淋巴瘤病理研究新進(jìn)展

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

淋巴瘤病理研究新進(jìn)展

李小秋

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

李小秋，主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科淋巴造血病理?？曝?fù)責(zé)人。兼任中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會常務(wù)委員暨病理學(xué)組副組長、中國抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會青年學(xué)術(shù)委員會副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會淋巴造血系統(tǒng)學(xué)組副組長、CSCO抗淋巴瘤聯(lián)盟常務(wù)委員、中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會血液病理工作組委員，中國抗癌協(xié)會腫瘤病理專業(yè)委員會青年委員、上海市抗癌協(xié)會淋巴瘤專業(yè)委員會副主任委員。現(xiàn)任《中華臨床醫(yī)師雜志》學(xué)術(shù)委員會委員、《診斷病理學(xué)雜志》、《白血病·淋巴瘤》編委、《中華病理學(xué)雜志》、《中國腫瘤臨床》和《臨床與實(shí)驗病理學(xué)雜志》特邀審稿專家?，F(xiàn)主要從事腫瘤病理診斷和研究工作，尤其擅長淋巴造血組織疾病病理，對于疑難病例和罕見病種的診斷和鑒別積累了豐富的經(jīng)驗。當(dāng)前主要研究方向為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中B細(xì)胞受體信號途徑以及MYC基因異常的調(diào)節(jié)機(jī)制及臨床意義。曾負(fù)責(zé)或參與衛(wèi)生部臨床學(xué)科重點(diǎn)項目、國家自然科學(xué)基金、上海市科委基金資助的科研項目。迄今發(fā)表學(xué)術(shù)論文61篇(SCI論文20篇)。主譯血液病理學(xué)專著1部，參編淋巴瘤及病理學(xué)專著5部。曾獲“上海市科學(xué)技術(shù)成果獎”。培養(yǎng)碩士生5人，并參與指導(dǎo)博士生6人、碩士生4人。多次在國際學(xué)術(shù)會議以及全國性病理或淋巴瘤學(xué)術(shù)會議上作主題報告，并在若干國家級繼續(xù)教育項目中擔(dān)任教學(xué)工作。

2008年版WHO淋巴瘤分類出版以來的數(shù)年中，淋巴瘤病理相關(guān)的知識又有所更新。對于B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，人們較關(guān)注那些高度侵襲而又異質(zhì)的亞型(例如：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤)，并努力嘗試在分子生物學(xué)基礎(chǔ)之上建立起更好的分型方法。此外，人們對于如何正確理解并處理明顯的惡性淋巴瘤以及那些并不具有明確惡性行為、克隆性淋巴組織增生性疾病之間的“邊界性”病變的興趣也日益增長。另一方面，有關(guān)T和NK(T/NK)細(xì)胞的亞群構(gòu)成、細(xì)胞分化方面的研究進(jìn)展以及新近認(rèn)識到的外周T/NK細(xì)胞淋巴瘤中的遺傳學(xué)異常和信號路徑調(diào)節(jié)失常，也有助于我們更深入地了解這些腫瘤的生物學(xué)特性。臨床惰性、克隆性T/NK細(xì)胞增生性病變、特別是發(fā)生于黏膜皮膚部位者，也愈發(fā)受到人們關(guān)注。這些新的知識進(jìn)展會推動淋巴瘤分類不斷向前演進(jìn)。

