核糖核酸酶基因超家族分子進(jìn)化

郎大田, 張亞平, 于黎

1. 云南大學(xué), 云南省生物資源保護(hù)與利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 昆明 650091;

2. 云南大學(xué), 云南省高校動物遺傳多樣性與進(jìn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 昆明 650091;

3. 中國科學(xué)院昆明動物研究所, 遺傳資源與進(jìn)化國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 昆明 650223

核糖核酸酶基因超家族分子進(jìn)化

郎大田1,2, 張亞平3, 于黎1,2

1. 云南大學(xué), 云南省生物資源保護(hù)與利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 昆明 650091;

2. 云南大學(xué), 云南省高校動物遺傳多樣性與進(jìn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 昆明 650091;

3. 中國科學(xué)院昆明動物研究所, 遺傳資源與進(jìn)化國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 昆明 650223

核糖核酸酶基因(Ribonuclease A, RNASE A)超家族是進(jìn)化生物學(xué)中研究新基因起源及新功能演變的重要模式系統(tǒng)之一。RNASE A超家族中的很多成員表現(xiàn)出基因復(fù)制的進(jìn)化模式, 而且在適應(yīng)性(正)選擇的驅(qū)動下,發(fā)生了功能分化。文章綜述了RNASE A超家族成員在不同動物類群中進(jìn)化模式的研究進(jìn)展, 包括近年來越來越多在基因組水平上開展的相關(guān)研究, 顯示該基因超家族可能具有比人們以往認(rèn)識的更為復(fù)雜的基因進(jìn)化模式。隨著越來越多動物基因組數(shù)據(jù)的產(chǎn)生, 對更多動物代表類群進(jìn)行RNASE A超家族研究, 將有望揭示新的進(jìn)化機(jī)制和功能分化, 為系統(tǒng)認(rèn)識動物適應(yīng)進(jìn)化的遺傳機(jī)制奠定基礎(chǔ)。

核糖核酸酶基因超家族; 適應(yīng)性進(jìn)化; 基因復(fù)制; 功能分化; 基因組

脊椎動物特有的核糖核酸酶基因(Ribonuclease A, RNASE A)[8,9]超家族是適應(yīng)性進(jìn)化研究中最具吸引力的模型之一。在人類(Homo sapiens)中, 核糖核酸酶基因超家族包括15個(gè)成員(RNASE1-15)[9,10]。雖然這些成員在基因序列上具有一些共同的特征,如: 單個(gè)外顯子構(gòu)成開放閱讀框; 編碼區(qū)由信號肽和成熟肽組成; 有 6～8個(gè)半胱氨酸; 具有典型的核糖核酸酶活性的保守“CKXXNTF”功能區(qū)以及具有催化活性的氨基酸殘基[9,11～15]等等, 但是各成員的組織表達(dá)和生理功能明顯不同。以牛(Bos taurus)中RNASE A超家族各成員的組織表達(dá)為例: RNASE1在胰臟、精液和大腦中表達(dá); RNASE4在乳腺、腸、肝臟和睪丸中表達(dá); RNASE5在乳腺、肝臟和睪丸中表達(dá); RNASE6在肝臟、淋巴結(jié)和腦中表達(dá)[2]。各成員的組織表達(dá)差異揭示各成員之間發(fā)生了顯著的功能分化, 包括消化、抗菌、促進(jìn)血管生成、宿主防御和生殖等等[11,16～19]。研究表明, 基因復(fù)制不僅是產(chǎn)生RNASE A超家族各成員的重要機(jī)制[9,18,20], 而且還使得各成員在不同生物類群中也表現(xiàn)出基因數(shù)量的差異, 從而與功能分化緊密相關(guān)。因此, RNASE A超家族的分子進(jìn)化研究一直是進(jìn)化生物學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。

RNASE A超家族各成員的分子進(jìn)化和生物學(xué)功能方面的研究已有大量報(bào)道[8,18～25]。隨著人類基因組和模式動物基因組的發(fā)展, 對單個(gè)基因成員的研究重心也逐漸轉(zhuǎn)移到在基因組水平對整個(gè)超家族的研究, 進(jìn)一步加深了人們對新基因起源和功能分化的認(rèn)識, 大大推進(jìn)了對適應(yīng)性進(jìn)化遺傳機(jī)制的理解。同時(shí), 基因組水平的研究與單個(gè)基因成員的研究在成員的基因數(shù)量和進(jìn)化模式等方面都得到了不一致的結(jié)果, 存在著爭議。本文對近年來RNASE A超家族的分子進(jìn)化研究, 尤其是在基因組水平上開展的相關(guān)研究進(jìn)行綜述, 該基因超家族可能具有比人們以往認(rèn)識的更為復(fù)雜的基因進(jìn)化模式。目前的研究結(jié)果也提示, 隨著對更多生物類群進(jìn)行RNASE A超家族的分子進(jìn)化和功能研究, 將有望揭示出新的進(jìn)化機(jī)制和功能分化, 為系統(tǒng)認(rèn)識動物適應(yīng)進(jìn)化的遺傳機(jī)制奠定基礎(chǔ)。

