加巴噴丁對偏頭痛中樞敏感化患者腦血流動力學的影響*

張家君 姜岳梅 趙曉霞 牛敬忠 張顏波

(1.泰山醫(yī)學院附屬醫(yī)院超聲科，山東 泰安 271000；2.泰安榮軍醫(yī)院，山東 泰安 271000； 3.山西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山西 太原 030012；4.泰山醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 泰安 271000)

加巴噴丁(GBP)是γ-氨基丁酸(GABA)衍生物， 2002年被美國FDA批準作為治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物，GBP對偏頭痛具有治療作用。早在1996年就有治療偏頭痛的報道；在國內(nèi)2008年葛林通等通過臨床大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，GBP能可有效降低偏頭痛的發(fā)作次數(shù)、疼痛的程度及疼痛持續(xù)時間，而不良反應少，安生性較高[1，2]。我們的既往研究也證實，GBP 在有效緩解偏頭痛的同時可明顯減輕患者負性情緒，提高患者生活質(zhì)量[3]。偏頭痛中樞敏感化是急性偏頭痛演變?yōu)槁云^痛的危險因素，嚴重影響偏頭痛急性發(fā)作期的治療效果；偏頭痛急性發(fā)作期存在腦血流動力學異常。我們既往基礎(chǔ)實驗研究證實加巴噴丁可以抑制偏頭痛中樞敏感化形成[4-6]，故本實驗通過測定加巴噴丁對偏頭痛中樞敏感化患者腦血流動力學的影響，觀察加巴噴丁對偏頭痛中樞敏感化患者治療效果。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2013年01月至2014年08月神經(jīng)內(nèi)科就診的96例患者，均符合2004年偏頭痛診斷標準[7]。入組標準：①病程至少1年，2周內(nèi)未接受正規(guī)治療；②入組前3個月平均發(fā)作次數(shù)≥2次/月；③神經(jīng)系統(tǒng)檢查均無異常，顱腦CT或MRI無異常；④3個月內(nèi)未參加過其他藥物試驗；⑤自愿接受量表的調(diào)查。排除標準：①患有其他各種慢性頭痛；②有有嚴重內(nèi)科疾??；③神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病和精神病；④語言和智能障礙；⑤嚴重抑郁或近1個月內(nèi)服用過抗抑郁藥物；⑥鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜催眠藥或酒精濫用者；⑦妊娠或準備妊娠，哺乳期或服用避孕藥者；⑧有過敏疾病史者。

1.2研究分組與給藥 隨機分為加巴噴丁治療組和佐米曲普坦對照組，每組48人。①GBP組：GBP膠囊(江蘇恩華藥業(yè)集團有限公司)，發(fā)病2 h后服藥，每次300 mg，每天3次，療程1 d。②佐米曲普坦組(Zolmitriptan)：Zolmitriptan(浙江九洲藥業(yè)股份有限公司)，發(fā)病2h后服藥，每次2.5 mg，每天2次，療程1 d。

1.3中樞敏感化量表和評定方法 偏頭痛患者中樞敏感化量表采用Lipton等制訂的CA癥狀自評量表[5]。無CA：0～2分；輕度CA：3～5分；中度CA：6～8分；嚴重CA≥9分。分別在服藥前(偏頭痛發(fā)病2h后)、服藥1 d后各評定1次。對加巴噴丁治療組和佐米曲普坦對照組偏頭痛患者進行篩選中樞敏感化患者。

1.3腦血流動力學檢測 應用美國GE ViVid E9超聲診斷儀，對偏頭痛患者發(fā)作后2h進行腦血流動力學測定。測定雙側(cè)大腦中動脈(MCA)、大腦前動脈(ACA)、大腦后動脈(PCA)、椎動脈(VA) 、基底動脈(BA)的血流速度。每次測量5個以上同樣的波形，經(jīng)分析軟件計算各分支腦動脈的平均血流速度。

2 結(jié) 果

2.1偏頭痛患者CA分析 在入組的96例患者中，在偏頭痛發(fā)病后2h，66例患者出現(xiàn)CA，其中GBP治療組出現(xiàn)36例，Zolmitriptan組出現(xiàn)30例；出現(xiàn)率為68.8%，22、19、25人分別出現(xiàn)輕、中、重CA，出現(xiàn)率分別為22.9%、19.8%、26.0%。

2.2偏頭痛中樞敏感化患者腦平均血流速度變化 分別對GBP組36例和Zolmitriptan組30例中樞敏感化患者進行腦血流速度測定發(fā)現(xiàn)，GBP組、Zolmitriptan組分別與治療前相比，腦血流平均速度均降低，其中Zolmitriptan組稍減少，P<0.05，GBP組明顯減少，P<0.01；GBP組與Zolmitriptan組相比，明顯降低，P<0.01，具體見表1。