進(jìn)展；淋巴瘤；B細(xì)胞；T和NK細(xì)胞；分類；侵襲性；惰性克隆性淋巴組織增生性疾病

淋巴瘤是一組生物學(xué)特點(diǎn)迥異的疾病的總稱，這些疾病的定義和識別，建立于對其形態(tài)、免疫表型、遺傳學(xué)以及臨床特點(diǎn)綜合認(rèn)識的基礎(chǔ)之上。世界衛(wèi)生組織(WHO)于2008年修訂的第四版淋巴瘤分類(以下稱“2008年分類”)與之前的第三版以及修訂的歐美淋巴瘤(REAL)分類都采用這種多參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)來定義真正意義上的淋巴瘤病種。這種分類方法不但有助于人們診斷、鑒別已知疾病，而且還有助于人們發(fā)現(xiàn)、定義新的病種或深化對已知疾病的認(rèn)識。2008年分類出版以來，國際淋巴瘤病理研究領(lǐng)域又取得新的進(jìn)展，現(xiàn)分別就促使分類不斷演進(jìn)的動力、成熟B細(xì)胞淋巴瘤以及T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤病理相關(guān)的主要知識更新作一簡介。

1 促使淋巴瘤分類演進(jìn)的動力

長期以來，淋巴瘤的分類一直處于動態(tài)變化狀態(tài)，促使其不斷演進(jìn)的主要動力就是臨床實(shí)踐的需求以及日積月累的知識更新。例如，近年來，人們愈發(fā)認(rèn)識到年齡、部位、特殊的臨床表現(xiàn)等諸多因素對于淋巴瘤、特別是一些特殊類型的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)和發(fā)生于兒童的某些腫瘤的生物學(xué)行為有著明顯的影響，深入研究發(fā)現(xiàn)這些腫瘤大多具有獨(dú)特的免疫表型或遺傳學(xué)改變，因此，在2008年分類中，它們都被作為獨(dú)特病種或暫定類型列出。同時，臨床治療方面的進(jìn)步也對淋巴瘤分類提出更多、更高的期望。對于高侵襲性腫瘤，危險度評估和預(yù)后相關(guān)性分子指標(biāo)亟待篩選。對于相對惰性且低危的腫瘤，探討更為合理的命名方法和更為保守的處理原則也在情理之中。此外，分子靶向治療也已由單一的抗CD20的單克隆抗體逐漸擴(kuò)展到針對特定遺傳學(xué)異常［如間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因異常等］和信號途徑(例如：B細(xì)胞受體以及NF-κB、mTOR信號路徑等)的諸多藥物。標(biāo)準(zhǔn)化、個體化和分子水平診療時代的到來，必然會對淋巴瘤常見類型的進(jìn)一步分層分析、特別是有關(guān)發(fā)病機(jī)制方面的研究提出更高的要求。

研究方法方面，特別是細(xì)胞遺傳和分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，也為人們深化對淋巴瘤的認(rèn)識以及完善其分類提供了必要的條件和保障。更多新抗體被應(yīng)用于免疫組織化學(xué)和流式細(xì)胞分析，人們得以更精確地觀察免疫系統(tǒng)在正常和病理狀態(tài)下的表型特點(diǎn)。眾多商業(yè)化探針的面世，也使得應(yīng)用熒光原位雜交(FISH)在石蠟包埋組織檢測各種遺傳學(xué)異常成為常規(guī)技術(shù)。高通量遺傳學(xué)和分子生物學(xué)研究(例如：陣列比較基因組雜交、基因表達(dá)譜分析等)曾對某些腫瘤(例如：DLBCL)分類的演進(jìn)起到至關(guān)重要的作用。第二代全基因組測序作為一種全方位檢測遺傳異常(特別是某些重要的基因突變)的新技術(shù)，應(yīng)用于淋巴瘤發(fā)病機(jī)制和分類研究的前景也被看好。

2 成熟B細(xì)胞腫瘤

近年來，B細(xì)胞淋巴瘤病理研究新進(jìn)展主要包括：①某些腫瘤類型的特征性遺傳異常被發(fā)現(xiàn)(例如：毛細(xì)胞白血病中的BRAF V600E突變［1］、淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤中MYD88 L265P突變［2］等)；②對于高侵襲性腫瘤，著重探討如何更好地在生物學(xué)或分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)之上建立起與臨床治療密切相關(guān)的分類；③新近認(rèn)識到某些克隆性淋巴組織增生并不具備普通意義的惡性淋巴瘤那樣的惡性生物學(xué)行為，或者雖然有一定惡性潛能但風(fēng)險極低，對于這部分病變，如何更好地識別并合理處置至關(guān)重要。

