阿爾茲海默病中DNA甲基化對β-淀粉樣蛋白的影響

鄧鈺雙, 余剛

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科, 重慶400016

阿爾茲海默病中DNA甲基化對β-淀粉樣蛋白的影響

鄧鈺雙, 余剛

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科, 重慶400016

DNA甲基化是最常見也是目前研究得最成熟的表觀遺傳機制, 近年來其在阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease, AD)等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中的作用逐漸受到研究者的關(guān)注。β-淀粉樣蛋白(Beta-amyloid, Aβ)變性聚集與AD的主要病理特征——老年斑(Senile plaques, SP)的形成密切相關(guān)。同時, 它還能誘導(dǎo)細胞凋亡、激發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)、產(chǎn)生氧化應(yīng)激、導(dǎo)致線粒體功能障礙等, 從而加劇AD的病理過程。研究表明, DNA甲基化在Aβ生成、清除及毒性相關(guān)基因的調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。由于 DNA甲基化的可逆性, 深入探究 DNA甲基化在AD發(fā)生、發(fā)展中的作用, 可能為AD的治療帶來曙光。文章綜述了AD中DNA甲基化對Aβ的影響, 進一步闡釋了AD發(fā)病的表觀遺傳學(xué)機制, 為AD的表觀遺傳學(xué)治療提供了理論基礎(chǔ)。

DNA甲基化; β-淀粉樣蛋白; 阿爾茲海默病

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease, AD)是老年癡呆最常見的類型, 其病理特征主要表現(xiàn)為老年斑(Senile plaques, SP)和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillary tangles, NFT)。β-淀粉樣蛋白(Beta-amyloid, Aβ)變性聚集與老年斑的形成密切相關(guān)[1], 但 AD的病因尚不明確。研究表明, 作為最常見的表觀修飾方式, DNA甲基化參與了Aβ相關(guān)基因的調(diào)控, 在AD的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用[2]。本文綜述了AD中DNA甲基化對Aβ的影響。

1 Aβ與AD

在體內(nèi), Aβ主要由淀粉樣前體蛋白(Amyloidprecursor protein, APP)經(jīng)β分泌酶1(Beta-site APP-cleaving enzyme, BACE1)和γ分泌酶1、2(Presenilin 1, PS1; Presenilin 2, PS2)途徑形成, 并由腦啡肽酶(Neprilysin, NEP)等降解。在AD患者腦中Aβ的生成和清除失衡, 導(dǎo)致Aβ過度沉積形成老年斑。同時, Aβ的沉積還可通過影響Tau蛋白的磷酸化促進NFT的產(chǎn)生[3]。更為重要的是, 隨著對 Aβ研究的深入,研究者們提出了Aβ瀑布假說, 該假說認為Aβ聚集會導(dǎo)致細胞凋亡、炎癥級聯(lián)反應(yīng)、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等毒性效應(yīng), 加劇AD的發(fā)展[4], 該假說作為影響最廣的AD病因假說近年來在各種AD細胞及動物模型中被進一步證實[5,6]?？梢? Aβ是AD的關(guān)鍵致病因子(圖 1), 也是AD最重要的研究靶點之一。

圖1 Aβ參與AD的主要病理過程APP：淀粉樣前體蛋白; BACE1：β分泌酶1; PS1、PS2：γ分泌酶1、2; NEP：腦啡肽酶; SP：老年斑; NFT：神經(jīng)原纖維纏結(jié)。

2 DNA甲基化與AD

目前研究認為, AD是以腦內(nèi) Aβ沉積為中心,在遺傳、表觀遺傳及環(huán)境共同作用下所致的多種蛋白質(zhì)代謝障礙為表型的疾病[7]。迄今為止, APP、PS1、 PS2 基因的突變已被證明與家族型 AD(Familial Alzheimer disease, FAD)(＜65歲)相關(guān)[8], 然而, FAD僅占總的AD患者的5%左右, 95%的AD患者屬于散發(fā)的晚發(fā)型(Late onset alzheimer disease, LOAD)病例(＞65歲), 其病因尚不明確。隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association studies, GWAS)的發(fā)展, APOEε4等位基因突變以外的另外10個LOAD的危險因素陸續(xù)被發(fā)現(xiàn), 包括CLU、CR1、PICALM、ABCA7、MS4A6A /MS4A4E、EPHA1、CD33、CD2AP、BIN1、TREM2基因的突變[9]。但這些危險因素對AD的影響較低, 仍不能完全解釋AD的大部分病例。上述研究提示, AD的發(fā)生還涉及了更多的機制。

