原發(fā)性肝癌病理流行病學(xué)研究進(jìn)展

曾從憲 陳鵬

摘要：肝癌病理流行病學(xué)是用流行病學(xué)方法研究肝癌病理的學(xué)科，其為肝癌病因和防治研究開辟了一條新的途徑。就世界而言，不論是肝癌高發(fā)或低發(fā)國(guó)家，在尸檢中肝癌發(fā)病率都呈上升趨勢(shì)。

關(guān)鍵詞： 肝癌 病理;流行病學(xué)

【中圖分類號(hào)】R735.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1672-8602(2014)05-0297-01

1 原發(fā)性肝癌病因分布特點(diǎn)

全球各地肝癌周圍肝組織的HBsAg陽(yáng)性率差異率很大，比如德國(guó)9．52％、蘇格蘭9．88％、美國(guó)35．5％、泰國(guó)44．4％、日本55．2％、新加坡74％、中國(guó)大陸80．2％、印度94％。盡管資料來(lái)源和檢測(cè)方法敏感性的不同，都會(huì)影響非癌肝組織的HBsAg檢出率，但至少就一個(gè)側(cè)面了解全球各地肝癌與HBV相關(guān)性強(qiáng)度并不一致，甚至差距很大。德國(guó)、英國(guó)、美國(guó)等西方發(fā)達(dá)國(guó)家顯示HBV以外的病因更為重要。

2 肝硬化與肝癌的病理關(guān)系

不同的地區(qū)肝硬化合并肝癌率有顯著差別。其中低發(fā)區(qū)較高發(fā)區(qū)為低；如低發(fā)區(qū)的美國(guó)、德國(guó)和英國(guó)分別為5％、9．1％和12．3％；而高發(fā)區(qū)的烏干達(dá)、南非、香港、日本和我國(guó)大陸分別高達(dá)19％、44％、47％、55％和55．9％，以上結(jié)果提示在高發(fā)區(qū)的肝硬化癌變機(jī)會(huì)比低發(fā)區(qū)高得多。近來(lái)肝硬化并發(fā)肝癌率迅速增加。Tana-ka對(duì)日本582例肝硬化病人隨訪26年表明，肝癌發(fā)生率從32％增至55％；在意大利25年中從8％增至27％。其增加可能的原因是由于檢測(cè)HCC技術(shù)進(jìn)展，肝硬化病人生存期延長(zhǎng)致使暴露于致癌物的機(jī)會(huì)增加等有關(guān)。日本尸檢表明，六十年代初HCC和單純肝硬化病例數(shù)相似，而現(xiàn)在HCC病例的遠(yuǎn)超過(guò)肝硬化。過(guò)去并發(fā)HCC占全部尸檢肝硬化的20～40％，現(xiàn)在約為80％，在意大利北部和美國(guó)，尸體解剖中觀察到相似增高的傾向。日本的許多研究顯示，所有隨訪的肝硬化患者中，HCC的年發(fā)生率在6％以上。最近意大利北部的一項(xiàng)研究表明，在平均隨訪33個(gè)月中417例肝硬化患者（62％為病毒性）發(fā)生HCC29例（7％）。世界各國(guó)肝硬化并發(fā)肝癌率不盡相同。歐美地區(qū)肝硬化發(fā)病率高而肝癌發(fā)病率低，這可能與肝硬化類型有關(guān)。全國(guó)肝癌病理協(xié)作組報(bào)道73．6％伴發(fā)大結(jié)節(jié)型肝硬化，而大結(jié)節(jié)肝硬化中肝癌發(fā)現(xiàn)率為73．4％，提示肝癌與大結(jié)節(jié)型肝硬化密切相關(guān)，而低發(fā)區(qū)歐美則以小結(jié)節(jié)型肝硬化為多。大結(jié)節(jié)型肝硬化與肝炎關(guān)系密切，而小結(jié)節(jié)型硬化多由酒精引起。但已知的肝硬化類型并非靜止不變，隨著病變的發(fā)展小結(jié)節(jié)型肝硬化可以轉(zhuǎn)化為大結(jié)節(jié)型肝硬化。HCC合并肝硬化的發(fā)生率各地報(bào)告接近，如肝癌低發(fā)區(qū)的英、美分別為77％、89．2％；而高發(fā)區(qū)的烏干達(dá)為86％，日本為79％，我國(guó)為70～85％不等。然而有少數(shù)地區(qū)HCC合并肝硬化率低得多。在南非黑人HCC中極少或無(wú)肝硬化，Okuda認(rèn)為這種情況與HCC病因?qū)W密切相關(guān)。Popper指出愛斯基摩人中HBV感染和HCC均常見，但與其他高發(fā)區(qū)不同的是并發(fā)肝硬化少見，而由壞死炎癥引起HCC，這與土撥鼠HCC相似，并認(rèn)為壞死炎癥是一種促癌因子[1]。Pang等在印度尼西亞對(duì)1150例各種疾病進(jìn)行了腹腔鏡檢查，經(jīng)組織學(xué)證實(shí)144HCC例，其中59例（41％）無(wú)肝硬化。在食物、肝組織和24小時(shí)尿中發(fā)現(xiàn)黃曲霉毒素。本人認(rèn)為非硬化HCC應(yīng)考慮由曲霉毒素引起。