2.1 侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤

DLBCL是侵襲性淋巴瘤的代表類型之一，包括了一組生物學(xué)高度異質(zhì)的腫瘤，對于這組疾病如何更合理地分類一直備受人們關(guān)注。如前所述，2008年分類在考慮部位、年齡、病因等因素后區(qū)分出一些獨(dú)特類型/亞型的DLBCL，這些病種絕大部分都具有獨(dú)特的臨床、病理和生物學(xué)特征。另一方面，對于更為常見的非特指性DLBCL(DLBCL, NOS)，如何根據(jù)生物學(xué)危險度不斷優(yōu)化亞型區(qū)分的方法對于指導(dǎo)臨床實(shí)踐的重要性不言而喻。眾所周知，根據(jù)基因表達(dá)譜印記的不同可將DLBCL, NOS進(jìn)一步分為預(yù)后較好的“生發(fā)中心B細(xì)胞樣(GCB)”和預(yù)后較差的“活化B細(xì)胞樣(ABC)”2種亞型，且這種差別即便在R-CHOP(利妥昔單抗-環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋潑尼松)免疫化療時代依然存在。以Hans分類為代表的免疫組織化學(xué)分類能否像基因分類那樣準(zhǔn)確區(qū)分DLBCL的預(yù)后亞群，一度曾有爭議，但近來部分研究數(shù)據(jù)似乎仍較支持可以通過有限的抗原檢測有效預(yù)測腫瘤基因亞型的觀點(diǎn)［3-5］。此外，還有研究者采用不同的分類聚簇方法，發(fā)現(xiàn)DLBCL根據(jù)其特征性的基因表達(dá)譜印記可以分為“氧化磷酸化”、“B細(xì)胞受體/增殖”以及“宿主反應(yīng)”3種亞型，盡管三者的預(yù)后在R-CHOP免疫化療時代似乎并無明顯差別，但這一發(fā)現(xiàn)對于揭示DLBCL潛在發(fā)病機(jī)制以及開創(chuàng)新的分子靶向治療策略無疑有著重要的意義［6］。有MYC基因異常(基因易位、擴(kuò)增等)的DLBCL以及在MYC基因異?；A(chǔ)上出現(xiàn)遺傳學(xué)“雙重打擊”或“三次打擊”(合并Bcl-2、Bcl-6、Bcl-1等基因的異常)特征的DLBCL也是近來受到關(guān)注的熱點(diǎn)。這些腫瘤通常侵襲性極高，患者預(yù)后也相應(yīng)較差。相比基因?qū)用娴漠惓；颉半p重打擊”(或“三次打擊”)，近來有研究顯示MYC、Bcl-2等分子在蛋白層面的高水平共同表達(dá)同樣也能很好地預(yù)測DLBCL患者的不良預(yù)后［7-8］。最近甚至有研究表明，ABC和GCB型DLBCL的預(yù)后差別主要?dú)w因于MYC/Bcl-2蛋白的共表達(dá)，而非ABC或GCB亞型本身的差異，即有MYC/ Bcl-2共表達(dá)(免疫組化層面的“雙重打擊”)的DLBCL具有更高的臨床侵襲性，由于MYC/Bcl-2共表達(dá)更多見于ABC亞型，從而導(dǎo)致后者總體預(yù)后較差［9］。有趣的是，并非所有MYC蛋白高表達(dá)的病例都有MYC基因的易位或擴(kuò)增，從而提示可能還有其他分子機(jī)制參與MYC蛋白表達(dá)的調(diào)控。2008年分類還列出了2類高侵襲性、不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤(Bcl-U)，分別是具有DLBCL和伯基特淋巴瘤(BL)中間特征的Bcl-U以及具有DLBCL和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(CHL)中間特征的Bcl-U。關(guān)于前者，除了形態(tài)、表型介于DLBCL和BL之間，相當(dāng)一部分病例遺傳學(xué)呈現(xiàn)“雙重打擊”或“三次打擊”特征，但需要強(qiáng)調(diào)的是，“雙重打擊”或“三次打擊”淋巴瘤除了這些Bcl-U病例，還包括了相當(dāng)一部分形態(tài)并無特殊、普通的DLBCL, NOS病例。另外一種Bcl-U則以兼具原發(fā)性縱隔/胸腺大B細(xì)胞淋巴瘤(PMBL)和結(jié)節(jié)硬化性CHL特點(diǎn)的縱隔腫瘤(也被稱作灰區(qū)淋巴瘤，GZL)為原型，GZL的發(fā)病機(jī)制可能涉及表觀遺傳學(xué)層面的B細(xì)胞程序的調(diào)控失常，最近1項關(guān)于CpG島甲基化模式的分析表明GZL的表觀遺傳學(xué)印記有別于PMBL或CHL，提示前者是不同于后兩者的疾?。?0］。

