吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期鼻咽癌的臨床研究

呂保芳

鼻咽癌(nasopharyngeal cancer，NPC)是我國(guó)常見的頭頸部惡性腫瘤之一，多發(fā)于廣東、廣西等南部省份［1］。目前臨床對(duì)晚期鼻咽癌主要采取化療方式進(jìn)行治療，標(biāo)準(zhǔn)的治療方案為5-氟尿嘧啶與順鉑聯(lián)合應(yīng)用，但仍有部分患者出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)或耐藥［2］。奈達(dá)鉑是第二代鉑類藥物，它較順鉑具有抗瘤譜廣、毒副作用低的優(yōu)勢(shì)，且與其他鉑類藥物無交叉耐藥。本研究對(duì)晚期鼻咽癌患者采用奈達(dá)鉑聯(lián)合抗腫瘤代謝藥物吉西他濱方案進(jìn)行治療，獲得較好療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究選取2012年3月至2013年12月于我院收治的晚期鼻咽癌患者72例作為研究對(duì)象，其中男51例，女21例;年齡21～70歲，平均(48.2±11.5)歲。按TNM 分期:Ⅲ期45例，Ⅵa期27例;按病理類型:角化性鱗狀細(xì)胞癌41例，分化型非角化性癌22例，未分化癌9例;轉(zhuǎn)移情況:肺轉(zhuǎn)移14例，骨轉(zhuǎn)移9例，肝轉(zhuǎn)移13例，肝肺轉(zhuǎn)移8例，肺和骨轉(zhuǎn)移6例，肝肺及骨多發(fā)轉(zhuǎn)移5例，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例，局部復(fù)發(fā)3例。經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。所有患者Karnofsky(KPS)評(píng)分≥60分，預(yù)期生存期≥3個(gè)月，且化療前心、肺、肝、腎等功能均正常，無化療禁忌癥。按隨機(jī)數(shù)表方法平均分成2組，每組36例。2組患者的性別比、年齡、病理分型等資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組:采用5-氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案。第1～5天給予5-氟尿嘧啶(弗米特，山東齊都藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020415)500 mg/m2，溶于500 ml 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注;第1～5天給予順鉑(諾欣，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010743)20 mg/m2，溶于500 ml 0.9%氯化鈉溶液，靜脈滴注。3周為1個(gè)療程。

試驗(yàn)組:采用吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑方案。第1、8天給藥吉西他濱(澤菲，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030105)1000 mg/m2溶于500 ml 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注;第1天給藥奈達(dá)鉑(泉鉑，大連金泉寶山生物工程制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051482)20 mg/m2，溶于500 ml 0.9%氯化鈉溶液，靜脈滴注。3周為1個(gè)療程。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 2組患者均經(jīng)過3個(gè)連續(xù)療程后比較療效。參照世界衛(wèi)生組織(WHO)制訂的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［3］，將療效分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)，臨床總有效率(RR)%=(CR+PR)%。不良反應(yīng)參照WHO抗癌藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ級(jí)，分別觀察惡心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、肝腎損害等情況。每周復(fù)查肝腎功能、心電圖及1～2次血常規(guī)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 2組患者各完成3療程的化療后，根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者療效進(jìn)行評(píng)價(jià)并統(tǒng)計(jì)治療效果。結(jié)果顯示，對(duì)照組(5-氟尿嘧啶+順鉑)CR 3例，占8.3%，試驗(yàn)組(吉西他濱+奈達(dá)鉑)CR 8例，;對(duì)照組PR 14例，占38.9%，試驗(yàn)組PR 19例，占52.8%，但以上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。對(duì)照組總體有效率47.2%，試驗(yàn)組為75.0%，優(yōu)于對(duì)照組(P ＜0.05)。見表1。

2.2 不良反應(yīng) 2組患者在3療程的治療后，均有部分出現(xiàn)不良反應(yīng)。主要表現(xiàn)為:白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能異常、消化道反應(yīng)及口腔黏膜反應(yīng)等。按照WHO抗癌藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生的類型及發(fā)生數(shù)量。2組患者均有多于半數(shù)出現(xiàn)膽紅素升高癥狀，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);2組患者血紅蛋白減少率與口腔黏膜反應(yīng)發(fā)生率相仿;試驗(yàn)組患者白細(xì)胞減少、血小板減少癥狀出現(xiàn)率較對(duì)照組低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);試驗(yàn)組較對(duì)照組谷轉(zhuǎn)氨酶升高、尿素氮升高肌酐升高及消化道反應(yīng)出現(xiàn)率較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2組患者出現(xiàn)血小板減少與惡心嘔吐情況較為相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);試驗(yàn)組口腔黏膜炎、白細(xì)胞減少及肝功能異常癥狀出現(xiàn)患者較對(duì)照組明顯減少，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表2。