3 肝癌病理地區(qū)差異

過(guò)去認(rèn)為不同國(guó)籍與種族病人HCC病理均相同。直至1984年Okuda和Peters交換日本與美國(guó)的尸檢資料，發(fā)現(xiàn)HCC肉眼標(biāo)本有很大差異，有包膜HCC在美國(guó)很少見，而在日本約半數(shù)HCC可見到纖維包膜，這種差異亦在臨床上反映，包膜良好的HCC生長(zhǎng)緩慢，至晚期才浸潤(rùn)門靜脈，顯像表現(xiàn)亦不同于其他類型肝癌。為此他們和Simson倡議了一種新的HCC大體解剖分類法，按HCC生長(zhǎng)模式分為"膨脹型"（有或無(wú)包膜）、"播散型"、"多結(jié)節(jié)型"和其他類型。并且在南非黑人中，腫瘤以外的肝實(shí)質(zhì)極少有肝硬化，造成這種差異的原因與病因?qū)W密切相關(guān)。然而Kemeny等觀察西方26例連續(xù)切除的伴肝硬化的HCC形態(tài)學(xué)，發(fā)現(xiàn)20例（76．9％）呈膨脹性生長(zhǎng)，6例呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)（P＜0．01)，認(rèn)為西方伴肝硬化HCC病理特征與東方所見相似，腫瘤常有包膜。

不同地區(qū)的HCC顯示不盡相同的生物學(xué)行為。Chedid等采用抗生物素－生物素過(guò)氧化酶復(fù)合法檢測(cè)135例HCC，其中97例為美國(guó)人，38例為阿根廷人。美國(guó)患者AFP陽(yáng)性率為43％，抗胰蛋白酶（AAT）41％，HBsAg17％，Mallory小體48％，少數(shù)HCC呈HBcAg和丁型肝炎抗原陽(yáng)性；阿根廷患者AFP陽(yáng)性率為26％，AAT18％，其它抗原均陰性。提示HCC抗原的不同差異，可能與多種因素有關(guān)。Yoshida等分析41例南非及47例日本HCC活檢標(biāo)本中DNA含量。根據(jù)彌散程度DNA分布模式分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型及低倍體（Ⅰ、Ⅱ型）或高倍體（Ⅲ、Ⅳ型）。發(fā)現(xiàn)南非HCC比日本HCC中高倍體發(fā)生率顯著高。而且Ⅳ型在南非比日本患者更常顯著出現(xiàn)。這兩種民族HCC中DNA分布模式的差異可影響南非和日本HCC生物學(xué)特征和臨床表現(xiàn)。

同一地區(qū)不同民族HCC表型也不盡相同。Sumithran等報(bào)道指出居住在馬來(lái)西亞城市的華人和農(nóng)村的Senoi土著族人患HCC都是常見的，而他們的生活習(xí)慣不同，肝腫瘤也有一定的差異[2]。本人查文獻(xiàn)認(rèn)為兩個(gè)民族盡管HBV都是HCC重要的致癌因子，但在HCC發(fā)生機(jī)理上可能存在差異。

4 結(jié)語(yǔ)

肝癌病理流行病學(xué)為肝癌病因和臨床研究開辟了一條新的途徑。尸檢顯示，全世界肝癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。全球而言，HCC周圍肝組織HBsAg陽(yáng)性率從9．52～94％不等，有的甚至差10倍之多，提示各地區(qū)HCC的主要病因不盡相同，預(yù)防戰(zhàn)略應(yīng)因地而宜。HCC中p53基因249突變存在明顯的地區(qū)差異。研究表明，在AFB1高暴露地區(qū)，如南非和中國(guó)某些地區(qū)249點(diǎn)突變率為30～67％，而其他地區(qū)極少超過(guò)10％。肝硬化并發(fā)肝癌率從低發(fā)國(guó)家的10％左右至高發(fā)國(guó)家的50％左右，這可能與肝硬化的病因與類型有關(guān)。然而HCC合并肝硬化率比較接近，但也有例外。比較了美國(guó)和日本HCC，發(fā)現(xiàn)美國(guó)人HCC有包膜者甚少，而日本HCC半數(shù)有包膜，提示不同地區(qū)HCC的生物學(xué)行為不盡相同。有人觀察到HCC存在著明顯的種族差異，這些均值得進(jìn)一步積累資料并探索其意義

參考文獻(xiàn)

[1] 洪作藝. 原發(fā)性肝癌病理與細(xì)胞分子流行病學(xué)研究進(jìn)展[J]. 社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志,2006, 4(13)259-262.

[2] 陸建華,陳建國(guó),倪正平. HBsAg攜帶狀態(tài)與肝癌關(guān)系的十年隨訪研究[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2004,(05):259-262.