套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)侵襲性的差異可能與細(xì)胞起源相關(guān)。有研究結(jié)果表明，大部分病例起源于未受抗原刺激的幼稚B細(xì)胞，對應(yīng)于較低負(fù)荷的IgVH突變和較差的預(yù)后，而少數(shù)起源于記憶B細(xì)胞的病例則以較高負(fù)荷IgVH突變、SOX11陰性、非淋巴結(jié)病灶和相對較好的預(yù)后為特征［11］。

2.2 “原位淋巴瘤”與惰性克隆性B細(xì)胞淋巴組織增生

與其他系統(tǒng)相似，淋巴系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和類型的轉(zhuǎn)化也是一個在環(huán)境和遺傳學(xué)因素參與下的多步驟過程。但相比其他系統(tǒng)，淋巴腫瘤形成(lymphoid neoplasia)過程中早期病變的識別更為困難。此外，長期以來，人們普遍認(rèn)同淋巴瘤沒有“良性腫瘤”的觀點(diǎn)，這可能與淋巴細(xì)胞具有循環(huán)流動的特性(腫瘤也相應(yīng)具有播散性而不固定于某一解剖部位)有關(guān)。但是，最近有研究顯示，在某些淋巴瘤發(fā)生的早期階段，伴有遺傳學(xué)異常、單克隆增生的腫瘤細(xì)胞可以局限于相應(yīng)正常細(xì)胞分布的組織學(xué)部位而不侵犯相鄰結(jié)構(gòu)，即構(gòu)成所謂“原位淋巴瘤”。這部分病變的惡性潛能通常十分有限。迄今為止，得到公認(rèn)的“原位淋巴瘤”主要包括原位濾泡性淋巴瘤(FLIS，也稱為濾泡內(nèi)腫瘤形成)和原位套細(xì)胞淋巴瘤(MCLIS)2種形式。前者是指其余均正常的淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴組織中出現(xiàn)孤立、散在的濾泡被具有t(14;18)且強(qiáng)表達(dá)Bcl-2和CD10蛋白的單克隆性B細(xì)胞程度不等地殖入。而后者則是指具有t(11;14)和CD5、cyclin D1蛋白異常表達(dá)的B細(xì)胞局限分布于濾泡套區(qū)內(nèi)層的早期病變。濾泡性淋巴瘤(FL)相關(guān)的某些遺傳學(xué)異常(如BACH2、TNFRSF14等)在FLIS中亦有檢出［12］。最近1項研究顯示，有t(14;18)的記憶B細(xì)胞必須反復(fù)返回生發(fā)中心并獲得額外致瘤性打擊后才導(dǎo)致FL的發(fā)生，在此過程中，會形成FLIS樣病變［13］。FLIS/MCLIS可以和明顯的FL/MCL乃至非克隆相關(guān)的淋巴瘤成分組合存在或序貫發(fā)生［14-15］。但是，絕大部分不伴明顯淋巴瘤(OL)成分且無相應(yīng)病史的“原位淋巴瘤”病例不會進(jìn)展為OL，預(yù)后故而較好。“原位淋巴瘤”的處理原則主要依據(jù)有無合并OL，對于合并OL的患者，原位病變應(yīng)視作腫瘤的早期累犯，并按OL類型進(jìn)行治療，對于不合并OL的患者，可予以觀察隨訪。

