卡泊芬凈在侵襲性真菌感染患者中的應用分析

董衛(wèi)華,黃泰康,鄒雅敏,安夢娜,董亞琳

(1.沈陽藥科大學現(xiàn)代社會藥學研究中心,沈陽 110016;2.西安交通大學第一附屬醫(yī)院藥學部,西安 710061; 3.國家食品藥品監(jiān)督管理總局,北京 100810)

·用藥指南·

卡泊芬凈在侵襲性真菌感染患者中的應用分析

董衛(wèi)華1,2,黃泰康1,3,鄒雅敏2,安夢娜2,董亞琳2

(1.沈陽藥科大學現(xiàn)代社會藥學研究中心,沈陽 110016;2.西安交通大學第一附屬醫(yī)院藥學部,西安 710061; 3.國家食品藥品監(jiān)督管理總局,北京 100810)

目的 分析卡泊芬凈注射液在侵襲性真菌感染患者中的應用現(xiàn)狀,為臨床合理用藥提供參考。方法調(diào)查西安交通大學第一附屬醫(yī)院2009年1月至2013年1月所有使用過卡泊芬凈的138例住院患者,回顧性分析卡泊芬凈的應用情況。結(jié)果患者基礎(chǔ)疾病以惡性血液病居首,曲霉菌屬為培養(yǎng)所得的主要真菌。卡泊芬凈的負荷劑量使用率36.2%,平均用藥時間(9.9±7.3)d,藥物利用指數(shù)1.01。19.6%患者單用卡泊芬凈,其余則聯(lián)合使用(17.4%,其中5.8%為更換過程中兼聯(lián)合使用)或更換使用(68.8%)其他抗真菌藥物。同時使用與卡泊芬凈有相互作用的藥物有地塞米松、他克莫司、環(huán)孢素和利福平。結(jié)論需要進一步規(guī)范卡泊芬凈負荷劑量的使用,謹慎更換使用抗真菌藥物,有藥物相互作用時注意調(diào)整給藥劑量。

卡泊芬凈;藥物利用;真菌感染,侵襲性

國內(nèi)研究顯示,近年來卡泊芬凈銷售金額的增長速度在所有抗真菌藥物中最快[1-7]。西安交通大學第一附屬醫(yī)院(以下稱“我院”)連續(xù)3年(2011年至2013年)卡泊芬凈的銷售金額在抗真菌藥物中均排名第一。為詳細了解卡泊芬凈在臨床的使用現(xiàn)狀,及時發(fā)現(xiàn)不合理用藥,防止濫用及耐藥真菌的產(chǎn)生,筆者對我院近2009年1月至2013年1月間所有使用過卡泊芬凈的住院患者進行調(diào)查與分析,以期為臨床合理使用卡泊芬凈提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2009年1月至2013年1月西安交通大學第一附屬醫(yī)院所有使用卡泊芬凈注射液的住院患者。

1.2 病例檢索及調(diào)查 通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(hospital information system,HIS)的藥房擺藥明細,檢索出所有使用卡泊芬凈的住院患者,按預先設(shè)計的表格查閱病歷并收集以下信息:患者基本情況、出院診斷、卡泊芬凈用法用量、用藥時間、聯(lián)合用藥、真菌培養(yǎng)、實驗室相關(guān)檢查等。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 共有患者138例,其中男94例,女44例;年齡5～99歲,平均(57.6±18.4)歲;住院時間1～150 d,平均(25.2±21.5)d。

2.2 住院科室分布 患者分布于全院15個科室,例數(shù)居前5名的科室分別是血液內(nèi)科(42例,占30.4%)、呼吸內(nèi)科(34例,占24.6%)、中心重癥監(jiān)護病房(21例,占15.2%)、腎臟內(nèi)科(9例,占6.5%)和肝膽外科(6例,占4.3%)。

2.3 基礎(chǔ)疾病 患者的基礎(chǔ)疾病2～10種,平均(4.7±1.6)種,患兩種疾病14例,患3種疾病22例,患>3種疾病102例,以惡性血液病最多。見表1。