進入后基因組學(xué)時代后, 表觀遺傳學(xué)在腫瘤及包括 AD在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的研究中逐漸發(fā)展起來。越來越多的研究表明, AD致病基因的表達異常不僅僅是基因突變所致, 表觀修飾異常亦起到了重要作用。表觀遺傳是不涉及DNA序列改變的一種可逆的基因組修飾方式, 包括DNA甲基化、染色質(zhì)重塑及非編碼 RNA[10]。DNA甲基化是最常見也是目前研究得最成熟的表觀遺傳機制, 由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase, DNMT)介導(dǎo), 在5′-CG-3′(CpG)序列胞嘧啶(C)的5′位碳原子上加入一個甲基基團, 使之變成5′-mC。DNA超甲基化與基因轉(zhuǎn)錄阻遏相關(guān), DNA去甲基化則促進基因轉(zhuǎn)錄[11]。研究發(fā)現(xiàn), AD患 者全腦基因的甲基化水平較同齡非AD患者降低, 并且這種異常修飾與AD致病基因的表達相關(guān)[12]。這提示, DNA甲基化的異常修飾可能在AD的病因中扮演著重要的角色。

3 DNA甲基化與Aβ

研究表明, DNA甲基化參與了Aβ的生成、清除及毒性相關(guān)基因表達的調(diào)控(表 1)。由于它的可逆性,可能為以Aβ為靶點的AD治療提供新方向。

3.1 DNA甲基化與Aβ的生成

在AD尸檢標本中發(fā)現(xiàn)“年齡依賴的表觀遺傳學(xué)漂移”[13]以來, DNA甲基化對AD相關(guān)基因的調(diào)控也成為近年來研究的熱點。AD患者腦中 APP、BACE1及PS1等基因的高表達可能是導(dǎo)致Aβ生成過多的重要原因。West等[14]首次報道了AD患者腦中APP基因啟動子甲基化水平較正常同齡非AD患者降低。Toghi等[15]進一步證明APP基因甲基化程度在70歲前增加, 70歲后降低。這可能與腦內(nèi)Aβ的沉積隨年齡增加而增多有關(guān), 提示DNA甲基化與年齡相關(guān)。但也有小樣本研究并未發(fā)現(xiàn)AD與非AD患者APP基因啟動子甲基化狀態(tài)存在差異, 這可能與患者的病理分期、標本的篩選、研究的部位等不同有關(guān)[16]。S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl methionine, SAM)是DNA甲基化過程中甲基的主要來源。VitB12及葉酸在體內(nèi)參與SAM的合成, 其水平降低可導(dǎo)致甲基生成障礙, 同型半胱氨酸(Homocysteine, HCY)水平增高, 從而影響DNA的甲基化水平。Arlt等[17]報道了AD 患者腦脊液中葉酸及SAM水平均顯著降低。同時, 流行病學(xué)研究表明血漿中HCY水平增高是AD 發(fā)病的危險因素之一[18]。此外, Fuso等[19]發(fā)現(xiàn)在缺乏葉酸和VitB12的培養(yǎng)基中培養(yǎng)神經(jīng)瘤細胞后, SAM合成減少, PS1和 BACE1基因啟動子低甲基化, 基因高表達, 促進了Aβ的形成; 而外源性補充SAM 后, PS1 和 BACE1基因啟動子的甲基化水平恢復(fù)正常, 基因表達下降, Aβ聚集減少。上述研究表明,葉酸等營養(yǎng)因素通過影響 Aβ生成途徑中主要基因的DNA甲基化修飾, 從而參與AD的病理生理過程。

3.2 DNA甲基化與Aβ的清除

NEP是降解Aβ最主要的酶, AD患者腦中NEP基因的表達下降已被大量實驗證明[20]。Chen等[21]發(fā)現(xiàn)用Aβ處理的小鼠大腦內(nèi)皮細胞中NEP 基因甲基化水平增高, mRNA 和蛋白表達水平下降, 這可能是Aβ不能有效清除的重要原因。DNA甲基化異?？蓪?dǎo)致維持 Aβ生成和清除平衡的基因表達異常,引起Aβ聚集, 而沉積的Aβ又能誘導(dǎo)基因的DNA甲基化修飾異常, 從而形成惡性循環(huán)。此外, CLU及BIN1基因是AD的危險因素, 研究表明這兩個基因與Aβ的清除密切相關(guān)[22,23]。同時, 在腫瘤相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)這些基因的表達受到DNA甲基化的調(diào)控[24,25], 但在AD中其表達是否也受DNA甲基化調(diào)控還有待于進一步研究。

3.3 DNA甲基化與Aβ的毒性

研究發(fā)現(xiàn), 與 Aβ毒性相關(guān)的致病基因也存在DNA甲基化修飾異常。DNA甲基化與Aβ毒性(炎癥反應(yīng)、細胞凋亡、線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激)的關(guān)系如下。

