zhì)過氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)中斷，影響細(xì)胞對氧化應(yīng)激的反應(yīng)[10]。復(fù)合輔酶是多種輔酶及生命活性物質(zhì)的復(fù)合制劑，可改善肝功能，增加肝臟處理膽紅素的能力。有研究顯示應(yīng)用復(fù)合輔酶治療新生兒高膽紅素血癥可使血清膽紅素水平明顯下降[11]。復(fù)合輔酶可提高血清超氧化物歧化酶（SOD），降低MDA，使肝竇內(nèi)氧自由基清除能力增強(qiáng)，其中成分腺苷蛋氨酸對肝細(xì)胞有多重保護(hù)機(jī)制，包括解毒，抗氧自由基，抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子，提高Na＋-K＋-ATP酶活性等[12]，并加速膽汁引流，從而達(dá)到降低膽紅素水平的目的。本研究表明，在高膽紅素血癥早期給予復(fù)合輔酶聯(lián)合維生素E治療，總膽紅素、Cys-C、MDA等指標(biāo)均較常規(guī)組明顯降低，提示早期予抗氧化劑治療可減輕高膽紅素血癥引起的臟器損傷。

綜上所述，新生兒高膽紅素血癥時通過脂質(zhì)過氧化反應(yīng)對肝腎可造成不同程度的損傷，但此損傷有可逆性，經(jīng)早期、及時、適當(dāng)治療可逐漸恢復(fù)。早期應(yīng)用復(fù)合輔酶聯(lián)合維生素E治療對高膽紅素引起的臟器損傷有改善作用，安全有效，可作為輔助治療手段。

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（2013-09-12收稿 2014-02-14修回）

（本文編輯 李鵬）

Protective Effect of Coenzymes Complex Combined with Vitamin E on Liver and Kidney Injury Induced by Neonatal Hyperbilirubinemia

QIU Ruiqin,DU Zhiyun,QIAO Mu,YAO Wenxiu
Department of Neonatology,the First Hospital of Qinhuangdao,Qinhuangdao,066000,China

ObjectiveTo study the effect of coenzymes complex combined with vitamin E on liver and kidney injury induced by neonatal hyperbilirubinemia.MethodsOne hundred and fifty full-term neonatals with hyperbilirubinemia were chosen as observation groups,who were divided into mild,moderate and severe groups according bilirubin.Forty five healthy full-term newborns in the same period,who are either healthy or with physiological jaundice,were selected as control group.Serum total bilirubin,gamma-glutamyl transferase(γ-GGT),Malondialdehyde(MDA)and Cys-C were measured within 24 hours of hospital admission．The observation groups were randomly divided into regular and combined treatment groups.Coenzymes complex combined with vitamin E were given in addition to regular method to combined group while regular group only

regular methods．All above biochemical indexes were tested in the 7th day after medication administration.ResultsSerum MDA were higher in all observation groups(mild,moderate and severe groups)than in control group(P＜0.05);but the levels of γ-GGT and Cys-C increased in moderate and severe groups compared with control group (P＜0.05).There were positive correlations(P＜0.05)between levels of serum total bilirubin with MDA,γ-GGT and Cys-C. Positive linear correlation were found between MDA with γ-GGT and Cys-C（P＜0.01）.After early intervention,γ-GGT, Cys-C and MDA declined with drop of bilirubin level.This is more prominent and faster in a in combined treatment group than regular group(P＜0.05)．ConclusionIn hyperbilirubinemia newborns,lipid peroxidation activated by bilirubin may lead to damages of liver and kidney.Coenzymes combined with vitamin E have protective effect to these damages.

hyperbilirubinemia，neonatal；malondialdehyde；gamma-glutamyltransferase；vitamin E；coenzymes；infant,newborn；cystatin C

R722.17

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.06.026

河北省秦皇島市第一醫(yī)院新生兒科（郵編066000）