2.4 真菌實驗室檢查 包括形態(tài)學檢查和血液學檢查,前者包括真菌鏡檢和培養(yǎng),后者包括(1,3)-β-D葡聚糖和半乳甘露聚糖檢測。102例(73.9%)患者進行過真菌鏡檢或培養(yǎng),送檢標本包括血、尿、糞、痰、咽拭子、腹腔積液、關(guān)節(jié)等傷口引流液、支氣管肺泡灌洗液、支氣管鏡取材等,陽性35例(34.3%);84例(60.9%)進行真菌培養(yǎng),陽性20例(23.8%);75例進行(1,3)-β-D葡聚糖檢測,陽性38例(50.7%);15例進行半乳甘露聚糖檢測,陽性7例(46.7%)。真菌培養(yǎng)的種類以曲霉菌屬居多。見表2。

2.5 卡泊芬凈注射液的用法用量 1例錯誤使用5%葡萄糖注射液為溶媒;88例未采用負荷劑量70 mg;6例因年齡因素與肝功受損而減少維持劑量;用藥時間1～42 d,平均(9.9±7.3)d。見表3。

2.6 抗真菌藥物的更換使用與聯(lián)合使用 27例(19.6%)僅使用卡泊芬凈,95例(68.8%)更換使用其他抗真菌藥,24例(17.4%)聯(lián)合使用其他抗真菌藥物(其中8例為更換使用過程中兼聯(lián)合使用),具體更換順序及聯(lián)合使用品種詳見表4。

2.7 住院期間抗菌藥物的使用情況 所有病例在抗真菌治療之前都應用了抗菌藥物,使用品種數(shù)1～9種,平均(4.0±1.7)種,詳見表5;以碳青霉烯類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類的使用例次最多,具體品種見表6。

表1 患者基礎(chǔ)疾病情況

表2 培養(yǎng)真菌的種類

2.8 與卡泊芬凈有相互作用的藥物的使用情況 同時使用與卡泊芬凈有相互作用的藥物有地塞米松、他克莫司、環(huán)孢素與利福平。共有69例聯(lián)用地塞米松,8例聯(lián)用他克莫司,6例聯(lián)用環(huán)孢素,5例聯(lián)用利福平。

2.9 抗真菌藥物的用藥頻度(defined daily doses, DDDs)與藥物利用指數(shù)(drug utilization index,DUI)根據(jù)用藥劑量、用藥天數(shù)與限定日劑量值(defined daily dose,DDD),計算抗真菌藥物的DDDs(DDDs=總用藥量/該藥DDD值)與DUI(DUI=DDDs/總用藥天數(shù)),DDD值采用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)推薦的劑量。結(jié)果表明,卡泊芬凈的DUI為1.01,提示其用量合理;伏立康唑的DUI為1.23,提示其用量略偏大;米卡芬凈與兩性霉素B的DUI＜1,提示其用量略不足?？ú捶覂魹镈DDs最高的抗真菌藥物。詳見表7。

表3 卡泊芬凈注射液的用法用量、用藥時間

3 討論

在卡泊芬凈負荷劑量的使用上,63.8%的患者首次劑量未采用負荷劑量,與文獻報道的92%的負荷劑量使用率有一定差距[8],提示臨床應加以規(guī)范,以便在治療初期就能迅速達到所需濃度而發(fā)揮作用。在溶媒的使用上,有1例錯誤采用5%葡萄糖注射液作為卡泊芬凈的溶媒,卡泊芬凈在葡萄糖溶液中不穩(wěn)定,療效降低,提示醫(yī)師尚未完全正確掌握其用法。在用藥療程上,卡泊芬凈的平均用藥時間為(9.9±7.3)d,略大于文獻[9]報道的真菌感染患者平均使用卡泊芬凈8 d。在真菌檢查方面,真菌鏡檢及培養(yǎng)送檢率為73.9%,與文獻[10]報道的75.4%相似,陽性率34.3%,明顯低于文獻[10]報道的58.9%,可能與所研究病例的病種、病情、例數(shù)不同有關(guān)。

在抗真菌藥物的更換使用上,68.8%的患者接受更換治療,更換原因有:①先前的抗真菌藥物沒有達到預期治療效果;②真菌培養(yǎng)的結(jié)果要求更換;③先前的抗真菌藥物產(chǎn)生耐藥。由表4知,1例患者更換了5種抗真菌藥物,此例患者為腎移植術(shù)后,可疑真菌感染,經(jīng)多次咽拭子和尿液真菌培養(yǎng)均呈陰性,20 d內(nèi)應用5種抗真菌藥物進行更換治療,仍未治愈而因經(jīng)濟原因出院。此病例短時間內(nèi)頻繁更換抗真菌藥物,更換依據(jù)不足,進而影響抗真菌治療的效果,并且容易產(chǎn)生耐藥菌,故抗真菌藥物的更換使用應慎重,應盡可能明確真菌種屬以達到靶向治療,再足療程使用。