1 從單個(gè)基因角度對RNASE A超家族開展分子進(jìn)化研究

到目前為止, 從單基因角度對RNASE A的分子進(jìn)化研究主要集中在以下幾個(gè)成員, 而對其他成員的研究報(bào)道還很少。

1.1 胰核糖核酸酶基因(RNASE1)

在RNASE A中, 研究最多的是胰核糖核酸酶基因(RNASE1)。RNASE1是由胰臟分泌的一種消化酶。早期對反芻動物和類反芻動物, 如靈長目中以葉子為食的白臀葉猴(Pygathrix nemaeus)等的RNASE1基因研究發(fā)現(xiàn), RNASE1基因復(fù)制與它們適應(yīng)以植物為食的功能緊密相關(guān)[26,27]。然而, 關(guān)于該基因復(fù)制在葉猴類中的進(jìn)化模式存在著兩種假說: 一是 Zhang等[26,28]基于 RNASE1基因編碼區(qū)和非編碼區(qū)合并分析提出的“獨(dú)立復(fù)制假說”, 即 RNASE1基因復(fù)制發(fā)生在亞洲葉猴和非洲葉猴分歧之后, 在亞洲葉猴和非洲葉猴中獨(dú)立產(chǎn)生(圖1A); 二是Schienman等[29]和 Xu等[30]僅基于編碼區(qū)分析提出的“一次復(fù)制假說”, 即基因復(fù)制發(fā)生在亞洲葉猴和非洲葉猴分歧之前(圖 1B), 并認(rèn)為獨(dú)立復(fù)制假說是由于非編碼區(qū)基因間頻繁的基因轉(zhuǎn)換造成。

2009年, Yu等[31]通過對葉猴類所有屬代表物種的RNASE1進(jìn)行深入系統(tǒng)地分析, 發(fā)現(xiàn)基于編碼區(qū)、非編碼區(qū)和基因全長的進(jìn)化研究都支持 RNASE1基因復(fù)制發(fā)生在亞洲葉猴和非洲葉猴物種形成之后,即“獨(dú)立復(fù)制假說”, 而且沒有發(fā)現(xiàn)明顯的基因轉(zhuǎn)換證據(jù), 不支持“一次復(fù)制假說”中提出的基因轉(zhuǎn)換在葉猴類的RNASE1基因進(jìn)化中起重要作用的觀點(diǎn)。這項(xiàng)研究結(jié)果提供了更為清晰的葉猴類RNASE1基因進(jìn)化模式, 而且更全面地了解了葉猴類獨(dú)特的以樹葉為食的適應(yīng)性進(jìn)化的遺傳基礎(chǔ)。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn), 除了消化功能以外, RNASE1可能還發(fā)揮著其他功能, 如在消化系統(tǒng)簡單的一些食肉目和嚙齒目物種中也發(fā)現(xiàn)了 RNASE1基因復(fù)制的現(xiàn)象, 提示該基因在這些物種中可能產(chǎn)生了新的組織特異性或功能[25,32～39]。最近, Xu等[40]雖然在翼手目中食蟲的蝙蝠科和犬吻蝠科物種中也發(fā)現(xiàn)了基因復(fù)制, 但是這些重復(fù)基因的等電點(diǎn)相對較高, 與 Zhang等[26,27]發(fā)現(xiàn)葉猴中的 RNASE1重復(fù)基因?yàn)榱诉m應(yīng)小腸的酸性環(huán)境而具有較低的等電點(diǎn)結(jié)果不同。據(jù)此, Xu等[40]推測RNASE1在翼手目的這些物種中發(fā)生基因復(fù)制可能主要與宿主防御有關(guān),而不是與消化功能相關(guān)。

圖1 關(guān)于葉猴RNASE1進(jìn)化模式的兩種假說A: 獨(dú)立復(fù)制假說; B: 一次復(fù)制假說。

1.2 嗜酸性粒細(xì)胞衍生神經(jīng)毒素(RNASE2; EDN)和嗜酸性粒細(xì)胞陽粒子蛋白(RNASE3; ECP)

