釧永明,李宏利,蔣 琳,季四平,袁明龍
(云南民族大學(xué)云南省生物高分子功能材料工程技術(shù)研究中心,云南昆明650500)
DL-正纈氨酸合成工藝的研究和改進
釧永明,李宏利,蔣 琳,季四平,袁明龍
(云南民族大學(xué)云南省生物高分子功能材料工程技術(shù)研究中心,云南昆明650500)
報道了一種改進的合成DL-正纈氨酸的方法,以正戊酸為起始原料,通過酰氯化、羰基α-溴化,酰氯水解后先制得α-溴代的正戊酸,再通過氨解反應(yīng)制得DL-正纈氨酸.經(jīng)4步反應(yīng)得到DL-正纈氨酸,總收率為67%.與現(xiàn)有方法相比較,反應(yīng)條件溫和,反應(yīng)活性高,操作簡便,試劑廉價易得,產(chǎn)物收率高.
DL-正纈氨酸;正戊酸;溴化;氨解
DL-正纈氨酸作為一種非天然的直鏈氨基酸,通常采用人工合成的方法得到.它是一些手性藥物的重要原料和中間體,特別是具有光學(xué)純度的正纈氨酸.L-正纈氨酸,是合成治療各種高血壓與充血性心力衰竭藥物培哚普利的關(guān)鍵中間體;而D-正纈氨酸則可以作為D-型手性源定向合成一些具有D-型結(jié)構(gòu)的大環(huán)內(nèi)脂如Pamamycin-607及生物堿(R)-瓢蟲素內(nèi)酯Epilachene[1].具有單一旋光性的正纈氨酸可以通過拆分外消旋的DL-正纈氨酸而獲得,也可以直接合成獲得,相關(guān)的報道較少.本項目研究針對現(xiàn)有報道技術(shù)中存在的問題,結(jié)合文獻中的報道,我們選擇以正戊酸為起始原料,通過酰氯化、羧基α-位溴代,酰氯水解后先制得α-位溴代的正戊酸,再通過氨解反應(yīng)制得DL-正纈氨酸[2-9].本研究主要集中于設(shè)計出一條簡單可行,環(huán)境友好,成本低,生產(chǎn)周期短的合成DL-正纈氨酸的工藝路線.DL-正纈氨酸的合成方案如圖1所示.
1.1 試劑與儀器
正戊酸、二氯亞砜、液溴等化學(xué)試劑均為市售分析純試劑(成都科龍試劑公司).
Bruker Advance 400型核磁共振波譜儀(德國布魯克公司).
1.2 實驗方法
1.2.1 α-溴代正戊酰氯(3)的制備
反應(yīng)瓶中加入正戊酸(1)(51 g,0.5mol)、氯化亞砜(72.6mL,1mol),80℃下回流反應(yīng)到基本沒有氣體放出,冷卻到室溫,蒸餾(或旋蒸)除去過量的氯化亞砜,所得正戊酰氯(2)未經(jīng)純化.在配置機械攪拌、回流冷凝管、氯化鈣干燥管、氣體吸收裝置和溫度計的反應(yīng)瓶中,室溫下用恒壓滴液漏斗逐滴加入用等體積濃硫酸干燥過的溴素(30.7mL,0.6mol),滴加速度控制在溴素的顏色能迅速褪去為宜,反應(yīng)生成的HBr氣體用堿水吸收;滴加完畢后,升溫至80℃左右,反應(yīng)12 h,停止加熱攪拌,靜置冷卻,用氮氣吹除去HBr氣體和少量的溴素后,水泵減壓蒸餾收集穩(wěn)定餾分88~90℃/9 mmHg得到2-溴代正戊酰氯(3)92.5 g,收率92.8%.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:0.97~1.01(t,1H),1.47~1.58(m,2H),2.11~2.18(m,2H),4.53~4.57(t,1H).
1.2.2 α-溴代正戊酸(4)的制備
反應(yīng)瓶中加入α-溴代正戊酰氯(3)(55 g,0.276mol)和水(40mL),室溫下攪拌反應(yīng)3 h,靜置分液,下層水相用乙酸乙酯萃取3次(150mL×3),與上層有機相合并,無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮,干燥后得α-溴代正戊酸(4)42 g,收率84.2%.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.94~1.00(t,1H),1.47~1.58(m,2H),1.98~2.13(m,2H),4.01~4.28(t,1H),11.40(s,1H).
1.2.3 DL-正纈氨酸(5)的制備
取α-溴代正戊酸(4)(32.4 g,0.179mol)和水(30mL)于高壓釜內(nèi),通入氨氣(鋼瓶裝),保持高壓釜內(nèi)的壓力為0.1~0.3MPa,于65℃下反應(yīng)12 h,高壓釜冷卻后,排出釜內(nèi)殘余的氨氣,反應(yīng)液過濾,用冰水和冷的乙醇洗滌白色固體,干燥即得到DL-正纈氨酸(5),母液中有少量的產(chǎn)物殘余,濃縮后可用陽離子交換樹脂純化回收產(chǎn)物.合并得DL-正纈氨酸(5)18 g,收率85.8%.1H NMR(400 MHz,D2O)δ:0.883~0.919(t,1H),1.293~1.412(m,2H),1.729~1.842(m,2H),3.674~3.705(t,1H),11.40(s,1H).13CNMR(100 MHz,D2O)δ:12.87,17.76,32.46,54.59,175.07.
