心血管植入型電子器械治療的性別差異

陳柯萍

心血管植入型電子器械治療的性別差異

陳柯萍

陳柯萍，1967出生，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師。1993年9月考入中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)攻讀碩士學(xué)位，1998年1月獲醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，畢業(yè)后留阜外心血管病醫(yī)院臨床電生理研究室（現(xiàn)為心律失常診治中心）工作。熟練掌握心內(nèi)科的基本診斷與治療技能。目前主要以心律失常診斷和治療為業(yè)務(wù)特長(zhǎng)，尤其在起搏器治療方面積累了較豐富的經(jīng)驗(yàn)。熟練掌握心臟起搏器安裝技術(shù)及起搏器的程控技術(shù)，了解目前國(guó)際、國(guó)內(nèi)最先進(jìn)起搏器的性能及特點(diǎn)。能較好處理植入起搏器后出現(xiàn)的各種故障以及較準(zhǔn)確地識(shí)別各種復(fù)雜的起搏心電圖并作相應(yīng)的處理，目前負(fù)責(zé)本院起搏器的程控和隨訪。參與并具體負(fù)責(zé)多項(xiàng)國(guó)際及國(guó)內(nèi)科研項(xiàng)目，包括國(guó)家十五攻關(guān)項(xiàng)目及衛(wèi)生部科技專項(xiàng)。在2012年榮獲TOP10DR“中國(guó)名醫(yī)百?gòu)?qiáng)榜”上榜名醫(yī)榮譽(yù)稱號(hào)。

心血管植入型電子器械（CIED）包括心臟起搏器、植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）、心臟再同步化治療（CRT）等。主要用于心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速和心力衰竭的診斷、治療和監(jiān)測(cè)。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)了上述治療的有效性，目前心臟起搏器已成為緩慢型心律失常的唯一有效治療手段。而ICD治療也成為心臟性猝死（SCD）一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的最有效方法，CRT更是失同步心力衰竭的重要治療方法，不但可以緩解心力衰竭癥狀，提高生活質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)耐量及左心室功能，而且可以改善心力衰竭患者的預(yù)后，降低死亡率。但是，在解讀各大CIED臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，不能忽視這樣一個(gè)結(jié)果，在所有研究人群中，女性所占比例不足1/3[1]。由此產(chǎn)生疑問(wèn)：這些臨床試驗(yàn)結(jié)果是否適用于女性？換言之，在CIED治療方面是否存在性別差異？本文將就此問(wèn)題進(jìn)行綜述。

1 心血管系統(tǒng)的性別差異

心臟電生理特性的性別差異影響了不同心律失常的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)和預(yù)后。這些性別差異可以對(duì)臨床診斷和治療產(chǎn)生重要影響。產(chǎn)生這種差異的確切原因尚未明了，其可能機(jī)制包括了男性和女性在心臟的大小和結(jié)構(gòu)上的差異以及內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用、藥物的代謝、心臟離子通道的電生理特性以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性等產(chǎn)生的差異。

在心臟電生理特性方面，女性靜息心率更快，P-R、A-H、H-V間期更短，女性體表心電圖QRS振幅更低，持續(xù)時(shí)間更短。女性竇房結(jié)功能不全發(fā)病率高于男性，而房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)病率則低于男性[2-3]。

離子通道疾病也有明顯的性別特點(diǎn)。Brugada綜合征患者中，女性患病率及暈厥、SCD發(fā)生率明顯低于男性，而在先天性長(zhǎng)QT綜合征（LQTs）人群中，70%為女性。女性是先天性LQTs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，遺傳家系中，女性獲得致病基因的可能性更大。相對(duì)于男性，當(dāng)服用延長(zhǎng)Q-T間期的藥物時(shí)，女性發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP）的可能性更大[3]。先天性LQTs患者發(fā)生SCD的性別差異與年齡相關(guān)，兒童期（1～12歲）男性猝死的發(fā)生率高于女性；青春期（10～20歲）男性與女性SCD發(fā)生率無(wú)差異；成年后（18～40歲）女性SCD的發(fā)生率明顯高于男性，此特點(diǎn)一直持續(xù)至老年[4]。