RNASE2(EDN)與 RNASE3(ECP)兩個(gè)成員合稱為 EAR, 它們通過一次較近的基因復(fù)制產(chǎn)生。RNASE3富含精氨酸, 等電點(diǎn)高, 僅在嗜酸性細(xì)胞中表達(dá); 而RNASE2等電點(diǎn)相對較低, 能在肝臟、脾和胎盤中表達(dá)。在以往的單基因研究中, 發(fā)現(xiàn)只在靈長目和嚙齒目中兩個(gè)成員都存在, 而在其他物種中只存在 EAR基因中的一個(gè)成員。在靈長目中, EAR的兩個(gè)成員僅在舊大陸猴物種中發(fā)現(xiàn), 表明基因復(fù)制發(fā)生在舊大陸猴物種形成之后[41,42], 而且功能研究發(fā)現(xiàn), 由RNASE2基因復(fù)制產(chǎn)生的RNASE3獲得了一種新的抗菌活性功能。在嚙齒目中, Singhania等[34]對小鼠(Mus musculus)和大鼠(Rattus norvegicus)中的EAR基因進(jìn)行分析, 系統(tǒng)發(fā)育結(jié)果顯示EAR基因在小鼠和大鼠中單獨(dú)成為一簇, 提出EAR基因復(fù)制發(fā)生在大鼠和小鼠分歧之后, 即獨(dú)立重復(fù)的進(jìn)化機(jī)制。但是, Zhang等[43]增加了更多的嚙齒目物種進(jìn)行EAR基因分析時(shí), 卻發(fā)現(xiàn)這些基因并不是以物種的形式成簇, 而是以基因的形式聚類, 揭示 EAR基因復(fù)制是發(fā)生在小鼠和大鼠分歧之前, 即快速的基因分揀(Gene sorting)進(jìn)化模式, 不支持Singhania等[34]提出的獨(dú)立重復(fù)的進(jìn)化模式。

The correctness of logic switching can be verified through the operation of the fault mode.

1.3 血管生成素(RNASE5; ANG)

與RNASE A中其他成員由8個(gè)半胱氨酸形成4對二硫鍵不同, RNASE5(ANG)由6個(gè)半胱氨酸形成3對二硫鍵, 其功能主要是促進(jìn)血管壁的生長。同時(shí)也有研究表明, 它還具有其他生物學(xué)功能, 如腫瘤的形成損傷組織的再生和繁殖等[19,44～46]。Zhang等[47,48]對11個(gè)非人靈長類物種的ANG基因進(jìn)行研究, 發(fā)現(xiàn)其中6個(gè)物種的ANG都在成熟肽的第6個(gè)密碼子由于一個(gè)堿基的缺失變?yōu)榧倩? 推測 ANG在靈長類的一些物種中不具有功能。Osorio等[49]通過對14個(gè)具有完整閱讀框的ANG的靈長類物種進(jìn)行研究, 檢測到15個(gè)受到正選擇作用的位點(diǎn), 而且其中8個(gè)位點(diǎn)為RNASE A超家族的保守位點(diǎn), 推測血管生成的功能是受到適應(yīng)性選擇作用產(chǎn)生的。與靈長類不同, 在偶蹄目的牛(Bos taurus)和嚙齒目的大鼠、小鼠中都發(fā)現(xiàn)了ANG基因復(fù)制現(xiàn)象, 牛中為2個(gè)拷貝。加入人、兔(Oryctolagus cuniculus)、豬(Sus scrofa)和鼠的ANG基因構(gòu)建進(jìn)化樹, 結(jié)果顯示基因復(fù)制發(fā)生在牛與這些物種分歧之前?；驈?fù)制后,其中的一個(gè)拷貝僅在牛中保存, 在其他物種中都丟失[50]。在嚙齒目中的大鼠和小鼠中, ANG發(fā)生了不對稱的基因擴(kuò)張, 分別檢測到2個(gè)和6個(gè)拷貝[51～53]。

1.4 RNASE8

RNASE8于2006年首次被發(fā)現(xiàn)。雖然相關(guān)的研究相對較少, 但是在組織表達(dá)方面還存在著爭議。Zhang等[15]的研究發(fā)現(xiàn), RNASE8僅在人的胚胎中表達(dá), 而在人的其他組織中都沒有檢測到表達(dá)。Chan等[54]的研究表明, 在人的脾、肺和睪丸中都檢測到RNASE8的表達(dá)。關(guān)于RNASE8的分子進(jìn)化研究僅有一篇報(bào)道, 如Zhang等[15]通過對10個(gè)靈長類物種的研究發(fā)現(xiàn), 其中 6個(gè)物種的 RNASE8都為假基因。因此, 與上述的一些ANG基因研究結(jié)果類似, 推測RNASE8基因在靈長類的一些物種中也不具有功能[15]。

2 從基因組水平對RNASE A超家族開展分子進(jìn)化研究

隨著基因組技術(shù)的迅速發(fā)展, 越來越多物種的基因組數(shù)據(jù)不斷獲得并陸續(xù)公布, 使人們能夠突破過去基于單基因角度開展研究的局限, 在基因組水平對RNASE A超家族進(jìn)行研究成為可能。

