恩替卡韋治療藏族HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者臨床療效分析

扎西措姆，孫萍,王亞蕊，韓霜，尼瑪卓瑪

恩替卡韋治療藏族HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者臨床療效分析

扎西措姆，孫萍,王亞蕊，韓霜，尼瑪卓瑪

目的評(píng)價(jià)恩替卡韋治療藏族HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者的臨床療效。方法60例HBeAg陽(yáng)性的藏族慢性乙型肝炎患者接受口服恩替卡韋0.5 mg/d治療48 w。每3個(gè)月隨訪1次，治療12周及48周時(shí)復(fù)查肝功能及HBV DNA，并記錄不良反應(yīng)事件。結(jié)果在觀察期結(jié)束時(shí)，有80%患者達(dá)到HBV DNA 陰轉(zhuǎn)，有75.4%患者達(dá)到ALT復(fù)常，有7%患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰，有3%患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。在治療過(guò)程中沒(méi)有患者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰。結(jié)論恩替卡韋治療藏族HBeAg陽(yáng)性慢乙型肝炎患者具有持續(xù)抑制病毒復(fù)制的作用，安全性較好。

慢性乙型肝炎；HBeAg陽(yáng)性；恩替卡韋；療效

我國(guó)屬HBV感染高發(fā)區(qū)。據(jù)2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，1歲～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%[1]。在HBV感染的自然史中，HBeAg是HBV DNA復(fù)制和具有傳染性的標(biāo)志。當(dāng)HBeAg陰轉(zhuǎn)伴有抗-HBe陽(yáng)轉(zhuǎn)（HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換）時(shí)，說(shuō)明HBV DNA的復(fù)制趨于停止，肝臟病理學(xué)改變減輕，病情好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，傳染性降低。核苷類似物抗病毒藥物研究的成功代表著慢性乙型肝炎（CHB）治療領(lǐng)域內(nèi)的一個(gè)重大突破。臨床研究證明恩替卡韋（ETV）是強(qiáng)效的核苷類似物，耐藥率低[2]。與拉米夫定（LAM）比，ETV在病毒學(xué)和生物化學(xué)應(yīng)答方面的療效更優(yōu)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與阿德福韋（ADV）比，其抑制HBV DNA復(fù)制的效果更好、發(fā)揮作用的時(shí)間更早[3]。有究結(jié)果顯示西藏自治區(qū)1～59歲藏族人群HBsAg攜帶率為12.24%，感染率為53.48%，均高于全國(guó)平均水平[4]。我們對(duì)慢性乙型肝炎初治患者持續(xù)應(yīng)用ETV 48周治療的療效和安全性進(jìn)行了總結(jié)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象2010年1月～2012年12月在武警西藏總隊(duì)醫(yī)院門(mén)診及住院的藏族HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者60例，男性23例,女性37例；年齡20歲～64歲，平均年齡（37.6± 10.8）歲。診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞16歲；有明確的HBV感染病史（HBsAg陽(yáng)性≥6個(gè)月）；肝功能處于代償期（總膽紅素≤25.6 μmol／L，凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值≤1.5，白蛋白≥35.0 g／L，血清HBV DNA載量≥3.0 MEq／ml；ALT水平在正常值上限（ULN）的1.3～10.0倍。排除食管靜脈曲張出血、肝性腦病或腹水患者，排除同時(shí)感染人類免疫缺陷病毒、丙型或丁型肝炎病毒、有失代償期肝病、合并代謝性或自身免疫性肝病、近期內(nèi)有急、慢性胰腺炎病史、濫用乙醇或非法藥物史者。排除在30 d內(nèi)參加了其他肝炎藥物的臨床試驗(yàn)、曾接受抗病毒藥物如LAM或ADV等治療超過(guò)12 w、人選前24 w內(nèi)曾接受過(guò)干擾素、胸腺肽治療、中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜1.5×109個(gè)／L、血紅蛋白＜100g／L、血小板計(jì)數(shù)＜8×109個(gè)／L、血清甲胎蛋白＞100 ng／ml和妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法給予恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司）0.5 mg口服，1次/d，隨訪48 w。

1.3 檢測(cè)采用PCR法定量檢測(cè)HBV DNA；采用ELISA法檢測(cè)血清乙型肝炎病毒標(biāo)記物（上?？迫A生物工程股份有限公司）。

1.4 肝活檢在治療前3個(gè)月內(nèi)對(duì)其中5例患者在B超引導(dǎo)下進(jìn)行肝臟穿刺術(shù)，使用18G穿刺針，標(biāo)本長(zhǎng)度為1.5～2.5 cm，包括6個(gè)以上匯管區(qū)。在治療48 w后對(duì)這5例患者使用同樣的方法重新復(fù)查肝臟組織活檢。肝穿標(biāo)本作連續(xù)切片，常規(guī)行HE染色，分別由兩名病理科醫(yī)生獨(dú)立閱片。肝臟組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2000年9月修訂的《病毒性肝炎防治方案》[5]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS11.0軟件，率的比較用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病毒學(xué)應(yīng)答經(jīng)ETV治療的患者HBV DNA水平出現(xiàn)了快速下降。在治療第48 w時(shí)，患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為80%。

