血清腫瘤標(biāo)記物在肺癌診斷中的意義

張亞男，趙宗興，張亞坤，韓 磊，王 珂＊

血清腫瘤標(biāo)記物在肺癌診斷中的意義

張亞男1，趙宗興2，張亞坤3，韓 磊1，王 珂1＊

（1．吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸科，吉林長(zhǎng)春130041；2．吉林林大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤放療科，吉林長(zhǎng)春130041；3．山東省財(cái)經(jīng)大學(xué)金融學(xué)，山東濟(jì)南250000）

目的 探討血清腫瘤標(biāo)記物癌胚抗原（CEA）、腫瘤相關(guān)抗原199（CA199）、腫瘤相關(guān)抗原125（CA125）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）水平及聯(lián)合檢測(cè)在肺癌診斷中的價(jià)值。方法 采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)174例肺癌患者血清CEA、CA199、CA125和NSE水平，并與99例肺良性病變患者、42例健康體檢者作對(duì)照，分析血清腫瘤標(biāo)記物CEA、CA199、CA125和NSE在肺癌診斷中的價(jià)值。結(jié)果 ①肺癌組患者血清CEA、CA199、CA125和NSE水平明顯高于肺良性病變組、健康體檢組（P＜0．05），肺良性病變組與健康體檢組比較無(wú)顯著性差異（P＞0．05）；②CEA、CA199、CA125和NSE診斷肺癌的靈敏度分別為49．13%、17．92%、31．79%、40．46%；4種腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測(cè)診斷肺癌的靈敏度高達(dá)60．69%，與各個(gè)單項(xiàng)檢測(cè)診斷肺癌的靈敏度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；③血清CEA水平對(duì)肺腺癌與其他兩種病理類(lèi)型比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；血清NSE水平對(duì)肺小細(xì)胞癌與其他兩種病理類(lèi)型比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；血清CA199、CA125水平對(duì)3種病理類(lèi)型比較差異無(wú)明顯差異（P＞0．05）。結(jié)論 血清腫瘤標(biāo)記物CEA、、NSE水平與肺癌的病理組織學(xué)類(lèi)型相關(guān)，CA199、CA125水平與肺癌的病理組織學(xué)類(lèi)型無(wú)關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)可作為肺癌早期診斷的輔助手段，有利于臨床的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。

肺癌；腫瘤標(biāo)記物；診斷

（Chin J Lab Diagn，2014：18：0219）

肺癌是全世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。2008年，據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，世界范圍內(nèi)確診為肺癌的人數(shù)為1．61億，約占癌癥總發(fā)病人數(shù)的13%，居第一位，而發(fā)展中國(guó)家約占55%［1］。目前，肺癌的死亡率正以每年1%－5%的速率逐年增長(zhǎng)，而這一趨勢(shì)在發(fā)展中國(guó)家尤為明顯。肺癌主要分為兩類(lèi)，小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），而NSCLC約占所有肺癌的85%左右［2］。NSCLC按照組織分型可進(jìn)一步分為鱗狀細(xì)胞癌（SCC）、腺癌和大細(xì)胞肺癌（LCLC）。腫瘤分期是評(píng)估患者生存率最重要的預(yù)后因素，早期診斷和早期治療是降低死亡率的關(guān)鍵措施。但是由于肺癌患者早期往往無(wú)臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)不明顯，而且肺良性病變與肺癌的鑒別也存在難度，因此大多數(shù)肺癌患者在臨床確診時(shí)已屬中晚期，最終能采取手術(shù)治療的患者不足40%，而且很多肺癌患者對(duì)放化療不敏感，尤其N(xiāo)SCLC患者的治療成功率極低，所以肺癌患者由于診斷原因易錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間［3］。目前，肺癌確診主要依靠細(xì)胞學(xué)和組織病理學(xué)檢查，但是該檢查有一定的局限性，不易反復(fù)獲取，且易合并多種并發(fā)癥。隨著現(xiàn)代診療技術(shù)和分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，血清腫瘤標(biāo)記物的研究廣泛應(yīng)用于肺癌的早期診斷、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估，且具有取材方便、創(chuàng)傷小、可重復(fù)性的特點(diǎn)。本文回顧性分析本院2011年8月至2012年8月確診肺癌患者血清癌胚抗原（CEA）、腫瘤相關(guān)抗原199（CA199）、腫瘤相關(guān)抗原125（CA125）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）水平，并進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)，探討評(píng)估其在肺癌診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1．1 對(duì)象 選擇吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院2011年8月至2012年8月入院患者及至醫(yī)院體檢者共計(jì)315例，分別分為肺癌組、肺良性病變組、健康體檢組，肺癌組設(shè)定為觀察組，肺良性病變組＋健康體檢組為對(duì)照組，肺癌組不合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤。其中，肺癌組174例，男86例，女88例，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診，年齡36－89歲，平均年齡58．9歲；按病理學(xué)和細(xì)胞學(xué)特征分類(lèi)，包括非小細(xì)胞癌（鱗狀細(xì)胞癌28例，腺癌100例，未分化的大細(xì)胞癌1例）和小細(xì)胞肺癌45例。肺良性病變組99例，其中男50例，女49例，（肺炎38例，慢性肺源性心臟病5例，慢性阻塞性肺疾病18例，慢性支氣管炎13例，支氣管擴(kuò)張8例，結(jié)核性胸膜炎7例，肺結(jié)核1例，肺間質(zhì)纖維化9例），年齡19歲－82歲，平均年齡56歲。健康體檢組42例，其中男31例，女11例，年齡45歲－59歲，平均年齡51歲。