表4 抗真菌藥物的更換使用與聯(lián)合使用

表5 住院期間使用抗菌藥物的品種數(shù)

在抗真菌藥物的聯(lián)合使用上,24例患者聯(lián)用2或3種抗真菌藥物,其中有7例聯(lián)合方式為卡泊芬凈加伏立康唑,均經(jīng)真菌培養(yǎng)證實為曲霉菌感染,符合美國感染病協(xié)會(Infectious Diseases Society of America, IDSA)曲霉菌病治療指南(2008)的推薦[3]。由于真菌耐藥的發(fā)生率不斷增高,不同類別抗真菌藥物作用機制不同,聯(lián)合應用可產(chǎn)生協(xié)同或相加作用,減少耐藥菌的產(chǎn)生,故2種及以上抗真菌藥物的聯(lián)合應用是抗真菌治療的發(fā)展方向[11]。

在藥物相互作用方面,88例患者聯(lián)用了他克莫司、環(huán)孢素、利福平和地塞米松?？ú捶覂魹楦嗡幟刚T導藥,與他克莫司聯(lián)用時,可使其代謝增加,從而降低其血藥濃度,12 h血藥濃度可下降26%[12],因此兩藥聯(lián)用時,應嚴密監(jiān)測他克莫司血藥濃度水平,及時調(diào)整給藥劑量,本研究8例聯(lián)用者中有5例及時監(jiān)測他克莫司血藥濃度并作出劑量調(diào)整?？ú捶覂襞c環(huán)孢素聯(lián)用時,后者濃度未發(fā)生改變,而卡泊芬凈的AUC增加35%,進而導致其肝臟毒性增加,因此二藥聯(lián)用時應當著重考慮用藥安全性。當卡泊芬凈與利福平、地塞米松聯(lián)用時,其濃度將產(chǎn)生有臨床意義的下降,應給予70 mg·d-1的劑量,本研究74例聯(lián)用者中均未見卡泊芬凈的劑量調(diào)整,這與卡泊芬凈血藥濃度監(jiān)測尚未在臨床普及和醫(yī)生的認識有關(guān)。

在抗菌藥物應用方面,100%患者在抗真菌治療前應用抗菌藥物,應用品種數(shù)1～9種,平均(4.0±1.7)種。文獻[10]報道,142例應用抗真菌注射劑的患者中,83.1%于真菌感染前應用抗菌藥物,應用品種數(shù)1～11種,平均(3.6±2.6)種。二者相比,我院的應用率更高,平均品種數(shù)也略高,需要加強管理。廣譜抗菌藥物的長期大量應用是真菌感染的最常見的危險因素[13],因而在加強抗真菌藥物合理應用的同時,應首先加強抗菌藥物的合理應用。

表6 住院期間使用抗菌藥物的類別、品種與例次

表7 抗真菌藥物的DDDs與DUI

綜上所述,卡泊芬凈在我院的應用大致合理,在負荷劑量、溶媒使用、更換治療及藥物相互作用等方面需要加強改進。據(jù)報道,抗真菌治療的臨床效果差異巨大,這與患者的基礎(chǔ)情況、免疫功能低下的程度以及致病原的毒力存在差異有關(guān),但更為重要的是治療藥物的適應證、種類選擇及療程應用不規(guī)范問題[14]?？拐婢委煹男Ч苯雨P(guān)系患者的基礎(chǔ)疾病的療效和長期存活,臨床醫(yī)生應注重預防、早期診斷、及時治療、慎重選藥。本研究病例數(shù)有限,未對患者進行分層診斷,并在此基礎(chǔ)上評價卡泊芬凈應用的合理性,這是本研究的不足,也是今后深入研究的方向。

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DOI 10.3870/yydb.2014.11.034

R978.5;R969

B

1004-0781(2014)11-1523-04

2013-12-03

2014-01-20

董衛(wèi)華(1975-),女,河南臨潁人,副主任藥師,在讀博士,研究方向:臨床藥學。電話:029-85323243,E-mail:dwh751001@sina.com。

黃泰康,男,教授,博士生導師,研究方向:社會藥學。E-mail:h5831@yahoo.cn。