首發(fā)抽動穢語綜合征經(jīng)阿立哌唑治療前后靜息態(tài)腦功能成像變化的初步研究*

趙英欣 崔永華 鄭 毅

Tourette綜合征(TS)是一種發(fā)病于童年時期的神經(jīng)精神障礙，以多種運(yùn)動抽動和至少一種發(fā)聲抽動為特征，癥狀持續(xù)時間不少于一年［1］，基因因素對 TS影響顯著［2］。此病病因機(jī)制尚不清楚，目前大多數(shù)研究顯示，基底核功能異常為抽動癥狀的主要原因。多巴胺受體阻滯劑是目前治療TS的主要藥物［3-5］，在臨床實(shí)踐中阿立哌唑治療TS的療效得到了肯定［6］，但其作用機(jī)制尚不明確。藥物是否使大腦的功能發(fā)生了改變呢?本文從功能影響學(xué)的角度探討了這一機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 對象 病例組來源于2012年8月－2014年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院兒科門診就診的6～16歲兒童。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合《美國精神疾病診斷統(tǒng)計手冊》第4版(DSM－Ⅳ)TS患者;②首次發(fā)病，未使用過治療抽動障礙的西藥;③無其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和嚴(yán)重軀體疾患;④6歲≤年齡≤16歲，性別不限;⑤經(jīng)Annett利手量表［7］評定符合右利手者;⑥韋氏兒童智力測驗［8］評定智商≥85分。⑦能完成所有測評，愿意接受阿立哌唑治療;⑧受試者和監(jiān)護(hù)人知情同意。共入組20 例，男:女 =2:1，平均(11.1 ±3.2)歲，首發(fā)年齡(7.0 ±1.7)歲;平均病程(48.9 ±36.6)月，抽動嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)(43.3 ±15.6)分。

1.2 方法

1.2.1 診斷工具 《美國精神疾病診斷統(tǒng)計手冊》第4版修訂版［9］(DSM－Ⅳ－TR)TS診斷標(biāo)準(zhǔn)。簡明兒童少年國際神經(jīng)精神訪談(MINIKid)(父母版)［10］:MINIKid較全面地涵蓋了兒童和少年期的精神障礙和行為問題，具有重測信度和調(diào)查員內(nèi)部一致性滿意、診斷特異度高、靈敏度較高的特點(diǎn)，適用于對兒童和少年進(jìn)行全面的精神科篩查。對篩查陽性者以DSM－Ⅳ－TR確診。美國耶魯大體抽動程度量表(YGTSS)［11］:旨在通過一系列量化的指標(biāo)(如抽動癥狀多少、頻率、強(qiáng)度、復(fù)雜性和干擾)評估抽動癥狀總的嚴(yán)重程度。最初由耶魯兒童研究中心制定(J F Leckman)，現(xiàn)在國內(nèi)外研究中廣泛應(yīng)用。抽動的評估范圍由抽動的部位、頻率、強(qiáng)度、復(fù)雜度、干擾度5個要素組成;每個要素評分:0分表示無影響，5分表示嚴(yán)重影響，運(yùn)動抽動總分和發(fā)聲抽動總分各25分;綜合損傷從0～50分6個等級，每等級10分，0分表示無綜合損傷，50分表示嚴(yán)重綜合損傷。抽動障礙癥狀嚴(yán)重程度分為運(yùn)動抽動總分和發(fā)聲抽動總分之和。上述所有量表由一名經(jīng)過培訓(xùn)的兒童精神科副主任醫(yī)師進(jìn)行評定。