表1 2組患者臨床療效比較 n=36，例(%)

表2 2組患者不良反應(yīng)情況比較 n=36，例

3 討論

鼻咽癌是一種分化程度較低的惡性腫瘤，具有易浸潤(rùn)、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點(diǎn)［4］。對(duì)于中晚期鼻咽癌患者，放化療綜合治療是目前局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前經(jīng)典方案仍為順鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用。然而，隨著新藥開發(fā)的不斷創(chuàng)新，傳統(tǒng)方法的療效與副作用受到了更大的挑戰(zhàn)。多數(shù)鼻咽癌患者在接受放療及多個(gè)療程含鉑方案化療后，往往對(duì)鉑類耐藥甚至疾病進(jìn)展。因此，尋找療效更好，同時(shí)更加安全的抗腫瘤藥物是當(dāng)前亟待解決的問題。

吉西他濱是一種阿糖胞苷同類物，屬于細(xì)胞周期特異性藥物，它能夠在酶的作用下與脫氧核苷酸競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，插入DNA鏈中脫氧胞苷位點(diǎn)，與鳥苷配對(duì)，使DNA鏈合成停止。因此它在一定條件下可以阻止代謝旺盛的腫瘤細(xì)胞從G1期向S期進(jìn)展，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡［5］。另外，吉西他濱還具有通過阻止 RNA的合成而加強(qiáng)其細(xì)胞毒的作用［6］。并且吉西他濱骨髓毒性及胃腸道反應(yīng)均相對(duì)較輕，臨床給藥方便，目前吉西他濱已作為治療肺癌、胰腺癌的一線藥物［7］。

奈達(dá)鉑是第二代有機(jī)鉑類抗癌藥物，1995年在日本獲準(zhǔn)上市［8］。它的抗癌機(jī)制與順鉑相同，即通過與核苷反應(yīng)生成核苷一鉑結(jié)合物，結(jié)合DNA并抑制DNA復(fù)制。奈達(dá)鉑與順便相比，具有抗癌譜廣、治療有效率高、腎性及胃腸道毒性較低等優(yōu)點(diǎn)，且與其他鉑類無完全交叉耐藥性。其主要不良反應(yīng)是骨髓抑制，包括貧血、白細(xì)胞和血小板減少，有抗腫瘤譜廣，有效率高，毒性和胃腸道毒性較低等優(yōu)點(diǎn)。

本研究采用吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑進(jìn)行對(duì)照治療晚期鼻咽癌。結(jié)果表明，吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑治療組有效率優(yōu)于對(duì)照組。肝功能、消化功能異常及口腔黏膜炎等不良反應(yīng)在實(shí)驗(yàn)組中明顯較傳統(tǒng)療法出現(xiàn)頻率低。經(jīng)目前初步觀察提示，吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期鼻咽癌初期療效較好，且不良反應(yīng)較少，為晚期鼻咽癌的治療提供了一種新的選擇，值得臨床進(jìn)一步推廣。但因時(shí)間較短，患者中位生存期仍在觀察中，該治療方案對(duì)患者的長(zhǎng)期影響及給藥劑量和輸注時(shí)間等問題，有待于更深入的研究和探討。

1 Lee AW，Lin JC，Ng WT.Current management of nasopharyngeal cancer.Semin Radiat Oncol，2012，22:233-244.

2 曾睿芳，蘇勇，鄧雪英，等.PF方案化療同步放射治療局部中晚期鼻咽癌的5年療效分析.中華腫瘤防治雜志，2011，18:43-46.

3 陳靜，杜鐳，藍(lán)玉玲，等.不同鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療劑量分割模式的近期療效分析.解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，35:119-123.

4 You X，Yang YC.Research progress of separation screening and oncogenes correlation in nasopharyngeal carcinoma cancer stem cells.Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi，2013，48:354-357.

5 劉佳琪，胡國(guó)清.吉西他濱對(duì)鼻咽癌HNE_2細(xì)胞株的放射增敏作用及其機(jī)制研究.重慶醫(yī)學(xué)，2008，37:490-492.

6 彭濤.RNA干擾AKT2對(duì)胰腺癌吉西他濱化療敏感性的影響及相關(guān)機(jī)制研究.華中科技大學(xué)，2009，1:1-84.

7 任宏濤，刁巖，馬紅兵，等.吉西他濱在胰腺癌的放射治療中增敏機(jī)制研究.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，17:1-3.

8 魯云，張偉京.奈達(dá)鉑治療惡性腫瘤研究進(jìn)展.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2012，19:93-96.