與“原位淋巴瘤”相似的情形還包括原發(fā)于十二指腸的FL、健康成人外周血中伴有t(14;18)的單克隆循環(huán)性記憶B細(xì)胞以及單克隆性B細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多癥(MBL)和意義不明的單克隆性γ球蛋白血癥(MGUS)等。前兩者均有t(14;18)，但并無發(fā)展為播散性病變或OL的風(fēng)險。部分MBL/MGUS病例盡管與慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)/漿細(xì)胞腫瘤有著相似的免疫表型乃至遺傳學(xué)改變，進(jìn)展為后者的幾率卻非常低。有趣的是，最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，MBL也有對應(yīng)的組織學(xué)病變，表現(xiàn)為CLL樣細(xì)胞局限性累犯淋巴組織但不破壞其結(jié)構(gòu)，也不會導(dǎo)致其明顯腫大，這種早期病變的預(yù)后顯著優(yōu)于CLL/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(SLL)，作者稱之為“意義不明的CLL/SLL樣細(xì)胞組織累犯”［16］。此外，還有一部分克隆性B細(xì)胞淋巴組織增生性病變雖然已被命名為淋巴瘤，但它們發(fā)生組織學(xué)或臨床高度惡性轉(zhuǎn)化的潛能仍然十分有限，患者接受保守治療甚至不作臨床干預(yù)也有較好的結(jié)局。這部分病變除了原發(fā)十二指腸的FL，還包括部分幽門螺桿菌相關(guān)、但無遺傳學(xué)異常的胃部早期黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤、分化良好的髓外漿細(xì)胞瘤以及兒童型FL和兒童型邊緣區(qū)淋巴瘤等。

3 成熟T細(xì)胞和NK細(xì)胞淋巴瘤

針對非特指性外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL, NOS)的基因表達(dá)譜分析未能發(fā)現(xiàn)有DLBCL那樣具有預(yù)后意義的亞型，但發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒表型可能與預(yù)后較差相關(guān)［17］。有趣的是，基因組分析表明部分PTCL, NOS的遺傳學(xué)改變乃至組織學(xué)形態(tài)和淋巴瘤型成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤十分相似［18］。另一方面，T或NK細(xì)胞受體亞型的不同可能與某些T/NK細(xì)胞淋巴瘤類型相關(guān)，但卻不是定義這些類型或提示其生物學(xué)行為的決定性因素。例如，鼻型結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(NKTCL)可以起源于NK細(xì)胞，也可以起源于γδ或αβ型T細(xì)胞［19］。類似地，非肝脾型γδ型T細(xì)胞淋巴瘤基因表達(dá)譜特征可以和NKTCL或腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤十分近似。又如，按照2008年分類的定義，皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤必須是αβ型T細(xì)胞腫瘤且多呈惰性經(jīng)過，而原發(fā)性皮膚γδ型T細(xì)胞淋巴瘤則多為高侵襲性，但近來有證據(jù)表明兩者均有例外存在［20-21］。ALK+ALCL的發(fā)病涉及JAK3/STAT3和PI3K/Akt信號路徑異常，克唑替尼(crizotinib)這一小分子ALK抑制劑的問世，為復(fù)發(fā)、難治性病例的治療帶來了新的希望。血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(AITL)源自濾泡輔助者T細(xì)胞(TFH)的發(fā)現(xiàn)也引起人們關(guān)注，但TFH表型似乎并不局限于AITL，濾泡變異型的PTCL、部分PTCL, NOS以及一部分皮膚淋巴瘤也可呈現(xiàn)同樣表型，這些腫瘤之間的關(guān)系尚不清楚，但很顯然AITL的診斷不能僅憑有TFH樣表型，近來發(fā)現(xiàn)IDH2和TET2基因突變可能有助于AITL與其他類型鑒別［22-23］。除此之外，EB病毒(EBV)相關(guān)的T/NK細(xì)胞淋巴組織增生性疾病(LPD)(包括侵襲性NK細(xì)胞白血病、兒童系統(tǒng)性EBV+T細(xì)胞LPD、水皰-痘瘡樣T細(xì)胞淋巴瘤等)的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及相互之間的關(guān)系也有待進(jìn)一步闡明。