1.2.2 研究過程 本研究采用靜息態(tài)fMRI進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。參照國內(nèi)外的定義［12-13］，本研究中的靜息態(tài)是指在fMRI的掃描過程中受試者未執(zhí)行特定的認(rèn)知任務(wù)，僅閉眼休息，盡量保持靜止的狀態(tài)。所有影像學(xué)數(shù)據(jù)均在解放軍306醫(yī)院Siemens Trio 3.0T機(jī)器上采集，儀器每周都會進(jìn)行定期的穩(wěn)定性測試。受試者平躺于掃描臺上，頭部擺放于舒適的位置后予以適當(dāng)?shù)墓潭?，以橡皮塞子塞住耳孔減少噪音的干擾，掃描時關(guān)燈，囑受試者安靜閉眼，盡量保持頭部的靜止。靜息態(tài)fMRI掃描采用梯度回波－平面回波T2加權(quán)序列，掃描參數(shù)如下:33層軸位掃描，層厚/層間隔=3mm/0.6mm，脈沖重復(fù)時間/回波時間/反轉(zhuǎn)角(TR/TE/Flip angle)=2000 ms/30ms/90°，圖像范圍(FOV)=232mm×232mm，數(shù)據(jù)矩陣(Matrix)=64 ×64，掃描時間為480s。

數(shù)據(jù)處理:靜息態(tài)fMRI原始數(shù)據(jù)應(yīng)用DPARSF軟件(http://restfmri.net/forum/index.php)軟件來進(jìn)行，具體步驟如下:首先將原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為NIFTI格式，考慮到磁場達(dá)到穩(wěn)態(tài)需要的時間以及被試對環(huán)境的適應(yīng)，剔除前10幅圖像;然后，對剩余圖像進(jìn)行層間時間校正(Slice Timing)、頭動校正(Head Motion Correction)，同時估計掃描期間的頭動參數(shù);最后，為降低低頻漂移和高頻噪聲，對每個體素的時間序列進(jìn)行帶通濾波，帶限范圍為0.01～0.1 Hz。經(jīng)過以上的數(shù)據(jù)預(yù)處理后，我們選擇AAL90模板進(jìn)行腦區(qū)劃分，使用皮爾森相關(guān)構(gòu)建腦功能連接矩陣，接下來使用Bonferroni矯正(P＜0.05)構(gòu)建二值網(wǎng)絡(luò)?；趫D論的方法計算了網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩园?聚類系數(shù)、特征路徑長度、小世界屬性、全局效率、局部效率等全局屬性和節(jié)點(diǎn)度、介數(shù)、節(jié)點(diǎn)全局效率以及節(jié)點(diǎn)局部效率等節(jié)點(diǎn)屬性。

1.3 統(tǒng)計處理 對使用阿立哌唑治療前后的首發(fā)TS組的所有網(wǎng)絡(luò)屬性值進(jìn)行配對t檢驗，當(dāng)P＜0.05時，兩組間的網(wǎng)絡(luò)屬性值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 首發(fā)TS組使用阿立哌唑治療前后靜息態(tài)腦區(qū)活動比較

首發(fā)TS使用阿立哌唑治療前后全局屬性無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。局部屬性方面:左側(cè)嗅皮質(zhì)、左側(cè)顳上回顳極、左側(cè)顳中回顳極處Degree和gE治療后顯著低于治療前，且數(shù)值趨向接近正常組，使用阿立哌唑治療后TS組右側(cè)額上回、前扣帶回和旁扣帶回左右側(cè)、左側(cè)梭狀回、左側(cè)角回、左右側(cè)中央旁小葉處Degree和gE顯著高于治療前組(見表1);左側(cè)顳上回處Betweenness治療后組顯著低于治療前組(見表2);與治療前相比，左側(cè)額中回、左側(cè)枕下回、左側(cè)中央旁小葉、左右側(cè)尾狀核處LocE顯著高于治療前組(P＜0.05)，見表3。

表1 首發(fā)TS病例組使用阿立哌唑治療前后腦區(qū)功能活動差異(Degree＆gE)

表2 首發(fā)TS病例組使用阿立哌唑治療前后腦區(qū)功能活動差異(節(jié)點(diǎn)介數(shù)，Betweenness)

表3 首發(fā)TS病例組使用阿立哌唑治療前后腦區(qū)功能活動差異(局部效率，LocE)