Cho等[9,55]首先基于TBLATSTN和BLASTN方法對靈長目中的人、嚙齒目中的大鼠和小鼠、食肉目中的狗(Canis familiaris)、偶蹄目中的牛和負(fù)鼠目中的負(fù)鼠(Monodelphis domestica)等6個(gè)哺乳動物基因組數(shù)據(jù)中的RNASE A進(jìn)行了分子進(jìn)化分析, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)與有胎盤類哺乳動物中存在RNASE1-15基因成員不同, 在有袋類的負(fù)鼠中還發(fā)現(xiàn)了17個(gè)新的成員,命名為RNASE16-32。RNASE A各成員在不同物種中的數(shù)量表現(xiàn)出擴(kuò)張或丟失, 因而使得每個(gè)物種的RNASE A的總成員數(shù)量有較大的差異(表1, 參考文獻(xiàn)[55])。如: RNASE1在牛和大鼠中發(fā)生了基因復(fù)制; RNASE5在大鼠、小鼠中發(fā)生了基因復(fù)制; RNASE2在人、大鼠、小鼠中發(fā)生了基因復(fù)制。這些結(jié)果與以前基于單基因分析的結(jié)果一致[9,33,34,43,51～53,56]。但是,在基因拷貝數(shù)量上與單基因分析存在著不同, 如:通過基因組研究發(fā)現(xiàn), 小鼠和大鼠中的EAR基因分別為18個(gè)和6個(gè), 但是單基因研究結(jié)果顯示分別為9個(gè)和8個(gè); 牛中的RNASE5基因?yàn)?個(gè), 而單基因研究結(jié)果為2個(gè)[43,50,55,57,58]。有意思的是, 在牛的基因組分析中發(fā)現(xiàn), 除了RNASE1以外, RNASE A的另外 4個(gè)成員, 即 RNASE2、RNASE4(2個(gè)拷貝)、RNASE5(3個(gè)拷貝)和RNASE9(2個(gè)拷貝)也存在基因復(fù)制現(xiàn)象。除了 RNASE5以外, 其他基因的基因復(fù)制現(xiàn)象在以前的研究中沒有報(bào)道和發(fā)現(xiàn)過。與基因復(fù)制現(xiàn)象相反, RNASE A的一些成員并沒有在一些物種的基因組中發(fā)現(xiàn), 表現(xiàn)為基因丟失。如RNASE7和RNASE8在4個(gè)物種的基因組中(大鼠、小鼠、狗和牛)都沒有檢測到; 而在狗的基因組中, 除了RNASE7和RNASE8, 另外3個(gè)成員EAR、RNASE5和RNASE11也沒有檢測到。

隨后, Zhang等[59]利用TreeFam分析方法對Cho等[9,55]分析中包含的5個(gè)哺乳動物(人、大鼠、小鼠、狗和牛)基因組數(shù)據(jù)及靈長目中的恒河猴(Macaca mulatta)、奇蹄目中的馬(Equus caballus)、翼手目中的大衛(wèi)鼠耳蝠(Myotis davidii)和中央狐蝠(Pteropus alecto)等共9個(gè)哺乳動物基因組數(shù)據(jù)中RNASE A的所有功能基因進(jìn)行了分析 (表1, 參考文獻(xiàn)[59])。與Cho等[9,55]對該家族的功能基因研究結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn), 在大鼠、小鼠和牛中, RNASE A一些成員的拷貝數(shù)量存在差異, 而且除了 RNASE7以外, Zhang等[59]檢測到的拷貝數(shù)量都比 Cho等[9,55]檢測到的拷貝數(shù)量少, 甚至并不支持 Cho等[9,55]在研究中所揭示的在一些成員中發(fā)生的基因復(fù)制現(xiàn)象。如Cho等[9,55]在小鼠的RNASE1基因、牛的EAR和RNASE9基因中檢測到了多個(gè)基因拷貝, 但是 Zhang等[59]卻都只發(fā)現(xiàn)了一個(gè)基因, 并沒有發(fā)現(xiàn)基因復(fù)制現(xiàn)象; Cho等[9,55]研究發(fā)現(xiàn)小鼠和大鼠中的 EAR基因分別為 6個(gè)和5個(gè), 但是Zhang等[59]研究結(jié)果顯示都為2個(gè)拷貝, 并沒有檢測到明顯的基因擴(kuò)張, 這一結(jié)果與單基因的研究結(jié)果顯示都為8個(gè)拷貝也不同[43]。因此, 不同的分析方法得到了不同的結(jié)果。Zhang等[59]對新增加的4個(gè)物種(恒河猴、馬、大衛(wèi)鼠耳蝠和中央狐蝠)的研究發(fā)現(xiàn), 恒河猴中有兩個(gè)EAR基因和兩個(gè)RNASE9基因拷貝。兩個(gè)EAR基因的結(jié)果與以前基于單基因的研究結(jié)果一致, 支持 RNASE2是在舊大陸猴與新大陸猴分歧之后, 僅在舊大陸猴中發(fā)生基因復(fù)制產(chǎn)生RNASE3的觀點(diǎn)[41,42]。而RNASE9的基因復(fù)制現(xiàn)象是首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道。令人驚奇的是, 在翼手目的小蝙蝠亞目代表物種——食蟲的大衛(wèi)鼠耳蝠中, RNASE1和RNASE4分別為3個(gè)和9個(gè)基因拷貝。而Zhang等[59]對同屬于翼手目的大蝙蝠亞目代表物種——中央狐蝠進(jìn)一步分析(包括對假基因的分析)時(shí)發(fā)現(xiàn), RNASE1為一個(gè)功能基因, 而RNASE4為假基因。Zhang等[59]提出這兩個(gè)物種之間表現(xiàn)出來的基因數(shù)量差異可能與它們之間的食性差異相關(guān)。這一推測還需要后續(xù)的功能實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證。這一研究結(jié)果也提示, 在今后的研究中需要對更多的翼手目物種,尤其是小蝙蝠亞目的物種中的RNASE A進(jìn)行分析,以追溯基因成員發(fā)生基因復(fù)制的時(shí)間和進(jìn)化模式等。Cho等[9,55]的研究結(jié)果表明, RNASE8在多數(shù)物種中表現(xiàn)出丟失, Zhang等[59]在新增加的 3個(gè)物種(馬、大衛(wèi)鼠耳蝠和中央狐蝠)的基因組中也沒有檢測到RNASE8。另外, 除了RNASE8, 在馬的基因組中, RNASE5和RNASE13也沒有檢測到。在中央狐蝠的基因組中, RNASE4沒有檢測到。

