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    聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效預(yù)測指標(biāo)

    2014-05-15 01:42:48林榮芳王長連黃品芳林麗丹
    醫(yī)藥導(dǎo)報 2014年4期
    關(guān)鍵詞:聚乙二醇載量降幅

    林榮芳,王長連,黃品芳,林麗丹

    (福建醫(yī)科大學(xué) 1.附屬第一醫(yī)院;2.藥學(xué)院,福州 350005)

    ·抗感染藥物專欄·

    聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效預(yù)測指標(biāo)

    林榮芳1,王長連1,黃品芳1,林麗丹2

    (福建醫(yī)科大學(xué) 1.附屬第一醫(yī)院;2.藥學(xué)院,福州 350005)

    目的 探討聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFNα-2a)治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎(CHB)的臨床療效預(yù)測指標(biāo)。方法回顧性分析接受聚乙二醇干擾素α-2a治療至少48周的HBeAg(+)CHB患者的臨床療效,按治療48周時發(fā)生血清學(xué)應(yīng)答與否分成A組與B組,比較兩組治療前(基線)和治療4,12,24周的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平、HBV-DNA載量及下降幅度、HBeAg定量及下降幅度。結(jié)果A組基線ALT水平明顯高于B組(P<0.01),而治療4,12, 24周兩組ALT水平均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);不同時期兩組的HBV-DNA載量對數(shù)值及降幅均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療12,24周的HBeAg定量及降幅差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),下降≥2log10者48周血清學(xué)應(yīng)答率較高。結(jié)論HBeAg(+)CHB患者基線ALT水平、治療過程HBV-DNA載量及降幅和治療12,24周的HBeAg定量及降幅對聚乙二醇干擾素α-2a治療48周的血清學(xué)應(yīng)答具預(yù)測作用。

    聚乙二醇干擾素;HBeAg陽性;肝炎,乙型,慢性;療效預(yù)測

    干擾素α作為治療慢性乙型肝炎(CHB)較為理想的藥物之一,其抗病毒作用主要通過雙重機(jī)制實現(xiàn),即直接抗病毒效應(yīng),以及在乙肝病毒感染的肝細(xì)胞中,通過增強(qiáng)組織相容性Ⅰ型抗原的表達(dá)、刺激輔助性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活性來擴(kuò)大細(xì)胞免疫反應(yīng)[1]。其療效由宿主與病毒相互間的作用決定,其中聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFNα-2a)Ⅲ期臨床試驗顯示HBeAg陽性CHB患者治療48周隨訪24周可獲得32% HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[2]。國外不少研究表明,治療前ALT、HBV-DNA水平和HBV基因型,是預(yù)測療效的重要因素,但我國CHB患者與國外宿主背景不同,病毒基因型也不相同,對聚乙二醇干擾素治療總體應(yīng)答率低于歐美國家[3],故國內(nèi)關(guān)于干擾素療效及其預(yù)測指標(biāo)的臨床研究仍在不斷進(jìn)行中。筆者通過回顧性分析福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院近4年接受PEG-IFNα-2a治療48周的HBeAg(+)CHB患者的相關(guān)資料,探討預(yù)測PEGIFNα-2a抗病毒療效的臨床指標(biāo),以期為臨床對干擾素治療患者的篩選及評估提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 病例篩選 回顧性分析2009年1月~2013年2月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診的HBeAg(+)慢性乙型肝炎患者,其診斷符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會頒布的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》診斷標(biāo)準(zhǔn),并排除并發(fā)其他肝炎病毒感染或肝硬化及肝癌病例。患者接受PEG-IFNα-2a(商品名:派羅欣,上海羅氏制藥公司分裝,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字J20040038)標(biāo)準(zhǔn)治療(180 μg,每周1次,皮下注射)至少48周,并按《指南》規(guī)定在治療4,12,24周監(jiān)測肝功能、血清HBV-DNA及乙肝兩對半定量。且治療前6個月內(nèi)均未接受任何抗病毒治療或免疫調(diào)節(jié)及降酶治療。

    1.2 分組比較 將納入的病例,按治療48周時是否發(fā)生血清學(xué)應(yīng)答分成兩組。A組:血清學(xué)應(yīng)答組;B組:血清學(xué)未應(yīng)答組。分別比較兩組治療前(基線)及治療4,12,24周的ALT水平、HBV-DNA載量及其下降幅度、HBeAg定量及其下降幅度,分析其數(shù)據(jù)及療效差異。