表1 各組腦平均血流速度比較(cm/s)

注：注：*P<0.05，Zolmitriptan組治療前后相比；##P<0.01，GBP組治療前后相比；△△P<0.05，GBP組治療后與Zolmitriptan組治療后相比。

3 討 論

偏頭痛存在中樞敏感化已經(jīng)被動物、臨床研究證實。偏頭痛患者頭皮、眶周和頸部皮膚痛覺異常(Cutanteous allodynia, CA)，出現(xiàn)對冷、熱、壓和刷等非傷害性刺激產(chǎn)生痛覺感受，即偏頭痛中樞敏感化，患者在20～120 min時出現(xiàn)CA，120～240 min時達高峰[4]。所以本臨床研究選擇發(fā)病后2 h作為中樞敏感化的觀察點。偏頭痛中樞敏感化嚴重影響偏頭痛的藥物治療效果，研究治療偏頭痛敏感化的藥物是偏頭痛藥物研究的難點。偏頭痛患者存在明顯腦血流動力學障礙，可以作為藥物干預治療偏頭痛的療效判斷指標[8]。故本研究在既往研究基礎(chǔ)上，通過臨床病例觀察加巴噴丁對偏頭痛中樞敏感化患者腦血流速度的影響，探討加巴噴丁對偏頭痛中樞敏感化的治療作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，68.8%的偏頭痛患者出現(xiàn)中樞敏感化，輕、中、重CA出現(xiàn)率分別為22.9%、19.8%、26.0%，這與Lipton等調(diào)查研究結(jié)果類似[9]。GBP、Zolmitriptan均能降低偏頭痛中樞敏感化患者腦血流速度，Zolmitriptan作用效果較弱，GBP效果明顯，表明從腦血流動力學方面分析，GBP對偏頭痛中樞敏感化具有一定治療效果，療效優(yōu)于Zolmitriptan。

GBP發(fā)揮藥理作用的信號通路機制不明，一般認為它通過影響神經(jīng)細胞膜氨基酸轉(zhuǎn)運發(fā)揮而抑制作用[2]。GBP可影響N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D- adpartate，NMDA)受體，是濃度依賴性抑制NMDA受體的活性，從而減少Ca2+、Na+內(nèi)流和K+外流，進而抑制興奮性突觸后電位的產(chǎn)生和神經(jīng)元興奮性，減少高鈣電導誘發(fā)的神經(jīng)元異常放電及其所導致的神經(jīng)病理性痛，此作用可被NMDA受體的甘氨酸結(jié)合位點激動劑(D-絲氨酸)逆轉(zhuǎn)[2]。我們既往研究也發(fā)現(xiàn)，GBP能抑制偏頭痛大鼠中樞敏感化的形成，可能機制為：GBP通過減少腦脊液興奮性氨基酸含量和抑制PKC的激活從而發(fā)揮抑制偏頭痛中樞敏感化的作用[2]。

[1] 葛林通, 林力, 吳慧娟,等. GBP治療偏頭痛的有效性和安全性—隨機、雙盲對照研究[J].臨床藥理學與治療學,2008,13:445-448.

[2] 李美藝, 謝娜, 牛敬忠,等. GBP藥理作用及臨床應用研究進展[J].中風與神經(jīng)疾病雜志,2011, 28:862-864.

[3] 趙曉霞,李美藝,牛敬忠,等. 加巴噴丁對偏頭痛患者負性情緒和生活質(zhì)量影響的研究[J].中國疼痛醫(yī)學雜志,2014,20:218-221.

[4] Young WB. Allodynia as a complication of migraine:background and management[J]. Curr Treat Options Neurol, 2009,11:3-9.

[5] Yanbo Zhang，Guo Shao，Wei Zhang，et al. Gabapentin inhibits central sensitization during migraine[J]. Neural Regen Res,2013,8:3003-3012.

[6] Lipton RB, Bigal ME, Ashina S,et al. Cutaneous allodynia in the migraine population[J].Ann Neurol,2008 ,63:148-158.

[7] 李舜偉,李焰生,于生元,等.中國偏頭痛診斷治療指南[J].中國疼痛醫(yī)學雜志,2011,17:65-86.

[8] Reinhard M, Wehrle-Wieland E, Roth M,et al. Preserved dynamic cerebral autoregulation in the middle cerebral artery among persons with migraine[J]. Exp Brain Res,2007,180:517-523.

[9] Lipton RB, Bigal ME, Ashina S,et al. Cutaneous allodynia in the migraine population[J].Ann Neurol,2008 ,63:148-158.