表1 AD中Aβ相關(guān)基因的DNA甲基化異常修飾

3.3.1 DNA甲基化與炎癥反應(yīng)

目前COX-2、IL-1α等多種炎癥因子基因啟動子DNA去甲基化, 基因高表達已在AD尸檢標本中被檢測到[26]。此外, 有研究報道在 AD患者外周血單核細胞中編碼花生四烯酸代謝物脂肪酸酰胺水解酶的FAAH基因, 其甲基化的水平隨MMSE評分降低而降低, 可能與 AD的炎癥相關(guān)[27]。盤狀區(qū)域受體2(DDR2)是一種分布廣泛的受體型酪氨酸激酶, 它可經(jīng)多種信號途徑調(diào)控炎癥因子的釋放。Sung等[28]發(fā)現(xiàn)在AD轉(zhuǎn)基因細胞中DDR2基因啟動子超甲基化, 基因表達降低, DNMTs抑制劑處理后其表達水平明顯增高?？梢? 在 AD中多種炎癥相關(guān)因子因DNA甲基化修飾異常而過度激活或表達抑制參與了 AD的病理發(fā)生, 而表觀遺傳干預(yù)可能通過調(diào)控DNA甲基化減輕這些因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。另外, CR1是 AD的炎癥標志物, 研究表明在腫瘤細胞中其啟動子受DNA甲基化調(diào)控[29], 研究CR1在AD中的表觀調(diào)控機制將有利于進一步了解AD的發(fā)病機制。

3.3.2 DNA甲基化與細胞凋亡

近期研究顯示, 24-脫氫膽固醇還原酶(24-dehydrocholesterolreductase, DHCR24)在體內(nèi)不僅參與膽固醇的合成, 它還能通過抑制caspase-3活性發(fā)揮抗凋亡的作用, 并且高表達 DHCR24可增加細胞對Aβ毒性的抵抗能力[30]。同時, 研究還表明在AD中超甲基化的啟動子是DHCR24表達抑制的重要機制[31]?？缒さ鞍?9是腦特異性的膜錨定蛋白, 具有促凋亡的作用。Bakulski等[32]在 AD尸檢標本中發(fā)現(xiàn)其基因啟動子甲基化程度降低, 基因高表達。但這是否與 AD的發(fā)病有關(guān)尚未有研究證明。最近, Taher等[33]利用微陣列技術(shù), 以 Aβ為誘導(dǎo)劑, 檢測出 DNA甲基化修飾異常的細胞凋亡相關(guān)基因還有VHL、DLX1、PCNT等, 這些基因的DNA甲基化異常是否能影響其表達水平還有待于進一步研究。此外, 作為AD的危險因素, EPHA1在胃癌等腫瘤細胞中其啟動子的 DNA甲基化狀態(tài)與細胞的凋亡相關(guān)[34],這提示異常修飾的EPHA1基因可能成為診治AD新的生物學(xué)靶點。

3.3.3 DNA甲基化與線粒體功能障礙

線粒體是細胞的“能量泵”, 同時它還能調(diào)節(jié)鈣離子的貯存, 對細胞的穩(wěn)定有著重要意義。研究發(fā)現(xiàn)Aβ能定位于線粒體上, 導(dǎo)致線粒體功能異常[35]。線粒體DNA(mtDNA)是線粒體生物合成的重要因子,對保持線粒體的完整性起著重要作用。AD中mtDNA的CpG序列中富含甲基胞嘧啶(mC), DNMT1能靶向轉(zhuǎn)運至mtDNA, 調(diào)控其甲基化水平[36]。由于mtDNA的甲基化狀態(tài)隨年齡增長而變化, Iacobazzi等[37]提出mtDNA的甲基化可能成為診治AD新的生物學(xué)靶標。線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)是mtDNA的轉(zhuǎn)錄激活因子, Wang等[13]應(yīng)用 MALDI-TOF發(fā)現(xiàn)在LOAD患者腦組織中TFAM的DNA甲基化程度較正常增高, 可能與AD的發(fā)病相關(guān)。由于目前線粒體相關(guān)的AD表觀遺傳學(xué)研究尚不成熟, 要明確AD特異的線粒體基因DNA甲基化模式還有待深入研究。因此, 從線粒體角度探究AD的表觀遺傳學(xué)機制, 可能為AD的表觀遺傳學(xué)研究提供新的思路。