1．2 方法 抽取空腹靜脈血5ml，室溫放置30 min后離心提取血清，置于－80℃冰箱保存待檢測(cè)。應(yīng)用Century XP及德國(guó)西門(mén)子公司提供的配套試劑盒，采用電化學(xué)發(fā)光方法，按照說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格操作，室內(nèi)質(zhì)控、室間質(zhì)控均符合標(biāo)準(zhǔn)。

1．3 判斷標(biāo)準(zhǔn) ①正常參考值：以德國(guó)西門(mén)子公司所提供標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)，腫瘤標(biāo)記物正常值分別為CEA 0－0U／ml，CA199 0－0．9U／ml，CA125 0－5U／ml，NSE 0－13U／ml，其值超出正常值高限為陽(yáng)性；②聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)：聯(lián)合檢測(cè)組合中任一指標(biāo)超過(guò)正常值高限即為陽(yáng)性，均為陰性定為陰性。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17．0統(tǒng)計(jì)軟件處理所有數(shù)據(jù)，采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，檢測(cè)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（_x±s）表示，P＜0．05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤標(biāo)記物對(duì)肺癌診斷的靈敏度、特異度、約登指數(shù)如下：靈敏度% ＝（真陽(yáng)性數(shù)／確診為肺癌的人數(shù)）%；特異度% ＝ （真陰性數(shù)／非肺癌患者的人數(shù)）%；約登指數(shù)＝ （靈敏度＋ 特異度）－1。

2 結(jié)果

2．1 肺癌組與肺良性病變組、健康體檢組血清腫瘤標(biāo)記物CEA，CA199，CA125，NSE水平比較 見(jiàn)表1。

2．2 肺癌組、肺良性病變組、健康體檢組血清腫瘤標(biāo)記物陽(yáng)性檢出率比較 見(jiàn)表2。因未分化的大細(xì)胞癌組例數(shù)太少故未予統(tǒng)計(jì)。

2．3 血清腫瘤標(biāo)記物診斷肺癌的靈敏度、特異性、約登指數(shù)比較 見(jiàn)表3。

表1 肺癌組與肺良性病變組、健康體檢組血清腫瘤標(biāo)記物CEA，CA199，CA125，NSE水平比較（U／ml，_x±s）

表2 肺癌組、肺良性病變組、健康體檢組血清腫瘤標(biāo)記物CEA，CA199，CA125，NSE，CEA＋CA199＋CA125＋NSE陽(yáng)性檢出率比較

表3 血清腫瘤標(biāo)記物CEA，CA199，CA125，NSE及聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度、特異性、約登指數(shù)比較

3 討論

目前，臨床確診肺癌主要依靠細(xì)胞學(xué)和組織病理學(xué)檢查，但是痰液脫落細(xì)胞學(xué)檢查敏感性較低，而肺纖維支氣管鏡檢查及肺穿刺細(xì)胞學(xué)檢查有一定的局限性，不易反復(fù)獲取，且為有創(chuàng)檢查易合并多種并發(fā)癥。隨著現(xiàn)代診療技術(shù)和分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，血清腫瘤標(biāo)記物研究廣泛應(yīng)用于肺癌的早期診斷、療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估，且是一種反復(fù)易操作、安全、無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便快捷的檢測(cè)手段。