盡管先天性LQTs患者中，成年女性SCD的發(fā)生率高于男性，但是，總體上女性SCD的發(fā)生率明顯低于男性，約為男性的一半。發(fā)生SCD的女性患者更多表現(xiàn)為心臟驟停及無(wú)脈性電活動(dòng)，而男性更多表現(xiàn)為持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速或心室顫動(dòng)。發(fā)生SCD的女性有冠狀動(dòng)脈疾病史的比例少于男性[5]。Framingham研究顯示發(fā)生SCD患者中，37%女性有冠心病史，而男性則高達(dá)56%有冠心病史。在院外心臟驟停中，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%是男性死亡的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子，而女性則無(wú)此特點(diǎn)[3]。

心力衰竭的流行病學(xué)也存在性別差異：不同年齡與性別心力衰竭的患病率有其不同的特點(diǎn)，F(xiàn)rami ngham研究顯示，經(jīng)年齡校正后的心力衰竭發(fā)生率，男性高于女性，40～59歲人群中，男性、女性分別為1.9%、0.8%，60～79歲人群中，男性、女性的心力衰竭發(fā)生率分別為9.0%、5.4%。然而80歲后，男性和女性的心力衰竭發(fā)生率趨于相似，分別為11.5%、11.8%[5]。

心力衰竭的發(fā)病率及相關(guān)死亡率，白種人女性最低，黑種人男性最高。心力衰竭患者中，女性高血壓、左束支傳導(dǎo)阻滯的患病率高，男性心房顫動(dòng)、缺血性心肌病、腎功能不全多見。心力衰竭的潛在病因，女性多為高血壓、瓣膜性心臟病，男性則更多是缺血性心臟病。圍生期心肌病是女性特有的心力衰竭病因。在心力衰竭的預(yù)后方面：心力衰竭確診后，女性的預(yù)后及生存時(shí)間優(yōu)于男性。女性心力衰竭患者擴(kuò)張型心肌病患病率高于男性，左心室功能優(yōu)于男性[5]。

2 CIED臨床應(yīng)用的性別差異

CIED臨床應(yīng)用，女性的植入率普遍低于男性。可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：（1）就診時(shí)女性的年齡更大，并發(fā)疾病更多，在一定程度上影響了醫(yī)師的決策；（2）女性的體型偏小，血管解剖也存在著一定的性別差異，增加了手術(shù)難度；（3）女性對(duì)疾病的耐受程度更高，臨床表現(xiàn)不如男性明顯，影響了醫(yī)師對(duì)女性疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估，容易被忽視。因此，造成了女性CIED植入率低于男性，當(dāng)然還可能有其他社會(huì)、宗教等因素影響了女性接受CIED治療。

2.1 起搏器臨床應(yīng)用的性別差異在德國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究，入選了72個(gè)中心2003～2006年植入起搏器的患者共17 826例，其中女性8 421例（47.2%）。回顧性分析性別對(duì)起搏器植入的影響。在雙腔起搏器患者中，80歲及以上年齡組，男性雙腔起搏器的植入率高于女性。在單腔起搏器中，80歲及以上年齡組，女性單腔起搏器的植入率高于男性。＜80歲的患者，起搏器植入無(wú)性別差異。而在起搏適應(yīng)證方面，女性患者中房室傳導(dǎo)阻滯的比例低于男性，而病態(tài)竇房結(jié)綜合征的比例則高于男性[6]。

2.2 ICD臨床應(yīng)用的性別差異一項(xiàng)在美國(guó)醫(yī)?；颊咧羞M(jìn)行的研究，目的是評(píng)價(jià)ICD一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防臨床應(yīng)用中的性別差異，入選了1991～2005年在美國(guó)醫(yī)保患者中符合ICD植入指征、≥65歲的患者，在一級(jí)預(yù)防組共入選13 6421例，其中女性70 504例（51.7%）；二級(jí)預(yù)防組共入選99 663例，其中女性47 411例（47.6%）。研究結(jié)果顯示：入組1年內(nèi)，符合ICD一級(jí)預(yù)防適應(yīng)證患者中，ICD植入率男性32.3‰，女性8.6‰（HR：3.15，95%CI：2.86～3.47），而在符合ICD二級(jí)預(yù)防適應(yīng)證患者中，ICD植入率男性102.2‰，女性34.6‰（HR：2.44，95%CI：2.30～2.59）。說(shuō)明ICD目標(biāo)人群中，女性的植入率明顯低于男性[7]。