    1.3 所用檢測方法與儀器 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT):乳酸脫氫酶法,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartale aminotransferase,AST):蘋果酸脫氫酶法,AU2700儀器(OLYMPUS公司),美康試劑盒(寧波美康生物科技有限公司);血清HBVDNA:熒光定量法,Light Cycler 480 Real-Time PCR檢測儀(羅氏公司),匹基生物HBV-DNA試劑盒(深圳匹基生物工程技術(shù)股份有限公司);乙肝兩對半定量:化學(xué)發(fā)光法,ARCHITECT i2000SR儀器及專用試劑盒。

    1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 生化學(xué)應(yīng)答指血清ALT和AST恢復(fù)正常;病毒學(xué)應(yīng)答:血清HBV-DNA低于檢測下限(<1×103copies·mL-1),或較基線下降≥2log10U·L-1;血清學(xué)應(yīng)答:血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[4]。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析應(yīng)用SPSS19.0版統(tǒng)計軟件。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗或t’檢驗;計數(shù)資料采用Χ2檢驗。所有檢驗均采用雙側(cè)檢驗,P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料 入選患者共51例,A組15例,其中男8例,女7例,年齡19~40歲,平均(29.20±5.19)歲;B組36例,其中男23例,女13例,年齡16~35歲,平均(25.73±4.89)歲。

    2.2 總體療效 隨著治療時間的增加單項應(yīng)答例數(shù)逐漸增加。在治療達(dá)一般療程(48周)時,HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率為58.9%,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為21.6%。而發(fā)生血清學(xué)應(yīng)答15例,其中1例出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)。見表1。

    2.3 ALT水平與血清學(xué)應(yīng)答的關(guān)系 A組與B組基線ALT值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.388,P<0.01),見表2。且ALT大于7倍正常上限的患者48周血清學(xué)應(yīng)答率較高(P<0.01),見表3。

    2.4 HBV-DNA載量及下降幅度與血清學(xué)應(yīng)答關(guān)系A(chǔ)組與B組基線HBV-DNA載量對數(shù)值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但4,12,24周的HBV-DNA載量對數(shù)值及其較基線的降幅均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

    2.5 HBeAg定量及下降幅度與血清學(xué)應(yīng)答關(guān)系 A組與B組在基線及治療4周時HBeAg定量對數(shù)值及降幅差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而兩組在治療12及24周時HBeAg定量對數(shù)值及降幅差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見圖2。進(jìn)一步分析顯示下降>2對數(shù)值者血清學(xué)應(yīng)答率較高。見表4。

    表1 PEG-IFNα-2a治療HBeAg(+)CHB單項應(yīng)答情況Tab.1 Individual responses of HBeAg(+)CHB treated with PEG-IFNα-2a

    表2 兩組患者ALT水平的比較Tab.2 Comparison of ALT levels between two groups of patients U·L-1,±s

    表2 兩組患者ALT水平的比較Tab.2 Comparison of ALT levels between two groups of patients U·L-1,±s

    與B組比較,*1P<0.01Compared with group B,*1P<0.01

    組別例數(shù)/例基線4周12周24周A組15369.6±192.0*1133.1±86.193.0±84.735.4±15.5 B組36194.0±158.3143.8±99.173.7±38.244.6±22.4

    表3 兩組基線ALT不同水平與48周時血清學(xué)應(yīng)答關(guān)系比較Tab.3 Relationship of different ALT baseline and serological response at the 48th week

    3 討論

    干擾素治療慢性乙型肝炎的療效預(yù)測指標(biāo)研究,既往主要集中于基線時宿主年齡、性別、感染途徑、治療前ALT水平、肝臟組織病理、HLA-DRB1的基因多態(tài)性及病毒學(xué)因素如治療前HBV基因型等[5-6],但結(jié)論不盡相同。筆者回顧性分析結(jié)果顯示基線ALT水平對PEG-IFNα-2a抗病毒療效具預(yù)測價值,在不超過10倍正常上限的相對禁忌條件下,ALT>7倍正常上限者,其48周血清學(xué)應(yīng)答率明顯升高。動態(tài)分析結(jié)果顯示治療過程中HBV-DNA載量對數(shù)值及其降幅為預(yù)測48周血清學(xué)應(yīng)答的指標(biāo)之一,這與近年相關(guān)研究[7]結(jié)果相符。同時,分析顯示治療12,24周HBeAg定量及降幅,對48周血清學(xué)應(yīng)答亦具預(yù)測作用,且下降>2個對數(shù)值者血清學(xué)應(yīng)答率較高。

    圖1 兩組患者治療過程病毒載量對數(shù)值(A)及降幅(B)比較Fig.1 Comparison of viral load logarithm(A)or decline(B)during treatment of two groups of patients

    圖2 兩組患者治療過程HBeAg定量對數(shù)值(A)及降幅(B)比較Fig.2 Comparison of HBeAg concentration logarithm(A)or decline(B)during treatment of two groups of patients

