循證藥學(xué)模型在臨床應(yīng)用管理工作的作用

莊璘　劉嵐光

【摘要】為了減少傳統(tǒng)藥學(xué)模式下醫(yī)務(wù)人員過多依賴臨床經(jīng)驗(yàn)和專家建議，筆者設(shè)想借助循證醫(yī)學(xué)的思考方式，建立循證藥學(xué)（EBP）模型，并將循證藥學(xué)記錄（EBP-R）納入臨床藥學(xué)日常管理工作，以此來指導(dǎo)臨床合理使用藥物，規(guī)范醫(yī)務(wù)人員的診療行為，這有助于醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部基本藥物目錄的循證建立，減少過度用藥，節(jié)約醫(yī)療衛(wèi)生資源。該研究結(jié)果還可以作為國家基本藥物目錄和基本醫(yī)療保險(xiǎn)目錄遴選的依據(jù)，為促進(jìn)合理用藥、開展藥物臨床研究及制定國家藥物政策提供決策支持。

【關(guān)鍵詞】循證藥學(xué)（EBP）模型；循證藥學(xué)記錄（EBP-R）

【中圖分類號】R95 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號】1004-4949（2014）04-0110-01

循證藥學(xué)（evidence-based pharmacy，EBP）即“遵循臨床證據(jù)的藥學(xué)”，是關(guān)于藥物治療措施效果的研究證據(jù)[1]。隨著EBP研究內(nèi)容的不斷深入，越來越多的醫(yī)務(wù)人員開始意識(shí)到要以藥流行病學(xué)（pharmacoepidemiology，PEC）為基礎(chǔ)，以臨床干預(yù)效果證據(jù)質(zhì)量為依據(jù)，以藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)特性評價(jià)（成本-效果、成本-效益、成本-效用）為原則，來確定臨床藥物治療決策的方法與過程。與之相比，傳統(tǒng)藥學(xué)模式下的臨床藥學(xué)研究，因沒有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲蟹椒ㄗ鳛楸ＷC，其結(jié)論往往存在偏差，即便借助治療藥物監(jiān)測（TDM）也很難得出合理的臨床決策。而EBP模式卻可以通過收集臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)或文獻(xiàn)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以最適宜的臨床研究數(shù)據(jù)作為治療依據(jù)，為患者提供個(gè)性化的治療服務(wù)、為醫(yī)師提供共性化的治療決策。

以抗菌藥物為例，由于其在臨床上應(yīng)用廣泛、品種多樣、用量巨大、聯(lián)合用藥普遍而導(dǎo)致近幾年藥物不良反應(yīng)（ADR）報(bào)告翻倍增加。從WHO對全球藥物ADR病例報(bào)告統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，抗菌藥物病例報(bào)告數(shù)占所有藥品病例報(bào)告數(shù)58.34%，而全球因感染而造成的死亡病歷中約有90.46%是由于耐藥菌株導(dǎo)致[2]。而耐藥性產(chǎn)生原因中約有85%是因?yàn)椴划?dāng)?shù)目咕幬镞x擇而產(chǎn)生[3]。造成抗菌藥物濫用的主要原因之一，就是因?yàn)樵诳咕幬飸?yīng)用中缺乏循證，因此，EBP模型的研究具有實(shí)踐意義。

2012年5月8日，衛(wèi)生部正式印發(fā)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》（84號令，以下簡稱《辦法》），并將自2012年8月1日起施行。根據(jù)《辦法》、《抗菌藥物臨床運(yùn)用指導(dǎo)原則》以及關(guān)于印發(fā)《上海市抗菌藥物分級管理目錄（2012年版）》的通知，對本院抗菌藥物實(shí)行EBP管理，并將循證藥學(xué)記錄（EBP-R）運(yùn)用于臨床的一些體會(huì)，報(bào)告如下：

1 本院抗菌藥物管理以PEC為基礎(chǔ)在EBP中的運(yùn)用

EBP在實(shí)際運(yùn)用中的評價(jià)往往是歸因或關(guān)聯(lián)度的評價(jià)，并不是真正意義上的評價(jià)，而PEC研究也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了ADR研究的范圍。其實(shí)，抗菌藥物的ADR和耐藥性正是PEC安全性、有效性研究的主要工作。利用PEC原理和方法，對可疑的ADR和耐藥流行病學(xué)進(jìn)行深入的調(diào)查研究，查明藥物與ADR、耐藥性之間的因果關(guān)系和發(fā)生率，為臨床藥師指導(dǎo)臨床選用耐藥率低、ADR發(fā)生率小的抗菌藥物提供依據(jù)[4]。