CEA是糖蛋白基因CEACAM－5的產(chǎn)物，是免疫球蛋白超家族中的一員，具有人類(lèi)胚胎抗原特異性決定簇，作為酶分子并可能在先天免疫中發(fā)揮作用［4］，在成人血清中含量極少。CEA常在多器官惡性腫瘤（結(jié)腸直腸癌［5］、胃癌［6］、胰腺癌［7］、乳腺癌［8］、NSCLC［9］等）中過(guò)度表達(dá)，屬于非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原，目前，主要作為結(jié)腸癌的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)［5］。Ramshankar V［10］等報(bào)道肺癌CEA水平明顯升高，其中肺腺癌最高，靈敏度大約在35%－70%之間。本次研究顯示 CEA 在肺癌中靈敏度為49．13%，肺腺癌血清CEA水平顯著高于鱗癌、小細(xì)胞癌，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），與報(bào)道一致，可作為肺腺癌的主要標(biāo)志物。CA199［11］是一種粘蛋白型糖蛋白腫瘤標(biāo)志物，是細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，分子量常大于1000KD。它在血清中以唾液粘蛋白的形式存在，含量甚微，小于37Uarb／m，常分布于正常胎兒的胰腺、膽囊、肝臟、腸和正常成人的胰腺、膽管上皮等處，是迄今為止報(bào)道的對(duì)胰腺癌敏感性最高的腫瘤標(biāo)志物。本次研究表明各種病理類(lèi)型肺癌患者血清CA199水平明顯高于肺良性病變組、健康體檢組（P＜0．05），肺癌組中CA199特異性最高，為97．87%，鱗癌、腺癌、小細(xì)胞癌血清CA199水平無(wú)明顯差異（P＞0．05）。因此，CA199可作為肺癌的一個(gè)檢測(cè)指標(biāo)，而對(duì)腫瘤病理分型診斷意義不大。CA125［12］于1983年由Bast等從上皮性卵巢癌抗原中檢測(cè)出并可被單克隆抗體OC125結(jié)合的一種類(lèi)似黏蛋白的高分子糖蛋白復(fù)合物，屬于IgG，相對(duì)分子質(zhì)量約為20萬(wàn)～100萬(wàn)，健康成人血清CA125的濃度小于35U／ml。CA125升高主要見(jiàn)于婦科腫瘤患者，現(xiàn)已被應(yīng)用于卵巢腫瘤的診斷、預(yù)后評(píng)估及隨訪，但是據(jù)Cedres，S［13］等報(bào)道CA125與肺癌也有一定的關(guān)系。本次研究表明肺癌患者血清CA125水平明顯高于肺良性病變組、健康體檢組（P＜0．05），鱗癌、腺癌、小細(xì)胞癌血清CA125水平無(wú)明顯差異（P＞0．05）。由此可見(jiàn)，CA125可作為肺癌的一個(gè)檢測(cè)指標(biāo)。血清NSE［14］是一種神經(jīng)源性和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所分泌的、特有的烯醇化酶的同工酶，是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、甲狀腺髓質(zhì)癌和小細(xì)胞肺癌等的特異性標(biāo)志，可用于疾病的鑒別診斷、病情監(jiān)測(cè)、療效評(píng)價(jià)等。本次研究表明小細(xì)胞肺癌患者血清中NSE水平明顯高于鱗癌、腺癌患者（P＜0．05），靈敏度高達(dá)64．44%，可作為小細(xì)胞肺癌的特異性腫瘤標(biāo)志物。

目前，已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種與肺癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，但是尚未發(fā)現(xiàn)一種靈敏度及特異性均很高的腫瘤標(biāo)志物。CEA對(duì)肺腺癌有很高的提示價(jià)值，NSE對(duì)小細(xì)胞肺癌的靈敏度較高，3種肺癌病理分型血清CA199、CA125水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。但是，將4種腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度高達(dá)60．69%，與任一項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)指標(biāo)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。因此，血清腫瘤標(biāo)志物水平與肺癌診斷及病理分型具有相關(guān)性，對(duì)于細(xì)胞及組織病理學(xué)不易確診的肺癌，腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可作為肺癌早期診斷的輔助手段，有利于臨床的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。

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Clinical significance of tumor marker in the diagnosis of lung cancer

ZHANG Ya－nan1，ZHAO Zong－xing2，ZHANG Ya－kun3，et al．
（1．Department of respiration，Second Hospital of Jilin University，Changchun130041，China；2．Department of radiotherapy，Second Hospital of Jilin University，Changchun 130041，China；3．Shandong University of Finance and Economics，Jinan250000，China）

Objective To investigate the value of serum tumor markers，such as carcinoembryonic antigen（CEA），tumor associated antigen 199（CA199），tumor associated antigen 125（CA125），neuron specific enolase（NSE），and combined detection in the diagnosis of lung cancer．Methods CEA，CA199，CA125and NSE of 174patients with lung cancer，detected by electrochemical luminescence method，were compared with 99patients with Lung benign disease and 42people from health checkup to analyse of serum tumor markers CEA，CA199，CA125and NSE in the diagnosis of lung cancer．Results ①I(mǎi)n lung cancer group，levels of CEA，CA199，CA125and NSE were significantly higher than those of benign lung disease group and the healthy group（P＜0．05）．No significant difference was found between the lung benign disease group and healthy group（P＞0．05）．②The sensitivities of CEA，CA199，CA125and NSE in the diagnosis of lung cancer are 49．13%，17．92%，31．79%，40．46%respectively．The sensitivity of combined detection in diagnosis of lung cancer，as high as 60．69%，has a significant difference with each individual detection in diagnosis of lung cancer（P＜0．05）．③The level of serum CEA of lung adenocarcinoma has a significant difference with the other two pathology type（P＜0．05）．The level of serum NSE of small cell lung carcinoma has a significant difference with the other two pathology type（P＜0．05），no significant difference of serum CA199，CA125levels in three different pathologic types of difference（P＇0．05）．Conclusion The levels of serum tumor markers CEA，NSE are related to pathological types of lung cancer，and he levels of serum tumor markers CA199CA125are unrelated to pathological types of lung cancer，The combined detection can be used as an auxiliary means for early diagnosis of lung cancer，and is beneficial for early detection，early treatment

Lung carcinoma；tumor markers；diagnosis

R734．2

A

2013－09－15）

1007－4287（2014）02－0219－04

國(guó)家自然科學(xué)基金（81071919），吉林省自然科學(xué)基金（201015169）

＊通訊作者