最近, Goo等[10]采用與Cho等[9,55]研究中同樣的方法(TBLATSTN和BLASTN)對20個(gè)哺乳動物基因組數(shù)據(jù)中的RNASE A進(jìn)行了分析。除了大衛(wèi)鼠耳蝠和中央狐蝠以外, 還包括以前研究中的 8個(gè)物種(人、恒河猴、大鼠、小鼠、狗、牛、馬和負(fù)鼠)基因組數(shù)據(jù), 以及過去研究中沒有包含的12個(gè)物種基因組數(shù)據(jù): 靈長目中的黑猩猩(Pan troglodytes)、大猩猩(Gorilla gorilla)、猩猩(Pongo pygmaeus)、長臂猿(Nomascus leucogenys)和絨猴(Callithrix jacchus), 嚙齒目中的裸鼴鼠(Heterocephalus glaber)和幾內(nèi)亞豬(Cavia porcellus), 兔 形 目 中 的 兔 (Oryctolagus cuniculus), 食 肉 目 中 的 大 熊 貓 (Ailuropoda melanoleuca), 翼 手 目 中 的 瑩 鼠 耳 蝠 (Myotis lucifugus), 長鼻目中的大象(Loxodonta africana)和單孔目中的鴨嘴獸(Ornithorhynchus anatinus)(表 1,參考文獻(xiàn) [10])。與以前的研究結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),在人類和恒河猴中, 除了 RNASE1-13以外, 還存在著兩個(gè)新的成員, 命名為RNASE14-15[10,59]。在馬中,鑒定到一個(gè)新的成員, 命名為 RNASE14。此外, 在小鼠和牛中, RNASE A一些成員的拷貝數(shù)量以及其中的真基因和假基因的數(shù)量與之前的基因組研究結(jié)果也存在著差異[9,10,55]。為了對這個(gè)超基因家族有進(jìn)一步認(rèn)識和了解, 本課題組采用同樣的研究方法,對以前所有研究中沒有包括在內(nèi)的最近公布的拼裝質(zhì)量相對較好(選擇大于大熊貓基因組的 ContigN50= 35 kb和ScaffoldN50=1 Mb的基因組)的靈長目中的松鼠猴(Saimiri bolivienis)和倭黑猩猩(Pan paniscus),嚙齒目中的倉鼠(Cricetulus griseus), 奇蹄目中的犀牛 (Ceratotherium simum), 海 牛 目 中 的 海 牛(Trichechus manatus)和食肉目中的雪貂(Mustela putorius)6個(gè)物種進(jìn)行了分析(表1)。Goo等[10]的研究以及本課題組的研究結(jié)果中都有一些新的發(fā)現(xiàn)。如: Goo等[10]在鴨嘴獸中, 除了RNASE1-15外, 還發(fā)現(xiàn) 3個(gè)新的成員; 在靈長目中, Goo等[10]檢測到EAR基因在黑猩猩、大猩猩和猩猩為兩個(gè)成員, 而在長臂猿和絨猴中只有一個(gè) EAR基因, 支持RNASE2僅在舊大陸猴中發(fā)生基因復(fù)制的觀點(diǎn)[41,42]。在我們的分析結(jié)果中, 松鼠猴的 RNASE2基因?yàn)閱慰截? 再次證實(shí)之前的 RNASE2在新大陸猴中沒有發(fā)生基因復(fù)制的觀點(diǎn)。而在舊大陸猴倭黑猩猩中, RNASE2也為單拷貝。這與之前該基因在舊大陸猴中發(fā)生基因擴(kuò)張的觀點(diǎn)不一致, 我們推測可能與倭黑猩猩基因組的測序和拼裝有關(guān)。在嚙齒目中, Goo等[10]檢測到裸鼴鼠(Heterocephalus glaber)和幾內(nèi)亞豬以及長鼻目的大象中的RNASE1和RNASE6發(fā)生了基因擴(kuò)張。其中, 在幾內(nèi)亞豬和大象中檢測到RNASE1基因復(fù)制, 該結(jié)果支持以前的單基因結(jié)果[60,61]。本課題組在倉鼠的分析中檢測到RNASE2和RNASE6的基因復(fù)制現(xiàn)象。其中, RNASE2基因復(fù)制這一結(jié)果與Zhang等的單基因研究結(jié)果一致, 都支持 EAR基因在倉鼠中發(fā)生了擴(kuò)張。但是兩個(gè)研究結(jié)果在基因數(shù)量上有所差異, 分別為4個(gè)和5個(gè)。此外, 我們發(fā)現(xiàn)倉鼠中 RNASE6的2個(gè)基因序列完全相同, 但其位置在兩個(gè)不同的Scaffold上。同時(shí), 之前對嚙齒目物種的研究發(fā)現(xiàn)RNASE6在裸鼴鼠和幾內(nèi)亞豬中發(fā)生重復(fù), 而在與倉鼠親緣關(guān)系較近的小鼠和大鼠中為單拷貝[9], 因此我們推測在倉鼠中發(fā)現(xiàn)的兩條RNASE6基因是由于基因組組裝錯(cuò)誤導(dǎo)致, 當(dāng)然并不排除它們是由近期的一次基因復(fù)制事件產(chǎn)生的可能性。在奇蹄目中, Goo等[10]在馬中檢測到EAR及RNASE4基因除了具有1個(gè)功能基因外, 還有1個(gè)假基因。在同屬一個(gè)目的犀牛中, 我們在RNASE1-15分析結(jié)果中均沒有檢測到基因的擴(kuò)張。另外, 有意思的是, 我們在以草食為主的海?；蚪M分析時(shí), RNASE1基因不但沒有如其他食草動物(如牛、葉猴、大象等)一樣發(fā)生基因復(fù)制, 而是在編碼區(qū)因1個(gè)堿基的缺失產(chǎn)生了提前終止密碼子, 變?yōu)榧倩颉＿@是除鴨嘴獸(Ornithorhynchus anatinus)以外, 第一次發(fā)現(xiàn) RNASE1在哺乳動物中沒有功能基因, 不支持Goo等[10]提出RNASE1在鴨嘴獸以外的所有哺乳動物中至少有一個(gè)功能基因的觀點(diǎn)。當(dāng)然, 我們也不能排除是由于基因組測序錯(cuò)誤或拼裝錯(cuò)誤導(dǎo)致的可能性。其次, 我們在食肉目鼬科的雪貂(Mustela putorius)中首次發(fā)現(xiàn)RNASE1和RNASE6發(fā)生了大規(guī)模的擴(kuò)張, 拷貝數(shù)量分別為 5個(gè)和 10個(gè), 其中RNASE6是截止目前所有分析哺乳動物中拷貝數(shù)量最多的一個(gè)物種, RNASE1基因復(fù)制的結(jié)果支持Yu等[32]基于單基因研究提出RNASE1在食肉目鼬科中存在著生(基因復(fù)制)-和-滅(假基因化)的進(jìn)化模式。此外, 在雪貂中沒有檢測到EAR基因, 與Goo等[10]提出食肉目中EAR基因發(fā)生丟失的觀點(diǎn)一致。

