DL-正纈氨酸合成工藝的研究和改進

釧永明，李宏利，蔣 琳，季四平，袁明龍

（云南民族大學(xué)云南省生物高分子功能材料工程技術(shù)研究中心，云南昆明650500）

DL-正纈氨酸合成工藝的研究和改進

釧永明，李宏利，蔣 琳，季四平，袁明龍

（云南民族大學(xué)云南省生物高分子功能材料工程技術(shù)研究中心，云南昆明650500）

報道了一種改進的合成DL-正纈氨酸的方法，以正戊酸為起始原料，通過酰氯化、羰基α-溴化，酰氯水解后先制得α-溴代的正戊酸，再通過氨解反應(yīng)制得DL-正纈氨酸.經(jīng)4步反應(yīng)得到DL-正纈氨酸，總收率為67%.與現(xiàn)有方法相比較，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)活性高，操作簡便，試劑廉價易得，產(chǎn)物收率高.

DL-正纈氨酸；正戊酸；溴化；氨解

DL-正纈氨酸作為一種非天然的直鏈氨基酸，通常采用人工合成的方法得到.它是一些手性藥物的重要原料和中間體，特別是具有光學(xué)純度的正纈氨酸.L-正纈氨酸，是合成治療各種高血壓與充血性心力衰竭藥物培哚普利的關(guān)鍵中間體；而D-正纈氨酸則可以作為D-型手性源定向合成一些具有D-型結(jié)構(gòu)的大環(huán)內(nèi)脂如Pamamycin-607及生物堿（R）-瓢蟲素內(nèi)酯Epilachene［1］.具有單一旋光性的正纈氨酸可以通過拆分外消旋的DL-正纈氨酸而獲得，也可以直接合成獲得，相關(guān)的報道較少.本項目研究針對現(xiàn)有報道技術(shù)中存在的問題，結(jié)合文獻中的報道，我們選擇以正戊酸為起始原料，通過酰氯化、羧基α-位溴代，酰氯水解后先制得α-位溴代的正戊酸，再通過氨解反應(yīng)制得DL-正纈氨酸［2-9］.本研究主要集中于設(shè)計出一條簡單可行，環(huán)境友好，成本低，生產(chǎn)周期短的合成DL-正纈氨酸的工藝路線.DL-正纈氨酸的合成方案如圖1所示.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

正戊酸、二氯亞砜、液溴等化學(xué)試劑均為市售分析純試劑（成都科龍試劑公司）.

Bruker Advance 400型核磁共振波譜儀（德國布魯克公司）.

1.2 實驗方法

1.2.1 α-溴代正戊酰氯（3）的制備

反應(yīng)瓶中加入正戊酸（1）（51 g，0.5mol）、氯化亞砜（72.6mL，1mol），80℃下回流反應(yīng)到基本沒有氣體放出，冷卻到室溫，蒸餾（或旋蒸）除去過量的氯化亞砜，所得正戊酰氯（2）未經(jīng)純化.在配置機械攪拌、回流冷凝管、氯化鈣干燥管、氣體吸收裝置和溫度計的反應(yīng)瓶中，室溫下用恒壓滴液漏斗逐滴加入用等體積濃硫酸干燥過的溴素（30.7mL，0.6mol），滴加速度控制在溴素的顏色能迅速褪去為宜，反應(yīng)生成的HBr氣體用堿水吸收；滴加完畢后，升溫至80℃左右，反應(yīng)12 h，停止加熱攪拌，靜置冷卻，用氮氣吹除去HBr氣體和少量的溴素后，水泵減壓蒸餾收集穩(wěn)定餾分88～90℃／9 mmHg得到2-溴代正戊酰氯（3）92.5 g，收率92.8%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：0.97～1.01（t，1H），1.47～1.58（m，2H），2.11～2.18（m，2H），4.53～4.57（t，1H）.

