60例骨瓜提取物注射劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

蔡志琴，周福永，陳 晨（浙江省臺(tái)州醫(yī)院，浙江 臨海 317000）

骨瓜提取物注射劑為復(fù)方制劑，是以新鮮或冷凍的豬四肢骨骼和葫蘆科植物甜瓜（Cucumis melo L.）的干燥成熟種子，經(jīng)分別提取后制成的無(wú)菌水溶液或無(wú)菌凍干品。骨瓜提取物系列產(chǎn)品主要含有多肽類(lèi)骨代謝因子（骨代謝的活性肽類(lèi)）、甜瓜籽提取物、多種游離氨基酸、無(wú)機(jī)鹽及微量元素等，具有調(diào)節(jié)骨代謝，刺激成骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)新骨形成，調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，增加骨鈣沉積，防治骨質(zhì)疏松的作用，同時(shí)還具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用。臨床常用其治療風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰腿疼痛及骨折創(chuàng)傷修復(fù)[1-2]。近年來(lái)，隨著其臨床用途的不斷擴(kuò)大，骨瓜提取物注射劑的使用量不斷增加，一些嚴(yán)重不良反應(yīng)（ADR）病例報(bào)道也隨之顯現(xiàn)，引起了醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注。筆者通過(guò)對(duì)骨瓜提取物注射劑60例ADR的分類(lèi)統(tǒng)計(jì)與分析，旨在探討其ADR的一般規(guī)律及特點(diǎn)，為臨床醫(yī)師和患者安全合理地使用該藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)收集方法

通過(guò)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)收集2003－2013年國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊相關(guān)文獻(xiàn)，以“骨瓜提取物”和“不良反應(yīng)”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，剔除重復(fù)、資料不全的報(bào)道，同時(shí)輔以文獻(xiàn)追溯的方法，查閱原始文獻(xiàn)中有關(guān)骨瓜提取物注射劑ADR的個(gè)案報(bào)道進(jìn)行分析。

1.2 ADR評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

入選文獻(xiàn)中的ADR要符合藥品不良反應(yīng)報(bào)告因果關(guān)系評(píng)價(jià)原則[3]:（1）ADR在用藥后發(fā)生；（2）符合這種ADR的類(lèi)型；（3）可以用患者的病理狀況、合并用藥、并用療法、曾用療法來(lái)解釋?zhuān)唬?）停藥或降低劑量后ADR有所改善；（5）再次接觸該藥后，又出現(xiàn)同樣的ADR。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將ADR所涉及的患者性別、年齡、給藥情況、用藥原因、過(guò)敏史與ADR臨床表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)和/或器官及預(yù)后等有效信息，應(yīng)用Excel軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 病例報(bào)道與發(fā)表時(shí)間

檢索到的所有文獻(xiàn)均為2006年以后發(fā)表，其中符合入選條件的病例報(bào)道有26篇，共報(bào)道了60例ADR。

2.2 患者情況

60例發(fā)生ADR的患者中，男性46例，女性14例，男女構(gòu)成比為3.28∶1；年齡最小4歲，最大77歲，60歲以上16例，發(fā)生ADR最多的年齡范圍是40～49歲，共22例?；颊吣挲g與性別分布見(jiàn)表1。

表1 患者年齡與性別分布（例）Tab 1 Distribution of sex and age of patients（case）

2.3 給藥途徑及溶媒

60例骨瓜提取物注射劑的ADR均采用的是靜脈滴注途徑。其中36例采用的溶媒為0.9%氯化鈉注射液，18例為5%葡萄糖注射液，6例為葡萄糖氯化鈉注射液。用藥劑量為25～100mg，均在藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定范圍內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)超劑量用藥。

2.4 用藥原因及過(guò)敏史

60例病例中，患者均為骨或關(guān)節(jié)疾病，包括52例骨折、4例腰痛伴左下肢疼痛、2例腰椎退行性病變、2例腎性骨病。有53例注明了過(guò)敏史，其中4例有青霉素過(guò)敏史，43例無(wú)食物及藥物過(guò)敏史，6例無(wú)藥物過(guò)敏史，余7例不詳。