此外, Goo等[10]還基于20個(gè)物種的一些RNASE A成員進(jìn)行了基因進(jìn)化樹構(gòu)建。同時(shí), 我們也加入了以前研究中沒有分析的上述6個(gè)物種進(jìn)行進(jìn)化樹分析(圖 2)。由圖 2中可以看到: 這些哺乳動物的RNASE A以基因的方式聚類。除了 RNASE2與RNASE3, RNASE7與RNASE8是由于最近基因復(fù)制產(chǎn)生的, 在樹中沒有分別形成單系, 而是 RNASE2與RNASE3, RNASE7與RNASE8各自合為一簇以外,其他所有成員都各自聚為單系。研究結(jié)果支持 Goo等[10]提出的 RNASE A是在哺乳動物分歧之前產(chǎn)生[10]。對RNASEA的基因成員進(jìn)化模式的分析可以發(fā)現(xiàn): (1)Goo等[10]支持嚙齒目兩個(gè)物種的 RNASE1和 RNASE6基因不是以物種的形式成簇, 而是以基因的形式聚類, 表明這兩個(gè)基因在裸鼴鼠和幾內(nèi)亞豬分歧之前發(fā)生了基因復(fù)制現(xiàn)象[10]。我們的研究加入倉鼠后, 同樣支持Goo等[10]的進(jìn)化模式。(2)與嚙齒目中的情況不同, 雖然在食肉目的一些物種中也發(fā)現(xiàn)了RNASE1和RNASE6的基因擴(kuò)張, 但其進(jìn)化模式不同。Goo等[10]研究結(jié)果揭示RNASE6重復(fù)的基因是以物種的形式成簇, 支持獨(dú)立重復(fù)的進(jìn)化機(jī)制。當(dāng)我們增加雪貂的 RNASEA進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)RNASE6的進(jìn)化模式同樣支持Goo等[10]的研究結(jié)果,雪貂的所有 RNASE1基因拷貝在雪貂中聚為一簇,表明RNASE1是在雪貂物種形成之后發(fā)生了基因復(fù)制, 與Yu等人基于單基因研究提出RNASE1在食肉目鼬科中發(fā)生基因擴(kuò)張的研究結(jié)果一致。此外, 在我們的研究中, Goo等[10]在大熊貓基因組中鑒定的RNASE6假基因(Am_R6ps)并沒有與其它物種的RNASE6成員聚在一起, 而是與其他物種的RNASE15聚集在一起, 而且支持率較高(支持率為100%), 提示該基因很有可能是 RNASE15基因; 在狗基因組中鑒定的RNASE11假基因沒有與狗和其它物種的任何一個(gè)基因成員聚在一起, 提示該基因很可能是新的基因成員, 當(dāng)然也不排除這一現(xiàn)象是由于假基因進(jìn)化速率快以及核苷酸序列短從而造成構(gòu)樹誤差等原因所致。總之, 這些結(jié)果提示著上述兩個(gè)基因究竟屬于哪個(gè)基因成員還需要進(jìn)一步確定。(3)Goo等[10]的研究中發(fā)現(xiàn)在翼手目小蝙蝠亞目的瑩鼠耳蝠中, RNASE1和RNASE4-6等4個(gè)基因成員都發(fā)生了大規(guī)模的擴(kuò)張, 基因數(shù)量分別達(dá)到了7、14、16和8個(gè), RNASE A的基因總數(shù)量為目前所有研究的物種中最多的(56個(gè))。通過與大蝙蝠亞目的代表物種進(jìn)行進(jìn)化樹分析, 揭示了這 4個(gè)成員都是在大蝙蝠亞目和小蝙蝠亞目分歧之后, 在瑩鼠耳蝠中發(fā)生擴(kuò)張。