MacFadden等入選了另一組研究人群，為2007～2010年向醫(yī)師咨詢和考慮植入ICD的患者，共入選了6 021例患者，其中女性1 288例（21.4%）。隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，向醫(yī)師咨詢的患者中，ICD植入率無(wú)明顯性別差異[8]。此研究結(jié)果提示，女性ICD植入率低，可能與她們就診機(jī)會(huì)較少，因而得到醫(yī)療咨詢少有關(guān)。因此，如果加強(qiáng)對(duì)女性患者的宣教，有可能提高女性患者ICD的植入率，從而挽救其生命。

2.3 CRT臨床應(yīng)用的性別差異心力衰竭患者的CRT植入率逐年增加，2002～2004年，美國(guó)醫(yī)療保健費(fèi)用和利用項(xiàng)目（HCUP）中，心力衰竭住院率女性高于男性，但是首次植入CRT-P/D的患者中，女性的CRT-P/D植入率約為男性的1/3（P＜0.01），這一性別趨勢(shì)在CRT-D中表現(xiàn)的更為突出，2004年女性CRT-D植入僅占24%（P＜0.05）[9]。

在CRT臨床試驗(yàn)中也呈現(xiàn)了相同特點(diǎn)，COMPANION[10]研究中，女性占33%；CARE-HF[11]研究中，女性占26%；MADIT-CRT[12]研究中，女性占25%。說(shuō)明女性患者CRT植入率明顯低于男性。

3 CIED治療不良事件的性別差異

在植入型器械治療的不良事件及并發(fā)癥方面，女性的發(fā)生率均高于男性。一方面，與女性的解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有關(guān)，女性體型偏小、偏瘦，血管更細(xì)，在植入操作中并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增高，尤其是氣胸等。另一方面，女性植入CIED時(shí)的年齡較男性更大，并發(fā)疾病相對(duì)較多，也是不良事件增多的原因。某些研究在校正了年齡與并發(fā)疾病的影響之后，女性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)仍高于男性。

3.1 起搏器植入的不良事件Norwak等[13]報(bào)道，在校正了年齡和植入起搏系統(tǒng)的影響后，女性并發(fā)癥的發(fā)生率高于男性（OR：1.3，95%CI：1.1～1.5），女性發(fā)生氣胸的可能性高于男性（OR：2.12，95%CI：1.39～3.14），在選擇鎖骨下靜脈穿刺時(shí)差異更為明顯（OR：4.02，95%CI：1.91～8.45），囊袋血腫的發(fā)生率女性也明顯高于男性（OR：1.49，95%CI：1.05～2.11）。由于總體并發(fā)癥發(fā)生率女性高于男性，因此住院時(shí)間女性也相應(yīng)較男性延長(zhǎng)，但是院內(nèi)死亡率男女之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

DANISH[14]研究入選了1997～1999年的5 648例植入起搏器的患者，未能發(fā)現(xiàn)術(shù)中并發(fā)癥有性別差異，MOST[15]研究顯示了女性有更高的并發(fā)癥發(fā)生率，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.2 ICD植入的不良事件Peterson等[16]對(duì)161 470例首次植入ICD的患者進(jìn)行分析，其中女性占27%，評(píng)估出院前不良事件。主要不良事件定義為心臟驟停、心肌穿孔、瓣膜損傷、血胸、氣胸、深靜脈炎、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、卒中等，其他為次要不良事件。研究結(jié)果顯示女性總不良事件發(fā)生率（4.4%）高于男性（3.3%）（P＜0.01），女性主要不良事件發(fā)生率更高（女性2.0%、男性1.1%，P＜0.001）。無(wú)論是ICD術(shù)后早期并發(fā)癥（術(shù)后45d）還是晚期并發(fā)癥（術(shù)后1年內(nèi)），女性的發(fā)生率高于男性。在主要并發(fā)癥方面，性別差異更加明顯（P＜0.01）。