2.2 生化學(xué)應(yīng)答在60例患者中，治療前ALT為（262.3± 173.4）U/L，在治療第48 w時(shí)血清ALT復(fù)常率為75.4% 。

2.3 血清學(xué)應(yīng)答在治療第48 w時(shí)，7%患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰，3%患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。在治療過(guò)程中無(wú)患者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰。

2.4 組織學(xué)應(yīng)答在治療48 w時(shí)，5例行兩次肝組織學(xué)檢查的患者均顯示得到組織學(xué)改善（圖1、2）。

圖1 肝組織學(xué)表現(xiàn)（HE，100×）治療前，肝組織學(xué)表現(xiàn)為G2S3

圖2 肝組織學(xué)表現(xiàn)（HE，100×）治療后，肝組織學(xué)表現(xiàn)為G2S2

2.5 不良事件本組患者在治療過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3 討論

治療慢性乙型肝炎的目標(biāo)是清除或持續(xù)抑制HBV復(fù)制，減輕肝臟炎癥，預(yù)防肝纖維化、肝功能失代償和肝細(xì)胞癌的發(fā)生，從而延長(zhǎng)患者的生存期[5～7]，治療終點(diǎn)要求達(dá)到以下指標(biāo)：即血清HBV DNA 水平低于檢測(cè)水平，血清ALT水平正常，HBeAg消失或血清轉(zhuǎn)換，HBsAg消失或血清轉(zhuǎn)換，肝組織學(xué)改善，而HBsAg消失為理想的停藥指標(biāo)。近年來(lái)，各國(guó)學(xué)者均在努力提高抗HBV療效，探索新的治療策略。

有研究提示藏族患者感染HBV以后，起病隱匿，慢性者居多，具有家庭聚集現(xiàn)象，感染高峰在青壯年[6]。但目前在本地區(qū)還沒(méi)有一個(gè)正規(guī)抗病毒治療CHB的研究報(bào)道。從本研究中我們發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療急需在本地區(qū)引起高度重視。在中國(guó)現(xiàn)有的核苷類藥物中，耐藥率最低的當(dāng)屬ETV，后者耐藥發(fā)生率最低，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)告其5年的耐藥率低于2%，這與它的高效能和耐藥基因屏障高有關(guān)[7]。因此，我們的研究使用口服恩替卡韋治療。治療結(jié)束時(shí)有80%患者達(dá)到HBV DNA 陰轉(zhuǎn)，有75.4%患者達(dá)到ALT復(fù)常，有7%患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰，有3%患者達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。在治療過(guò)程中沒(méi)有患者出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰。

研究表明在藏族慢性乙型肝炎患者中，恩替卡韋能夠有效地抑制病毒復(fù)制。本次分析的結(jié)果與國(guó)內(nèi)外其他研究結(jié)果一致[8]，說(shuō)明ETV是最有效的核苷類似物之一，其耐藥性比較低。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）:81-89.

[2]Honkoop P，De Man RA.Entecavir:a potent new antiviral drug for hepatitis B.Expert Opin Investig Drugs，2003，12:683-688.

[3]Leung N，Peng CY，Hann HW，et al.Early hepatitis B virus DNA reduction in hepatitis B e antigen-positive patients with chronic hepatitis B:a randomized international study of entecavir versus aderfovir.Hepatology，2009，49:72-79.

[4]達(dá)瓦桑姆，達(dá)瓦，姜倩，等.西藏自治區(qū)2202名藏族人群乙型肝炎病毒感染影響因素研究.中華流行病學(xué)雜志，2011，32（4）：427-428.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)會(huì).病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志，2000，8（6）：324-329.

[6]郭開(kāi)瑜.西藏地區(qū)藏族中乙型肝炎流行情況調(diào)查.臨床肝膽病雜志，1988，10（3），17.

[7]Tenny DJ，Rose RE，Baldick CJ，et al.Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleosidenavive patients is rare through 5 years of theraphy.Hepatology，2009，49:1503-1514.

[8]Marzano A，Marengo A，Marietti M，et al.Lactic acidosis during entecavir treatment in decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis.Dig Liver Dis，2011，43（12）:1027-1028.

（收稿：2013-11-20）

（校對(duì)：陳宗炳）

Clinical efficacy of entecavir in the treatment of patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B

Zhaxi Cuomu，Sun Ping，Wang Ruiya，et al.Department of Digestive Diseases，Tibetan General Armed Police Hospital，Lhasa 850000，Tibet Autonomous Region，China

Chronic hepatitis B;Entecavir;HBeAg；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.023

850000 拉薩市武警西藏總隊(duì)醫(yī)院消化科（扎西措姆，孫萍,王亞蕊）；婦產(chǎn)科（尼瑪卓瑪）；第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化科（韓霜）

扎西措姆，女，41歲，醫(yī)學(xué)碩士，主任醫(yī)師。主要從事消化內(nèi)鏡診斷與治療學(xué)研究。E-mail:yangjqz@163.com