1.2.2 α-溴代正戊酸（4）的制備

反應(yīng)瓶中加入α-溴代正戊酰氯（3）（55 g，0.276mol）和水（40mL），室溫下攪拌反應(yīng)3 h，靜置分液，下層水相用乙酸乙酯萃取3次（150mL×3），與上層有機相合并，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，干燥后得α-溴代正戊酸（4）42 g，收率84.2%.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：0.94～1.00（t，1H），1.47～1.58（m，2H），1.98～2.13（m，2H），4.01～4.28（t，1H），11.40（s，1H）.

1.2.3 DL-正纈氨酸（5）的制備

取α-溴代正戊酸（4）（32.4 g，0.179mol）和水（30mL）于高壓釜內(nèi)，通入氨氣（鋼瓶裝），保持高壓釜內(nèi)的壓力為0.1～0.3MPa，于65℃下反應(yīng)12 h，高壓釜冷卻后，排出釜內(nèi)殘余的氨氣，反應(yīng)液過濾，用冰水和冷的乙醇洗滌白色固體，干燥即得到DL-正纈氨酸（5），母液中有少量的產(chǎn)物殘余，濃縮后可用陽離子交換樹脂純化回收產(chǎn)物.合并得DL-正纈氨酸（5）18 g，收率85.8%.1H NMR（400 MHz，D2O）δ：0.883～0.919（t，1H），1.293～1.412（m，2H），1.729～1.842（m，2H），3.674～3.705（t，1H），11.40（s，1H）.13CNMR（100 MHz，D2O）δ：12.87，17.76，32.46，54.59，175.07.

2 結(jié)果與討論

文獻中報道的合成DL-正纈氨酸的方法主要分為以下幾種：

1）日本專利JP7553587采用發(fā)酵法制取，產(chǎn)量約為3.79 g／L，遠低于一般發(fā)酵生產(chǎn)氨基酸的產(chǎn)量，難以滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需要；

2）中國專利CN1651400采用正丁醛和丙酮氰醇為原料合成L-正纈氨酸的方法［2］，但是該專利采用有劇毒的丙酮氰醇作為反應(yīng)原料，并且丙酮氰醇不易得，價格偏高，存在有其局限性；中國專利CN101007772對其進行了一定改進［4］，采用了氰化鈉代替丙酮氰醇為反應(yīng)原料，降低了反應(yīng)成本，但是同樣存在著使用劇毒化工原料，反應(yīng)步驟多，總收率不高的問題；

3）陳新志在中國專利CN1962613和CN101007774A中公開了以正戊酸為原料，通過酰氯化、溴化、氨化、拆分、重結(jié)晶、水解等步驟分別合成L-型和D-型正纈氨酸的技術(shù)［3-4］，避免了使用劇毒原料，降低了生產(chǎn)成本，但是反應(yīng)總收率不高；

4）呂亮在中國專利CN101508654A中也報道了使用正戊酸為起始原料［5］，通過直接正戊酸α-位溴化、氨化合成DL-正纈氨酸的工藝，減少了反應(yīng)步驟，提高了反應(yīng)的收率，但是仍然存在著諸如羧酸的α-位直接溴化操作不便，產(chǎn)物與原料不易分離等缺點.本文針對上述報道技術(shù)中存在的問題，綜合上述各文獻中的優(yōu)點，擬設(shè)計出一條工藝簡單，收率高，成本低，生產(chǎn)周期短的合成DL-正纈氨酸的合成方法.本文以正戊酸為起始原料，通過酰氯化、羰基α-位溴代，酰氯水解后先制得α-位溴代的正戊酸，再通過氨解反應(yīng)制得DL-正纈氨酸.正戊酸（1）先與二氯亞砜反應(yīng)生成正戊酰氯（2），利用羰基的α-位溴代反應(yīng)中酰氯的活性比羧酸活性要高的特點，一鍋法對反應(yīng)得到的正戊酰氯（2）進行羰基α-溴代，反應(yīng)完成后，通入氮氣，利用堿液吸收裝置除去過量的液溴和反應(yīng)生成的溴化氫氣體；最后減壓蒸餾得到α-溴代正戊酰氯（3），所得α-溴代正戊酰氯（3）純度非常高，收率達到92.8%，可直接用于下一步反應(yīng).α-溴代正戊酰氯（3）在水中發(fā)生水解反應(yīng)得到α-溴代正戊酸（4），此步反應(yīng)比文獻報道使用正戊酸直接進行α-位溴代制備α-溴代正戊酸的工藝路線多了2步，但是相比之下，操作要更簡單，得到的產(chǎn)物更易于分離且產(chǎn)物的純度要高很多.α-溴代正戊酸（4）最后與氨氣在高壓釜中發(fā)生胺解反應(yīng)得到DL-正纈氨酸［3-9］，此步反應(yīng)壓力要求不高，反應(yīng)溫度適中，反應(yīng)完畢后過濾洗滌就可得到純度較高的DL-正纈氨酸（5）產(chǎn)品.