3.3 CRT植入的不良事件MADIT-CRT[17]研究亞組分析顯示，女性發(fā)生植入器械相關(guān)不良事件的可能性（10.5%）高于男性（7.9%）（P=0.001），女性發(fā)生氣胸的可能性高（女性3%、男性0.73%），而男性則更有可能發(fā)生導(dǎo)線脫位（女性1.7%、男性3.2%）。

4 CIED治療臨床獲益的性別差異

4.1 起搏器的臨床獲益Brunner等[18]入選了6 505例植入起搏器的患者，3 087例為女性，占47.3%，隨訪30 948人次/年，結(jié)果顯示植入起搏器時(shí)的年齡女性高于男性[女性（73.2+11.3）歲，男性（71.0+12.4）歲，P＜0.0001]。盡管女性患者植入起搏器時(shí)年齡更大，但是中位生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于男性，女性118個(gè)月，男性91.7個(gè)月（P＜0.0001）。男性是起搏器植入術(shù)不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

4.2 ICD的臨床獲益為了評(píng)估性別對(duì)植入ICD植入和預(yù)后的影響，MacFadden等[6]入選了加拿大18個(gè)中心接受ICD治療的患者，共6 021例患者，女性為1 288例（占21.4%）。隨訪3年發(fā)現(xiàn)接受正確治療的比例女性少于男性；其中接受放電治療的比例女性較男性低33%（P=0.015）；接受抗心動(dòng)過(guò)速起搏（ATP）治療的比例女性較男性低27%（P=0.003）。誤放電及死亡率男女之間無(wú)差異[8]。耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Lampert等[6]對(duì)于另一組具有冠狀動(dòng)脈病史并植入ICD的患者進(jìn)行分析，其中男性340例，女性59例?；仡櫡治龌颊逫CD所記錄的心律失常事件并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)心律失常事件男性多于女性，有52%的男性和34%的女性發(fā)生了持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速/心室顫動(dòng)事件（P＜0.01）。男性的室性心動(dòng)過(guò)速/心室顫動(dòng)事件總數(shù)、放電治療、電風(fēng)暴及室性心動(dòng)過(guò)速/心室顫動(dòng)發(fā)生天數(shù)均高于女性（P＜0.01）。ICD植入后生存率無(wú)明顯差異。

在植入ICD的臨床獲益方面，因二級(jí)預(yù)防接受ICD治療的患者無(wú)論性別、死亡率均下降。因一級(jí)預(yù)防接受ICD治療的患者是否存在性別差異尚無(wú)統(tǒng)一定論。對(duì)于MADIT-II[19]、MUSTT[20]、SCD-HeFT[21]、DEFINITE[22]、COMPANION[10]研究進(jìn)行薈萃分析，共7 229例患者，女性占22%。ICD的一級(jí)預(yù)防中，總死亡率無(wú)性別差異，植入ICD后，女性發(fā)生需ICD干預(yù)的室性心動(dòng)過(guò)速/心室顫動(dòng)事件少于男性，男性獲得較大的臨床獲益，女性尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。4.3 CRT的臨床獲益CARE-HF[11]研究入選了813例患者，女性占26%。結(jié)果顯示相對(duì)于藥物治療，CRT治療減少心力衰竭住院及死亡，性別差異不明顯（HR：男性0.62,女性0.64）。MIRACLE[24]研究入選了453例患者，女性144例。研究結(jié)果顯示接受CRT治療的女性心力衰竭住院或死亡明顯減少，男性則無(wú)明顯差異。另一組研究人群入選了550例植入CRT-P/D的患者，隨訪最長(zhǎng)9.1年，中位時(shí)間36.2個(gè)月。研究結(jié)果顯示NYHA分級(jí)、6min步行距離等無(wú)性別差異。超聲指標(biāo)與基線資料相比，女性的左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室舒張末期容積（LVEDV）及LVEF改善更為明顯。臨床終點(diǎn)事件方面，女性是心血管死亡、全因死亡、心力衰竭住院以及因主要心血管不良事件住院減少的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[25]。