    表4 治療12及24周HBeAg定量(log10值)降幅不同水平與48周血清學(xué)應(yīng)答關(guān)系Tab.4 Relationship of different decrement of HBeAg concentration(log10)at the 12th and 24th week and serological response at the 48th week after treatment

    本研究顯示PEG-IFNα-2a治療HBeAg(+)CHB患者48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率僅21.6%,與Ⅲ期實驗結(jié)果[2]存在差異,原因不排除人群的HBV基因型差異,因中國患者HBV基因型更多為B型與C型,對PEG-IFNα-2a的應(yīng)答略遜于歐美患者的A型[8],同時評價療效的時間差異也可能是原因之一,因干擾素治療存在持續(xù)應(yīng)答效應(yīng),治療結(jié)束后隨著隨訪時間的延長,血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可進(jìn)一步升高。

    通過本實驗,建議臨床選用PEG-IFNα-2a治療慢性乙型肝炎時,在未能獲得HBV基因型等條件下,為提高血清學(xué)應(yīng)答率,可盡量選擇基線ALT較高者,并動態(tài)監(jiān)測HBV-DNA載量及12,24周HBeAg定量與降幅,以作為血清學(xué)應(yīng)答的預(yù)測參考指標(biāo)。

    [1] 朱幼芙,賀玉凱.干擾素的作用機(jī)制[J].中華肝臟病雜志,2007,159(11):845-846.

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    [3] 趙鴻,斯崇文,魏來,等.聚乙二醇化干擾素α-2b與干擾素α-2b治療e抗原陽性慢性乙型肝炎的療效和安全性的隨機(jī)對照多中心研究[J].中華肝臟病雜志,2006,14 (5):323-326.

    [4] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志,2011,19(1):13-24.

    [5] 周友乾.影響干擾素治療慢性乙型肝炎療效的因素分析[J].實用肝臟病雜志,2006,9(6):380.

    [6] 馮紅玉,和殿峰,孫玉紅.干擾素治療不同炎癥分級慢性乙型病毒性肝炎96例療效分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2007,27(6):804.

    [7] 趙鴻,王貴強(qiáng),韓忠厚,等.動態(tài)觀察血清HBV-DNA水平預(yù)測干擾素治療慢性乙型肝炎療效的意義[J].中華實驗和臨床病毒學(xué)雜志,2005,19(1):19-21.

    [8] 于秀艷,汪杰.乙型肝炎病毒基因型與干擾素抗病毒治療相關(guān)性的探討[J].中國實驗診斷學(xué),2009,13(1):115-116.

    DOI 10.3870/yydb.2014.04.010

    Predictor Analysis of Efficacy of Peginterferon Alfa-2a in HBeAg-positive Chronic Hepatitis B

    LIN Rong-fang1,WANG Chang-lian1,HUANG Pin-fang1,LIN Li-dan2
    (1.The First Affiliated Hospital;2. College of Pharmacy,Fujian Medical University,Fuzhou 350005,China)

    Objective To explore the factors predicting the response to the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B(CHB)with Peginterferon alfa-2a(PEG-IFNα-2a).MethodsClinical efficiency of PEG-IFNα-2a in treating HBeAg(+)CHB patients for at least 48 weeks was retrospectively analyzed.The patients were divided into groups A and B according to the serological response.The ALT levels,HBV-DNA load,and HBeAg at the baseline and 4,12 and 24 weeks after the treatment were compared.ResultsALT at the baseline was significantly higher in group A than in group B(P<0.01). After treatment for 4,12,and 24 weeks,there was no difference in ALT between the two groups.There were significant differences in HBV-DNA load and its decrement between the two groups during different time of treatment(P<0.05).There were significant differences in HBeAg level and its decrement between the two groups after treatment for 12 and 24 weeks(P<0.01). Serological response rate was higher in patients with HBeAg decrement higher than 2log10.ConclusionBaseline ALT levels, HBV-DNA load and the decrement during the treatment,HBeAg levels and the decrement after treatment for 12 and 24 weeks are predictive for serological response after treatment with PEG-IFNα-2a for 48 weeks in CHB patients.

    Peginterferon;HBeAg-positive;Hepatitis B,chronic;Efficacy predictors

    R978.7;R512.62

    A

    1004-0781(2014)04-0449-04

    2013-05-02

    2013-07-19

    林榮芳(1978-),女,福建福清人,主管藥師,學(xué)士,從事臨床藥學(xué)工作。電話:0591-87981628,E-mail:Fsnowing@126.com。

    王長連(1954-),男,福建閩侯人,主任藥師,教授,碩士生導(dǎo)師,主要研究方向:醫(yī)院藥學(xué)、臨床藥學(xué)。電話: 0591-87981331,E-mail:WCL@medmail.com.cn。

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