臨床藥師通過填寫EBP-R后，第一時(shí)間將致病菌及抗菌藥物的耐藥趨勢反饋給臨床科室，作為臨床科室調(diào)整抗菌藥物品種、控制院內(nèi)感染及合理使用抗菌藥物的依據(jù)。在執(zhí)行過程中，臨床藥師還要求科室醫(yī)師嚴(yán)格遵循抗菌藥物分級管理的有關(guān)規(guī)定，禁止在患者入院治療初期，無用藥指征的情況使用超廣譜或限制級、特殊使用級的抗菌藥物；杜絕醫(yī)師單憑經(jīng)驗(yàn)和習(xí)慣用藥；減少不當(dāng)?shù)目咕幬锱湮楹徒o藥方法和劑量[5]。同時(shí)，增強(qiáng)了與醫(yī)護(hù)間的溝通及對臨床醫(yī)師和藥師對藥物PEC知識(shí)的教育。干預(yù)前后15種抗菌藥物耐藥率雖逐年遞增，但ADR發(fā)生率卻未因耐藥率上升而上升；抗菌藥物使用率下降25.04%；門診抗菌藥物使用率下降5.87%；住院抗菌藥物使用率下降14.41%；病毒感染而使用抗菌藥物使用率下降48.93%；清潔切口手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物使用率下降27.42%；圍手術(shù)期預(yù)防術(shù)前感染0.5～2小時(shí)和麻醉時(shí)給藥率下降2.91%；輕度感染使用抗菌藥物超過21天的病例比率下降0.13%；聯(lián)合用藥不合理（主要為同類品種聯(lián)用、抗菌譜重疊）未出現(xiàn)；使用頻度第一位的抗菌藥物從限制級、特殊使用級下降到非限制級、限制級；門診使用抗菌藥物95.81%為非限制級，送檢率超過30%；住院抗菌藥物83.15%首選非限制級，送檢率100%。

2 本院抗菌藥物管理以臨床干預(yù)效果證據(jù)質(zhì)量為依據(jù)在EBP中的運(yùn)用

干預(yù)效果證據(jù)質(zhì)量分為5級：RCT、非隨機(jī)對照試驗(yàn)（non-RCT）、無對照病例系列、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和觀點(diǎn)、基本研究。在臨床實(shí)踐中，關(guān)于治療效果的最好的證據(jù)還是來自高質(zhì)量的RCT的系統(tǒng)概述，因?yàn)橄到y(tǒng)概述是對某一專題、全球范圍內(nèi)的所有文獻(xiàn)，采用清楚的方法、系統(tǒng)檢索、嚴(yán)格評價(jià)，并進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)的文獻(xiàn)總結(jié)，是循證決策的良好依據(jù)[6]。其次才是大樣本、雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），當(dāng)效果十分明顯時(shí)，RCT可憑借幾個(gè)病例就足以說明其效果，必須指出：這僅是在系統(tǒng)概述存在的情況下。當(dāng)系統(tǒng)概述不存在時(shí)，就只能通過單一的RCT來推測，此時(shí)也僅限于療效十分明顯的情況。

為較客觀的評價(jià)藥物療效，大樣本的RCT就需要耗費(fèi)大量的人力、物力、財(cái)力，時(shí)常還需要通過多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)間的合作才能開展，雙盲化實(shí)施起來難度更大。例如，《新藥審批辦法》要求藥物Ⅱ期臨床試驗(yàn)必須在3家以上臨床單位進(jìn)行同期RCT。所以，現(xiàn)在國內(nèi)外臨床藥師都普遍采用將臨床某一藥物的小樣本RCT資料進(jìn)行匯總，利用Meta分析的方法來綜合分析。Meta分析其實(shí)質(zhì)是將相同研究目的的多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行合并、匯總、分析而增加統(tǒng)計(jì)效能，屬于二次描述[7]。由于Meta分析必須是在有系統(tǒng)概述的基礎(chǔ)上合并RCT資料，以此來達(dá)到增大樣本量的目的。偶有小樣本RCT的研究結(jié)果合并時(shí)，因產(chǎn)生相反的研究結(jié)果和各種RCT數(shù)據(jù)差異過大陷入分析困難的情況。當(dāng)然，出現(xiàn)這些差異的原因會(huì)有很多，如可能是由于各亞單位的受試者的臨床表現(xiàn)及其對于受試藥物反應(yīng)不一從而導(dǎo)致的隨機(jī)誤差；研究間的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不一致；研究干預(yù)措施不統(tǒng)一等。但在一般臨床應(yīng)用中，Meta分析仍是最佳的分析方法。