2.5 ADR出現(xiàn)時(shí)間分布

骨瓜提取物注射劑ADR出現(xiàn)的時(shí)間，最短為用藥后30 s[4]，最長(zhǎng)為用藥11 d后[5]；用藥30min內(nèi)出現(xiàn)ADR的有38人，構(gòu)成比為63.33%。ADR出現(xiàn)時(shí)間分布見(jiàn)表2。

表2 ADR出現(xiàn)時(shí)間分布Tab 2 Distribution of occurrence time ofADR

2.6 ADR累及系統(tǒng)和/或器官及臨床表現(xiàn)

60例ADR累及系統(tǒng)和/或器官涉及全身性損害、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚黏膜、消化系統(tǒng)、其他系統(tǒng)和/或器官，共123例次；以全身性損害、心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)為主，共84例次，構(gòu)成比為68.29%。ADR累及系統(tǒng)和/或器官及臨床表現(xiàn)見(jiàn)表3。

表3 ADR累及系統(tǒng)和/或器官及臨床表現(xiàn)Tab 3 Organs or systems involved in ADR and clinical manifestations

2.7 治療及預(yù)后

60例ADR的治療和預(yù)后良好，未見(jiàn)死亡病例報(bào)道。輕微ADR停藥后即可自愈，必要時(shí)進(jìn)行對(duì)癥治療。出現(xiàn)呼吸困難或過(guò)敏性休克等嚴(yán)重ADR時(shí)，皆立即停藥，使患者半臥位并予以吸氧，在酌情使用糖皮質(zhì)激素（地塞米松）、抗組胺藥（異丙嗪、苯海拉明、氯苯那敏等）、腎上腺素及對(duì)癥處理后，全部治愈或好轉(zhuǎn)，無(wú)后遺癥。

3 討論

3.1 統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析

60例ADR均在2006年以后報(bào)道，說(shuō)明近年來(lái)有關(guān)骨瓜提取物注射劑ADR的病例相對(duì)較多，可能是與人們安全用藥意識(shí)的提高和骨瓜提取物的廣泛使用有關(guān)。

從ADR與患者性別的關(guān)系分析，骨瓜提取物注射劑所致ADR在男性中發(fā)生率較高，可能是骨折患者以男性居多的緣故。從年齡分布來(lái)看，各個(gè)年齡組均有ADR的發(fā)生，其中40～49歲為最多，但其機(jī)制不明，可能與該年齡組用藥頻率高有關(guān)；其次是60歲以上年齡組，這可能是由于老年人各臟器功能減退且容易合并多種慢性疾病，從而發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)較高。建議今后給老年患者用藥時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)其疾病情況、用藥史，評(píng)估患者各臟器系統(tǒng)的功能情況，嚴(yán)格按照適應(yīng)證個(gè)體化給藥[6]。

從發(fā)作時(shí)間分析，骨瓜提取物注射劑所致ADR多在30min內(nèi)發(fā)生，提示其ADR以首用即發(fā)型和速發(fā)型為主，故臨床應(yīng)重點(diǎn)觀察用藥過(guò)程中前30min內(nèi)的患者反應(yīng)。另外，也有連續(xù)用藥11 d后出現(xiàn)的ADR，表明其ADR有一定的潛伏期，提示臨床應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者用藥史，對(duì)已連續(xù)多次使用該藥后的用藥過(guò)程也應(yīng)密切注意。