3 討論

人類大腦是自然界中最復(fù)雜的系統(tǒng)之一，由數(shù)量巨大的神經(jīng)元通過億萬突觸相互連接形成一個高度復(fù)雜而龐大的結(jié)構(gòu)性網(wǎng)絡(luò)，是人腦進(jìn)行信息處理和認(rèn)知表達(dá)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)［14-15］。大腦的結(jié)構(gòu)性網(wǎng)絡(luò)和功能性網(wǎng)絡(luò)密不可分，功能性網(wǎng)絡(luò)是在結(jié)構(gòu)性網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，對空間中存在一定距離的不同神經(jīng)元或腦區(qū)之間動態(tài)活動相互整合的直觀描述，它使各神經(jīng)元之間、各腦區(qū)之間的活動能夠協(xié)調(diào)進(jìn)行?；陟o息態(tài)功能磁共振成像(fMRI)技術(shù)，利用其數(shù)據(jù)構(gòu)建的功能性腦網(wǎng)絡(luò)，表現(xiàn)出許多重要的拓?fù)湫再|(zhì)，如“小世界”屬性、模塊化的組織結(jié)構(gòu)等。具有較高的集群系數(shù)和較短的最短路徑長度等明顯的“小世界”網(wǎng)絡(luò)特征，反映了大腦在信息傳遞及處理中的高效性，為研究腦的動力學(xué)行為提供了一個新的開端。

在本研究中，我們應(yīng)用圖論這一工具分析Tourette綜合征兒童靜息態(tài)下復(fù)雜的腦功能網(wǎng)絡(luò)特征，還進(jìn)一步比較了使用阿立哌唑治療前后靜息態(tài)腦功能活動的變化。本實(shí)驗中首次對用藥前后的TS患者腦功能變化進(jìn)行了探索性研究，結(jié)果得出:治療前后TS患者的全局屬性無明顯差異，但腦區(qū)局部屬性發(fā)現(xiàn)了一些差異。

使用阿立哌唑治療后TS組右側(cè)額上回、前扣帶回和旁扣帶回左右側(cè)、左側(cè)梭狀回、左側(cè)角回、左右側(cè)中央旁小葉的節(jié)點(diǎn)度和全局效率顯著高于治療前組;左側(cè)顳上回的介數(shù)在治療后顯著低于治療前;與治療前相比，左側(cè)額中回、左側(cè)枕下回、左側(cè)中央旁小葉、左右側(cè)尾狀核處LocE顯著高于治療前組(P＜0.05)。之前一些研究［16-18］亦發(fā)現(xiàn)額上回、額中回、前扣帶回和旁扣帶回、梭狀回、角回、尾狀核與抽動發(fā)生有關(guān)，本研究在這方面與此相符。

進(jìn)一步的研究分析發(fā)現(xiàn)，Tourette綜合征患者的左側(cè)嗅皮質(zhì)、左側(cè)顳中回顳極的節(jié)點(diǎn)度和節(jié)點(diǎn)全局效率均顯著高于對照組，但使用阿立哌唑規(guī)范治療4周后，在抽動嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)明顯下降的情況下，患者這兩個腦區(qū)的節(jié)點(diǎn)度明顯降低，進(jìn)而證明左側(cè)嗅皮質(zhì)、左側(cè)顳中回顳極這兩個腦區(qū)參與了抽動癥狀的形成，且通過藥物治療可予以糾正。目前中外文獻(xiàn)中尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)這方面的研究報道，本研究為探索藥物治療Tourette綜合征的作用機(jī)制開辟了新思路，同時對疾病療效評估也具有一定的參考價值。

本文以首發(fā)的、未曾用藥的Tourette綜合征兒童為研究對象，可以排除器質(zhì)性和繼發(fā)性帶來的影響。但是也存在一些不足，比如樣本數(shù)量偏少、未能運(yùn)用圖論建立腦區(qū)間的功能連接，從而較難區(qū)分Tourette綜合征抽動病變的基礎(chǔ)是局部腦區(qū)的改變還是腦區(qū)之間連接功能改變的結(jié)果。在今后的研究中，我們將充分應(yīng)用圖論這一工具，對Tourette綜合征患者的靜息態(tài)功能磁共振成像數(shù)據(jù)進(jìn)行局部一致性、功能連接等方面的分析，從而進(jìn)一步探討Tourette綜合征腦功能改變規(guī)律。

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