有大樣本、雙盲RCT則最好采用其進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，沒有大樣本RCT可以利用Meta分析法合并小樣本RCT來實(shí)現(xiàn)。如果連RCT也沒有，可以再考慮使用觀察性研究，即非隨機(jī)對照試驗(yàn)（non-RCT）。通過non-RCT其實(shí)也能實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的完整性，盡管non-RCT與RCT相比，結(jié)果常有較顯著異質(zhì)性（heterogeneity）[8]，但是我們可以通過基礎(chǔ)實(shí)踐獲取原始數(shù)據(jù)、調(diào)整數(shù)據(jù)敏感值、隨時(shí)更新最新的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料等方法糾正異質(zhì)性，然后再采用Meta分析進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，但至少需要4～31個(gè)獨(dú)立的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證研究的陽性結(jié)果[9]，若異質(zhì)性過大就不能做Meta分析。non-RCT不能代替RCT，兩種方法是互補(bǔ)關(guān)系，non-RCT中證明有效的措施可以在RCT中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。

顯然，臨床干預(yù)效果證據(jù)質(zhì)量為依據(jù)的EBP研究方法，既能以此獲得藥物療效、安全性、經(jīng)濟(jì)性等方面的研究資料，又能借此評估發(fā)揮其在制訂合理用藥方案中的作用，為臨床藥學(xué)實(shí)際運(yùn)行管理奠定基礎(chǔ)。

3 本院抗菌藥物管理以藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)為原則在EBP中的運(yùn)用

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)（pharmacoeconomics，PE）：是把藥物治療的經(jīng)濟(jì)性、安全性、有效性放在同等的位置上，其目的不僅僅是簡單的節(jié)省醫(yī)療資源與成本，而是更利于合理用藥（Rational Use Drug，RUD）[10]，減少藥物的不良反應(yīng)，減輕患者及社會(huì)的負(fù)擔(dān)?？咕幬锝?jīng)濟(jì)學(xué)研究過程應(yīng)遵循循證藥學(xué)為原則，即“3R”原則（right time，right patient，right antibiotic），是循證藥學(xué)重點(diǎn)關(guān)注和評價(jià)的預(yù)后指標(biāo)。

隨機(jī)抽取2007.7月～2010.7月、2010.8月～2012.2月兩組，我院呼吸內(nèi)科使用國產(chǎn)和進(jìn)口頭孢呋辛鈉治療細(xì)菌性上呼吸道感染的成本/效果進(jìn)行RCT分析，人群為44歲以下，按二級醫(yī)院收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)銷比例，每月病歷各10份，分別為720份和180份。國產(chǎn)頭孢呋辛鈉（達(dá)力新）0.75g/支，單價(jià)37.00元（醫(yī)保）；進(jìn)口頭孢呋辛鈉（西力欣）0.75g/支，單價(jià)54.00元（醫(yī)保）?？偝杀?藥品費(fèi)用+靜脈滴注費(fèi)+檢查費(fèi)用+病床費(fèi)+護(hù)理費(fèi)。

通過成本-效果分析法（cost-effectiveness analysis，CEA）計(jì)算其比值，比值越低，表明每增加一個(gè)效果單位所需要追加的成本就越低，該方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)意義就越大[11]。本院在EBP-R中體現(xiàn)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)理論，在評價(jià)藥物治療成本的同時(shí)又注重評價(jià)藥物的治療效果，這有利于臨床藥師制定合理的成本-效果處方，達(dá)到優(yōu)化醫(yī)療資源配置的目的，為合理用藥提供依據(jù)。再則，臨床藥師通過填寫EBP-R后，第一時(shí)間將抗菌藥物的成本-效果比反饋給臨床科室，進(jìn)行強(qiáng)制干預(yù)，迫使臨床醫(yī)師選擇同類藥物中價(jià)格低廉的品種，致使臨床醫(yī)師片面使用高價(jià)、進(jìn)口的抗菌藥物從干預(yù)前的56.24%下降到干預(yù)后的5.11%。