3 結(jié)語

本法以廉價易得的正戊酸為起始原料，經(jīng)過4步反應(yīng)合成了DL-正纈氨酸，總收率為67%，產(chǎn)品經(jīng)過1H NMR確證，改進后的合成路線革除了文獻報道方法中毒性大的反應(yīng)試劑，同時也提高了反應(yīng)物的活性，反應(yīng)條件較溫和，操作簡便，具有較好的產(chǎn)業(yè)化前景.

［1］錢超.培哚普利及其中間體的合成工藝研究［D］.杭州：浙江大學(xué)，2006：13-14.

［2］王旭.一種L-正纈氨酸的合成方法：中國，1651400A［P］.2005-8-10.

［3］陳新志，錢超.一種L-正纈氨酸的合成方法：中國，1962613A［P］.2007-5-16.

［4］陳新志，錢超.一種用正戊酸合成D-正纈氨酸的方法：中國，101007774A［P］.2007-8-1.

［5］呂亮.一種D，L-正纈氨酸的合成方法：中國，101508654A［P］.2009-8-19.

［6］SAYLES D C，DEGERING E F.New synthetic methods for the preparation of lysine［J］.Journal of the American Chemical Society，1949，71，161-3164.

［7］KIMIAKI H，KEN-ICHI N，JYOJI K，et al，Studies on angiotensin converting enzyme inhibitors.4.synthesis and angiotensin converting enzyme inhibitory activities of3-Acyl-l-alkyl-2-oxoimidazolidine-4-carboxyl Aiccid derivatives［J］.Journal of Medicinal Chemistry，1989，32（2）：289-297.

［8］MCCOLLOM TM.The influence of minerals on decomposition of the n-alkyl-α-amino acid norvaline under hydrothermal conditions［J］.Geochimica et Cosmochimica Acta，2013，104：330-357.

［9］HIKARU H，TAKASHI I，KAZUKIO，et al.Synthesis，structure，and function of PCP pincer transition-metal-complex-bound norvaline derivatives［J］.Synlett，2013，24（15）：1910-1914.

（責任編輯 王 琳）

Research and improvement on the synthesis process of DL-valine

CHUAN Yong-ming，LI Hong-li，JIANG Lin，JI Si-ping，YUAN Ming-long
（Engineering Research Center of Biopolymer Functional Materials of Yunnan，Yunnan Minzu University，Kunming 650500，China）

Aiming at the synthesis of DL-norvaline，an improved synthetic process of DL-novaline from nvaleric acid via the chloroformylation，bromination of carbonyl α-position，hydrolyzed and ammonolysis reactions was reported，with the total yield being 67%.Compared with reported methods，the improved process had some advantages such as mild reaction conditions，high reactivity，easy operation，readily available reagents and high product yield.

DL-valine，n-valeric acid，bromination，ammonolysis.

O621.3

A

1672-8513（2014）06-0408-03

2014-03-26.

云南省教育廳科學(xué)研究基金（2013Z036）.

釧永明（1983-），男，博士，講師.主要研究方向：有機合成與不對稱催化.