文獻中報道的合成DL-正纈氨酸的方法主要分為以下幾種:
1)日本專利JP7553587采用發(fā)酵法制取,產(chǎn)量約為3.79 g/L,遠低于一般發(fā)酵生產(chǎn)氨基酸的產(chǎn)量,難以滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需要;
2)中國專利CN1651400采用正丁醛和丙酮氰醇為原料合成L-正纈氨酸的方法[2],但是該專利采用有劇毒的丙酮氰醇作為反應(yīng)原料,并且丙酮氰醇不易得,價格偏高,存在有其局限性;中國專利CN101007772對其進行了一定改進[4],采用了氰化鈉代替丙酮氰醇為反應(yīng)原料,降低了反應(yīng)成本,但是同樣存在著使用劇毒化工原料,反應(yīng)步驟多,總收率不高的問題;
3)陳新志在中國專利CN1962613和CN101007774A中公開了以正戊酸為原料,通過酰氯化、溴化、氨化、拆分、重結(jié)晶、水解等步驟分別合成L-型和D-型正纈氨酸的技術(shù)[3-4],避免了使用劇毒原料,降低了生產(chǎn)成本,但是反應(yīng)總收率不高;
4)呂亮在中國專利CN101508654A中也報道了使用正戊酸為起始原料[5],通過直接正戊酸α-位溴化、氨化合成DL-正纈氨酸的工藝,減少了反應(yīng)步驟,提高了反應(yīng)的收率,但是仍然存在著諸如羧酸的α-位直接溴化操作不便,產(chǎn)物與原料不易分離等缺點.本文針對上述報道技術(shù)中存在的問題,綜合上述各文獻中的優(yōu)點,擬設(shè)計出一條工藝簡單,收率高,成本低,生產(chǎn)周期短的合成DL-正纈氨酸的合成方法.本文以正戊酸為起始原料,通過酰氯化、羰基α-位溴代,酰氯水解后先制得α-位溴代的正戊酸,再通過氨解反應(yīng)制得DL-正纈氨酸.正戊酸(1)先與二氯亞砜反應(yīng)生成正戊酰氯(2),利用羰基的α-位溴代反應(yīng)中酰氯的活性比羧酸活性要高的特點,一鍋法對反應(yīng)得到的正戊酰氯(2)進行羰基α-溴代,反應(yīng)完成后,通入氮氣,利用堿液吸收裝置除去過量的液溴和反應(yīng)生成的溴化氫氣體;最后減壓蒸餾得到α-溴代正戊酰氯(3),所得α-溴代正戊酰氯(3)純度非常高,收率達到92.8%,可直接用于下一步反應(yīng).α-溴代正戊酰氯(3)在水中發(fā)生水解反應(yīng)得到α-溴代正戊酸(4),此步反應(yīng)比文獻報道使用正戊酸直接進行α-位溴代制備α-溴代正戊酸的工藝路線多了2步,但是相比之下,操作要更簡單,得到的產(chǎn)物更易于分離且產(chǎn)物的純度要高很多.α-溴代正戊酸(4)最后與氨氣在高壓釜中發(fā)生胺解反應(yīng)得到DL-正纈氨酸[3-9],此步反應(yīng)壓力要求不高,反應(yīng)溫度適中,反應(yīng)完畢后過濾洗滌就可得到純度較高的DL-正纈氨酸(5)產(chǎn)品.
本法以廉價易得的正戊酸為起始原料,經(jīng)過4步反應(yīng)合成了DL-正纈氨酸,總收率為67%,產(chǎn)品經(jīng)過1H NMR確證,改進后的合成路線革除了文獻報道方法中毒性大的反應(yīng)試劑,同時也提高了反應(yīng)物的活性,反應(yīng)條件較溫和,操作簡便,具有較好的產(chǎn)業(yè)化前景.
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[4]陳新志,錢超.一種用正戊酸合成D-正纈氨酸的方法:中國,101007774A[P].2007-8-1.
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(責任編輯 王 琳)
Research and improvement on the synthesis process of DL-valine
CHUAN Yong-ming,LI Hong-li,JIANG Lin,JI Si-ping,YUAN Ming-long
(Engineering Research Center of Biopolymer Functional Materials of Yunnan,Yunnan Minzu University,Kunming 650500,China)
Aiming at the synthesis of DL-norvaline,an improved synthetic process of DL-novaline from nvaleric acid via the chloroformylation,bromination of carbonyl α-position,hydrolyzed and ammonolysis reactions was reported,with the total yield being 67%.Compared with reported methods,the improved process had some advantages such as mild reaction conditions,high reactivity,easy operation,readily available reagents and high product yield.
DL-valine,n-valeric acid,bromination,ammonolysis.
O621.3
A
1672-8513(2014)06-0408-03
2014-03-26.
云南省教育廳科學(xué)研究基金(2013Z036).
釧永明(1983-),男,博士,講師.主要研究方向:有機合成與不對稱催化.