類似地，也有相當(dāng)一部分克隆性T或NK細(xì)胞淋巴組織增生性病變臨床呈現(xiàn)惰性經(jīng)過或惡性潛能十分有限，這包括人們熟知的原發(fā)性皮膚CD30+T細(xì)胞淋巴組織增生性疾病(PCCD30+LPD)以及近年來提出的原發(fā)性皮膚CD4+小/中T細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)于耳或胃腸道的惰性CD8+LPD［24-25］、NK細(xì)胞淋巴瘤樣胃腸?。?6-27］等疾病。有關(guān)PCCD30+LPD的新進(jìn)展包括皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)相關(guān)的6p25.3/IRF4(DUSP22)［28-29］這一遺傳學(xué)異常的發(fā)現(xiàn)和淋巴瘤樣丘疹病新亞型(D和E型)［30-31］的報道。前者在30%的原發(fā)性皮膚ALCL和20%系統(tǒng)性ALK-ALCL中有檢出，但不存在于ALK+ALCL以及淋巴瘤樣丘疹病。原發(fā)于頭頸區(qū)黏膜［32］以及乳房植入物(漿液瘤)相關(guān)［33］的ALCL也均為相對惰性的腫瘤，生物學(xué)行為更接近PCCD30+LPD，而與其他部位發(fā)生的ALK-ALCL明顯不同。充分了解這些惰性淋巴瘤/LPD的生物學(xué)特性至關(guān)重要，在臨床實(shí)踐中，尤其應(yīng)注意避免對其過度診斷和過度治療。

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New advances in lymphoma pathology

LI Xiao-qiu
(Department of Pathology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

LI Xiao-qiu E-mail: leexiaoqiu@hotmail.com

Updated knowledge about lymphoma pathology has been accumulated ever since the publication of the current WHO classi fi cation of lymphomas in 2008. For B-cell non-Hodgkin lymphomas, endeavors have been made for approaching a better classi fi cation of those highly aggressive and heterogeneous subtypes (e.g., diffuse largeB-cell lymphomas) on the molecular biological basis. In addition, there is a growing interest in understanding and dealing with the borders of overt malignant lymphomas and certain clonal lymphproliferative disorders that are not overtly malignant. On the other hand, recent advances in understanding the subsets of T and NK (T/NK)-cell lineage and their differentiation, as well as the genetic aberrations or dysregulated signaling pathways in their neoplastic counterparts, have provided us novel insights into the biology of peripheral T/NK-cell lymphomas. Indolent clonal T/NK-cell proliferations, especially those arising from the mucocutaneous sites, have also received increased attention. These advances may contribute to the evolution of the classi fi cation of lymphomas.

Advances; Lymphoma; B-cell; T and NK-cell; Classification; Aggressive; Indolent clonal lymphoproliferative disorders

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.10.001

R365；R733

A

1007-3639(2014)10-0721-06

2014-08-10 ）

李小秋 E-mail:leexiaoqiu@hotmail.com