MADIT-CRT[12]研究是迄今入選人數(shù)最多的CIED臨床試驗(yàn)，入選了1 820例患者，其中女性453例。其亞組分析[14]評(píng)估了死亡和心力衰竭事件的性別差異。發(fā)現(xiàn)在降低死亡率與心力衰竭事件方面，接受CRT-D治療的女性比男性風(fēng)險(xiǎn)降低69%（HR：0.31，P＜0.001）。女性患者接受CRT-D治療后，左心室逆重構(gòu)的超聲指標(biāo)改善優(yōu)于男性。將患者按病因分為缺血性心肌病和非缺血性心肌病進(jìn)一步分析顯示非缺血性心肌病、QRS時(shí)間≥150ms的患者，治療與性別有交互作用，女性更優(yōu)。非缺血性心肌病、左束支傳導(dǎo)阻滯的患者，治療與性別有交互作用，女性更優(yōu)。與ICD治療比較，接受CRT-D治療女性死亡率明顯降低（P=0.02），男性則無(wú)明顯差異（P=0.84）。

總之，在植入型器械治療的臨床獲益方面，不同的治療呈現(xiàn)了不同的結(jié)果。起搏器方面，女性獲益更多；ICD治療方面，目前仍存在一定的爭(zhēng)論，但傾向于認(rèn)為男性獲益多于女性；在CRT治療方面，對(duì)于中、重度心力衰竭的患者，目前爭(zhēng)論較多，而對(duì)于輕、中度心力衰竭的患者，女性獲益更多。有幾個(gè)可能的原因：（1）女性的冠狀靜脈及其分支內(nèi)徑小于男性，但對(duì)于左心室導(dǎo)線放置的靶血管——側(cè)靜脈，有研究表明女性側(cè)靜脈分支更偏向于基底部，在此部位的起搏同步性更好。但也有研究發(fā)現(xiàn)，盡管存在著血管解剖的差異，但男、女性植入CRT時(shí)左心室導(dǎo)線放置的位置無(wú)明顯差異；（2）正常人群中，女性的QRS波群寬度小于男性，也就是說(shuō)，當(dāng)女性心力衰竭患者的QRS波群寬度與男性近似時(shí)，女性的電同步性更差，對(duì)同步化治療的反應(yīng)性更好；（3）有研究表明在CRT治療中，女性的雙心室起搏比例高于男性，反應(yīng)性更好；（4）女性心力衰竭患者中，非缺血性心肌病與左束支傳導(dǎo)阻滯的比例較高。多個(gè)研究已表明這是CRT良好預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，但有研究在校正了心力衰竭病因的影響后，性別對(duì)CRT治療效果的影響仍然存在。

綜上所述，男女不同的生理特點(diǎn)導(dǎo)致了心律失常和心力衰竭在病因?qū)W與流行病學(xué)上的性別差異，疾病的性別差異也在一定程度上影響了治療效果與治療策略的選擇。相對(duì)于男性，女性的植入型器械應(yīng)用仍然偏低。在不同的器械治療中，女性發(fā)生不良事件或并發(fā)癥的可能均高于男性。而在臨床獲益方面，起搏器治療中，女性的生存時(shí)間及預(yù)后均優(yōu)于男性。性別對(duì)ICD治療獲益的影響，二級(jí)預(yù)防差異不明顯，一級(jí)預(yù)防仍有爭(zhēng)論。女性在CRT治療后的臨床改善優(yōu)于男性。鑒于以上特點(diǎn)，在臨床上我們應(yīng)充分認(rèn)識(shí)植入型器械治療的性別差異，加強(qiáng)對(duì)女性患者的全面認(rèn)識(shí)和危險(xiǎn)因素綜合控制。

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2014-01-05）

（本文編輯：馬雯娜）

100037北京阜外心血管病醫(yī)院心律失常診治中心