4 本院臨床藥學(xué)工作中應(yīng)用EBP-R的案例分析

基于EBP的抗菌藥物研究尤其重要，它提供了一個(gè)合理使用抗菌藥物的方法，也為臨床其它藥物的合理使用提供了依據(jù)。雖然，EBP-R在國際上尚未有規(guī)范的格式，使用范圍和內(nèi)容也沒有明確的規(guī)定，但這些并不能制約EBP-R的推廣，因?yàn)榕R床藥師在處理用藥因素與疾病本身因素的關(guān)聯(lián)程度時(shí)，面對的是實(shí)踐問題。推斷其因果關(guān)聯(lián)往往都很復(fù)雜的，大多數(shù)情況下，都難以立即建立因果關(guān)聯(lián)，所以，就更需要依靠循證藥學(xué)記錄（EBP-R）作為推定因果關(guān)聯(lián)的證據(jù)[12]。

在臨床藥學(xué)實(shí)踐中一個(gè)方案要被臨床科室接受和應(yīng)用必須進(jìn)行方法學(xué)評價(jià)，以確保臨床試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論的可靠性，在這過程中最重要的是克服數(shù)據(jù)偏移，了解數(shù)據(jù)偏移對結(jié)果的影響。

在表3中，臨床藥學(xué)研究、分析簡述欄必須明確定義年齡、治療方案、病理特征等標(biāo)準(zhǔn)，說明試驗(yàn)組和對照組是否除以上標(biāo)準(zhǔn)外其它變量都相同，如有不同程度的非均一性，必須說明采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法調(diào)整差異。

病案/藥歷質(zhì)量分析欄必須明確樣本來源與選擇，本院樣本來源都依據(jù)臨床路徑要求，保證入選樣本在所有影響調(diào)查結(jié)果的基線因素上盡可能相似，隨機(jī)化的設(shè)計(jì)是保證基線一致的有效方法，但如果樣本量過少，基線不同的可能性增大，可以采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來校正[13]。

耐藥性的評價(jià)欄作為抗菌藥物專項(xiàng)檢查項(xiàng)目，因?yàn)椴≡⑸餀z測是臨床醫(yī)師選用抗菌藥物的依據(jù)。

治療效果的評價(jià)欄包括2個(gè)方面內(nèi)容，一是采用隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）/Meta分析對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評價(jià)，用于評估其在制訂治療方案中的作用。二是采用隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）對實(shí)際臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評價(jià)，且實(shí)際臨床試驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)被作為臨床實(shí)踐的指南。兩者綜合分析、對比應(yīng)用，以此作為臨床藥物治療決策的臨床實(shí)踐方法。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的評價(jià)欄可以運(yùn)用很多經(jīng)濟(jì)學(xué)方法來分析，方法的選擇取決于藥物的期望效果和條件的限制，最常用的是成本/效果分析。由于醫(yī)療資源的有限性，當(dāng)一種臨床用藥方案被支持，就意味著其它用藥方案必須被放棄，所以藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)納入循證藥學(xué)記錄后，不僅是對治療效果的評價(jià)欄的一個(gè)輔助分析，而且也是便于臨床藥師得出一個(gè)唯一的治療方案，具有臨床實(shí)際意義。

循證藥學(xué)記錄（EBP-R）作為循證藥學(xué)（EBP）模式中臨床實(shí)踐研究的起點(diǎn)，對現(xiàn)代藥學(xué)的發(fā)展起著極其重要的作用。其實(shí)，以實(shí)踐為基礎(chǔ)的臨床研究可以在研究和實(shí)踐之間搭起一座橋梁，使研究、調(diào)查、分析所推薦的治療方案應(yīng)用到實(shí)踐當(dāng)中時(shí)，真正提高醫(yī)療水平，并且為現(xiàn)代藥物治療提供了一個(gè)較經(jīng)驗(yàn)藥學(xué)模式更加合理的決策思路，應(yīng)該得到廣大臨床藥學(xué)工作者的高度重視和推廣。

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