3 結(jié)語與展望

對RNASEA的分子進(jìn)化研究有助于進(jìn)一步了解該基因超家族以及其各成員在物種進(jìn)化中的作用,同時(shí)對深入探討新基因的產(chǎn)生、功能分化以及適應(yīng)性進(jìn)化遺傳機(jī)制方面有著重要意義。

由以上的研究可以看出, RNASEA 成員(RNASE1-15)的拷貝數(shù), 在目間、科間、屬內(nèi)都有較大的差異(從10個(gè)到56個(gè)不等), 而且拷貝數(shù)量也因不同的分析方法得到不同的結(jié)果。單基因研究與基因組研究相比, 前者可以針對一個(gè)成員進(jìn)行更為深入的研究, 而后者可以對整個(gè)超家族進(jìn)行更為系統(tǒng)的研究, 但是所包含的要研究的物種數(shù)量相對要少。此外, 基于單基因研究獲得RNASE A拷貝數(shù)的研究方法主要是PCR克隆方法, 影響因素有: (1)界定是基因拷貝還是同一個(gè)基因的不同等位基因的標(biāo)準(zhǔn)不同, 從而影響基因數(shù)量的確定; (2)當(dāng)基因具有較多拷貝時(shí), 由于引物序列偏向性, PCR擴(kuò)增和克隆測序中引起的堿基錯(cuò)配等, 致使得到的拷貝數(shù)量減少或者增加。而基于基因組水平的研究獲得RNASE A拷貝數(shù)的研究方法主要是生物信息學(xué)方法, 影響因素有: (1)使用的生物信息學(xué)方法或數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)模型參數(shù)不同, 從而影響拷貝數(shù)量的確定; (2)不論哪種生物信息學(xué)方法都要以一個(gè)高質(zhì)量的基因組數(shù)據(jù)為前提, 但影響基因組數(shù)據(jù)質(zhì)量的因素很多,包括覆蓋度, 組裝等; 以上兩種情況都會引起所得結(jié)果與真實(shí)結(jié)果存在偏差。