3.3.4 DNA甲基化與氧化應(yīng)激

DNA氧化損傷目前已被公認是AD發(fā)生的早期事件, 在輕度認知功能受損及LOAD患者腦組織及外周血中均能檢測到氧化損傷及抗氧化損傷標記物水平的變化[38]。在DNA的CpG序列中, 氧化損傷優(yōu)先作用于氧化電位最低的鳥嘌呤(G), 因此, 8-羥脫氧鳥苷(8-oxo-dG)被認為是 DNA 氧化損傷的生物學(xué)標志。8-羥鳥苷 DNA 糖基化酶 1(Ogg1) 是8-oxo-dG主要的修復(fù)酶。在AD中, Aβ聚集使細胞釋放過多的活性氧(Reactive oxygen species, ROS),產(chǎn)生大量8-oxo-dG。而Ogg1生成減少或缺失, 導(dǎo)致DNA的氧化損傷。目前研究發(fā)現(xiàn), DNA甲基化與DNA 氧化損傷之間也存在著相互作用。Turk等[39]利用DNA寡核苷酸序列證明, 當(dāng)8-oxo-dG 鄰近的胞嘧啶(C)存在甲基化修飾時, 不僅降低了 DNA對氧化損傷的抵抗力, 還降低了 Ogg1對氧化損傷DNA的修復(fù)效率。同時, 如前所述, DNA甲基化修飾異常還可導(dǎo)致APP、PS1、NEP等基因表達異常,引起Aβ聚集, 從而導(dǎo)致大量 ROS釋放?？梢? DNA甲基化異常不僅能影響DNA氧化損傷的產(chǎn)生, 還能影響其修復(fù)。

3.4 DNA甲基化與以Aβ為靶點的AD治療前景

由于表觀遺傳的可逆性及Aβ在AD發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵作用, 以 Aβ為靶點的表觀遺傳學(xué)治療可能為AD的治療帶來曙光。目前已有兩種抑制DNA甲基化作用的化合物Vidaza、Dacogen獲得美國FDA批準, 主要運用于骨髓增生異常綜合征的臨床治療[40]。同時, 在 AD 的細胞與動物實驗中也發(fā)現(xiàn), Vidaza可通過抑制NEP、DDR2、DHCR24等基因的甲基化水平, 上調(diào)基因表達, 減少Aβ的聚集及毒性,并改善AD小鼠記憶和認知功能。但DNA甲基化抑制劑在 AD的臨床應(yīng)用目前還面臨許多難題, 例如藥物的毒副作用大及缺乏對特異基因的選擇性等。因此, DNA甲基化抑制劑運用于AD臨床還需要探究更特異的靶點以及找到減輕藥物副作用的方法。另外, 研究報道一些中成藥如姜黃素、白藜蘆醇等不僅具有抗炎、抗氧化的作用, 它們還是潛在的DNA甲基化調(diào)控劑, 其在AD治療中的運用目前也逐漸成為研究的熱點[41]。

4 展 望

綜上所述, DNA甲基化異常所致的AD相關(guān)基因表達異常, 在Aβ代謝、毒性等AD病理過程中扮演著重要的角色。并且, AD的病因尚不明確, 從DNA甲基化角度探究AD, 將為AD病因及發(fā)病機制的研究提供新思路。同時, 鑒于目前治療AD尚無理想的有效方法, 而表觀遺傳具有可逆性, 表觀遺傳學(xué)治療可能成為 AD藥物開發(fā)的新方向。對于表觀遺傳抑制劑在 AD中的臨床應(yīng)用, 還有待進一步研究, 但根據(jù)目前AD表觀遺傳學(xué)的研究現(xiàn)狀, 開發(fā)針對特異靶點、毒副作用小的表觀遺傳藥物具有良好的應(yīng)用前景。

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(責(zé)任編委: 楊澤)

The effect of DNA methylation on β-amyloid accumulation in Alzheimer’s disease

Yushuang Deng, Gang Yu

Department of Neurology, The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China

DNA methylation is the most intensively studied mechanism for epigenetic gene regulation. The functions of DNA methylation have recently drawn wide attention for investigation into the etiology of neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease (AD). It has been well established that β-amyloid (Aβ) accumulation leads to the formation of senile plaques, which is a hallmark of AD pathology. Aggregation of Aβ induces neurotoxicities manifested by apoptosis, neuroinflammation, oxidative stress and mitochondrial dysfunction etc., which consequently provoke the pathological progression of AD. Previous studies have demonstrated that DNA methylation plays an important role in regulating genes associated with the production, clearance and aggregation of Aβ. DNA methylation is a reversible process, making it a promising target for AD therapeutics. Further studies of DNA methylation in the initiation and progression of AD would pave the road to explore improved approaches to treat this disease. In this review, we summarize the involvement of DNA methylation in Aβ accumulation as well as the associated pathological alterations during the initiation and progression of AD, which would help to fully appreciate the molecular basis of AD.

DNA methylation; β-amyloid; Alzheimer’s disease (AD)

2013-11-01;

2013-12-25

重慶市自然科學(xué)基金項目(編號：2012JJA10044)資助

鄧鈺雙, 碩士研究生, 專業(yè)方向：神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。E-mail: dyushuang@sina.com

余剛, 碩士, 副教授, 研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。E-mail: gangyuw2013@126.com

10.3724/SP.J.1005.2014.0295

時間: 2014-2-19 17:27:13

URL: http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20140219.1727.001.html