3.2 作用機(jī)制

骨瓜提取物注射劑的ADR主要為過(guò)敏性休克及其他嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，其發(fā)生的機(jī)制可能與下列因素有關(guān):（1）骨瓜提取物主要含有多肽類(lèi)骨代謝因子、甜瓜籽提取物、多種游離氨基酸以及有機(jī)鈣、無(wú)機(jī)鈣、無(wú)機(jī)鹽及微量元素。經(jīng)靜脈滴注后，骨的提取物——異種動(dòng)物蛋白進(jìn)入機(jī)體，機(jī)體產(chǎn)生Ag-IgE-細(xì)胞，使細(xì)胞膜穩(wěn)定性下降、通透性增加，細(xì)胞內(nèi)顆粒脫出并釋放出多種生物活性介質(zhì)，從而引起血管擴(kuò)張、平滑肌痙攣和腺體分泌增加等類(lèi)似胃腸道反應(yīng)，以及皮膚過(guò)敏等速發(fā)性致敏反應(yīng)[7]。（2）高艷青等[8]報(bào)道，骨瓜提取物注射劑的輔料右旋糖苷40為蔗糖發(fā)酵后生成的高分子葡萄糖聚合物，說(shuō)明書(shū)中有其過(guò)敏性休克的記錄，因此該輔料也可能是引起ADR的因素之一。（3）ADR還與制劑提取純度有關(guān)。由于中藥注射劑提取工藝復(fù)雜，藥液中的酶、異性蛋白、不溶性微粒、內(nèi)毒素等不能完全除盡，在使用時(shí)可能引起過(guò)敏等ADR。

3.3 預(yù)防

為防止骨瓜提取物注射劑ADR的發(fā)生，更好地發(fā)揮其治療作用，在使用和生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)注意以下幾點(diǎn):（1）用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者有無(wú)該藥過(guò)敏史或藥物過(guò)敏史，有過(guò)敏史及過(guò)敏性疾病史者禁用或慎用；（2）首次使用該藥時(shí)，宜選用小劑量緩慢滴注，把滴速控制在30滴/min以內(nèi)，兒童按年齡及機(jī)體情況而定，并保持勻速緩慢滴注使血液中藥物濃度不過(guò)高；（3）應(yīng)盡量選擇同種藥效的口服制劑，倘若必須注射，則以非靜脈用藥為首選；（4）用藥過(guò)程中應(yīng)密切觀察患者，如發(fā)現(xiàn)其有異常反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即停藥并對(duì)癥處理；（5）輸注藥物時(shí)，輸液盤(pán)內(nèi)應(yīng)準(zhǔn)備腎上腺素、地塞米松及注射器，以減少往返時(shí)間，一旦發(fā)生ADR也會(huì)贏得寶貴的搶救時(shí)間；（6）氧氣應(yīng)始終保持備用狀態(tài)，以方便及時(shí)使用；（7）生產(chǎn)廠家應(yīng)嚴(yán)格控制藥品質(zhì)量，盡可能去除易致敏的成分，提高注射劑的純度，以減少ADR的發(fā)生。

[1]孫毅偉，齊洋.注射用骨瓜提取物臨床應(yīng)用綜述[J].黑龍江醫(yī)藥，2011，24（4）:611.

[2]陳曉波，李麗.骨瓜提取物注射液促進(jìn)骨折愈合的療效觀察[J].中國(guó)藥業(yè)，2011，20（3）:73.

[3]蔣學(xué)華，丁虹，楊帆，等.臨床藥學(xué)導(dǎo)論[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:208.

[4]孔飛飛，郭良君，王翔，等.靜脈滴注注射用骨瓜提取物致過(guò)敏性休克1例[J].藥學(xué)與臨床研究，2011，19（5）:464.

[5]張曉燕，熊輝，王菊，等.骨瓜提取物注射液致不良反應(yīng)5例[J].中國(guó)藥師，2013，16（5）:746.

[6]金輝，王陳翔.曲馬多注射液致不良反應(yīng)46例文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)藥房，2013，24（20）:1894.

[7]左暉.注射用骨瓜提取物致速發(fā)型超敏反應(yīng)1例[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2009，26（8）:653.

[8]高艷青，劉敏，范傳新.注射用骨瓜提取物致過(guò)敏性休克1例[J].中國(guó)藥物濫用防治雜志，2008，14（3）:181.