目前, 基于基因組的分析對 RNASEA的研究得到了一些有趣的發(fā)現(xiàn)和結(jié)果, 這為今后的 RNASEA進(jìn)一步研究工作提供了重要信息和線索。比如: 在目前的基因組分析中發(fā)現(xiàn)翼手目(包含18科[62])蝙蝠科鼠耳蝠屬的瑩鼠耳蝠中, RNASEA的4個(gè)成員, 即RNASE1, 4, 5和6都發(fā)生了大規(guī)模的基因擴(kuò)張, 但其進(jìn)化模式及功能分化等問題還沒有解決。此外, 這些基因擴(kuò)張是否在翼手目的其他科、其他屬和其他物種中也發(fā)生？如果發(fā)生, 每個(gè)成員的進(jìn)化模式以及功能分化等問題, 都需要在今后的研究中通過增加更多翼手目物種進(jìn)行RNASEA序列分析和功能實(shí)驗(yàn)來回答。其次, 在食肉目鼬科的雪貂中檢測到RNASE1和RNASE6的基因擴(kuò)張, 而且對RNASE6的分析可以看出來, 不僅在鼬科中存在基因復(fù)制, 在食肉目犬科的狗中和熊科的大熊貓中也都檢測到不同程度的基因擴(kuò)張, 這一有趣的現(xiàn)象也揭示著在今后的研究中需要增加食肉目的更多物種, 對這兩個(gè)基因進(jìn)行深入系統(tǒng)的進(jìn)化研究和功能分析, 以揭示它們的進(jìn)化模式和功能分化。

表1 哺乳動物核糖核酸酶基因超家族成員RNASE1-15的基因拷貝數(shù)量

圖2 哺乳動物基因組中RNASE A基因的BI樹結(jié)合Goo等人已發(fā)表的20個(gè)哺乳動物基因組中的RNASE A中RNASE1-15基因 (365條), 加上新的6個(gè)哺乳動物基因組中的RNASE A基因 (86條), 構(gòu)建BI樹。分支上的數(shù)字表示支持率?！癛NASE”的簡寫為“R”, ps表示假基因。

隨著越來越多物種基因組的獲取以及基因組測序技術(shù)和生物信息學(xué)分析方法的日益成熟, 今后的研究將會進(jìn)一步揭示RNASE A超家族的進(jìn)化模式,為目前關(guān)于重復(fù)基因的數(shù)量以及進(jìn)化過程的爭論提供重要信息。另外, 通過檢測RNASE A是否受到適應(yīng)性選擇作用, 并結(jié)合功能實(shí)驗(yàn)來闡述基因復(fù)制后的命運(yùn), 包括新功能化、亞功能化和功能冗余的研究也將成為今后的研究趨勢, 將極大的促進(jìn)人們對該超家族的認(rèn)識和了解, 同時(shí)也為系統(tǒng)認(rèn)識動物適應(yīng)進(jìn)化的遺傳機(jī)制做出貢獻(xiàn)。

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(責(zé)任編委: 王義權(quán))

Molecular evolution of the ribonuclease A superfamily

Datian Lang1,2, Yaping Zhang3, Li Yu1,2

1. Laboratory for Conservation and Utilization of Bio-resource, Yunnan University, Kunming 650091, China;
2. Key Laboratory for Animal Genetic Diversity and Evolution of High Education in Yunnan Province, Yunnan University, Kunming 650091, China;
3. State Key Laboratory of Genetics Resource and Evolution, Kunming Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences, Kunming 650223, China

Ribonuclease A (RNASE A) superfamily is one of the model systems for studying new gene origin and functional innovations in evolutionary biology. Remarkably, gene duplications have been found in many members of RNASE A superfamily, and the functional differentiations of the duplicated genes have been demonstrated to be driven by the adaptive (positive) selection. In this review, we summarize the researches on the evolutionary patterns of RNASE A genes in different species, especially the recent researches at the genomic levels, suggesting a far more complex and intriguing evolutionary diversity of RNASE A than previously thought. In the future, along with the increasing numbers of animal genomes available, the studies of RNASE A from more species are expected to reveal new evolutionary patterns and functional diversifications, which will lay a foundation for the systematic studies on the molecular basis of adaptive evolution.

RNASE A superfamily; adaptive evolution; gene duplication; functional differentiation; genomes

2013-11-19;

2013-12-20

新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃項(xiàng)目和中組部青年拔尖人才支持計(jì)劃資助

郎大田, 碩士, 專業(yè)方向：動物遺傳與進(jìn)化。E-mail: 352453260@qq.com

于黎, 研究員, 博士生導(dǎo)師, 研究方向：動物遺傳與進(jìn)化。E-mail: yuli-1220@163.com

10.3724/SP.J.1005.2014.0316

時(shí)間: 2014-3-27 14:33:34

URL: http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20140327.1433.003.html