不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)研究

周其林，謝建華，朱守非，王立新

(南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院 天津 300071)

1 研究背景和代表性研究成果

1.1 研究背景

隨著科學(xué)研究的深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到自然界的許多現(xiàn)象，特別是生命現(xiàn)象與手性密切相關(guān)。由于基本生命要素，蛋白質(zhì)和 DNA都是手性的，當(dāng)手性藥物、手性農(nóng)藥等作用于生物體時(shí)，兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體往往表現(xiàn)出不同的，甚至相反的生物活性。研究手性現(xiàn)象、發(fā)展手性技術(shù)首先要有單一異構(gòu)體的手性化合物。但是天然界所能提供的單一異構(gòu)體手性化合物的種類非常有限，傳統(tǒng)的合成方法也只能得到這些手性化合物的消旋體。因此發(fā)展新的不對(duì)稱合成方法就成了有機(jī)化學(xué)家面臨的新挑戰(zhàn)。這是不對(duì)稱合成得以迅速發(fā)展的科學(xué)背景。

高效不對(duì)稱合成研究的另一個(gè)動(dòng)力是手性化合物巨大的市場(chǎng)需求，僅手性藥物一項(xiàng) 2005年全球銷售額就超過 1,700億美元。其他如手性液晶材料、手性非線性光學(xué)材料等手性材料的應(yīng)用也越來越廣泛。不對(duì)稱合成研究與產(chǎn)業(yè)化的結(jié)合非常緊密，很多新的高效不對(duì)稱合成方法一經(jīng)發(fā)現(xiàn)很快就被應(yīng)用于手性化合物的工業(yè)生產(chǎn)。[1]

不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)是最經(jīng)濟(jì)、最清潔、最高效的不對(duì)稱合成方法。20世紀(jì)70年代Knowles等就利用不對(duì)稱氫化方法實(shí)現(xiàn)了手性藥物 L-多巴的工業(yè)合成，這開創(chuàng)了手性合成工業(yè)化應(yīng)用的先河。Noyori發(fā)展了手性雙膦配體 BINAP及其過渡金屬催化劑，實(shí)現(xiàn)了多類不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，并將其應(yīng)用于多種手性藥物的工業(yè)合成中。這兩位化學(xué)家以其在不對(duì)稱催化氫化領(lǐng)域的卓越貢獻(xiàn)榮膺 2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。[2]

在不對(duì)稱催化氫化領(lǐng)域，雖然已經(jīng)有很多手性配體和催化劑報(bào)道，但是整體而言，真正高效的手性配體和催化劑還很少，仍有很多重要?dú)浠磻?yīng)不能實(shí)現(xiàn)高效的手性誘導(dǎo)。這些問題都直接影響了不對(duì)稱催化氫化的實(shí)際應(yīng)用。本項(xiàng)目就是針對(duì)這種情況，通過設(shè)計(jì)合成原創(chuàng)性手性配體和催化劑，發(fā)展高效、高選擇性的不對(duì)稱催化氫化新反應(yīng)，推動(dòng)不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)研究的發(fā)展，同時(shí)為我國的手性藥物等產(chǎn)業(yè)的建立和發(fā)展提供手性技術(shù)。

1.2 代表性研究成果

手性配體和催化劑是不對(duì)稱誘導(dǎo)的源泉。因此發(fā)展高效高選擇性的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，關(guān)鍵是設(shè)計(jì)合成相應(yīng)的手性配體和催化劑。雖然人們已經(jīng)發(fā)展了很多用于不對(duì)稱催化氫化的配體和催化劑，但是這些配體和催化劑往往存在穩(wěn)定性差、底物適用范圍窄、活性低、反應(yīng)條件苛刻等問題，真正高效的手性配體和催化劑很少。本項(xiàng)目通過系統(tǒng)深入的研究，從發(fā)展原創(chuàng)性手性配體和催化劑入手，實(shí)現(xiàn)了一系列潛手性酮、α-取代羰基化合物、不飽和羧酸、非保護(hù)烯胺等的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，所取得的活性和對(duì)映選擇性都是同類反應(yīng)的最好水平。

圖1 簡(jiǎn)單酮的超高效不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)Fig.1 Ultra-efficient catalytic asymmetric hydrogenation reactions of simple ketones

2 酮的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)研究

羰基化合物的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)是合成手性醇類化合物最重要的方法之一，它在手性藥物和天然產(chǎn)物的不對(duì)稱合成中有著非常重要的用途。最近，我們發(fā)展了一類超高效手性螺環(huán)氨基膦銥催化劑 Ir-SpiroPAP，實(shí)現(xiàn)了酮的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，獲得了優(yōu)秀的對(duì)映選擇性(＞99% ee)和高達(dá) 455萬的轉(zhuǎn)化數(shù)(TON)，轉(zhuǎn)化頻率(TOF)也達(dá)到 33,000,h-1。這是目前報(bào)道的最高效的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，成果發(fā)表在Angew.Chem.Int.Ed.上，并被選為封面文章。[3]簡(jiǎn)單酮高效不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)的開創(chuàng)者之一Ohkuma評(píng)述這一工作“是目前報(bào)道的分子催化劑催化的氫化反應(yīng)的最高 TON”。[4]這一研究成果還被Synfacts[2011(10)：1,107]、Org.Process Res.Dev.[2012(16)：535；2012(16)：1,887]等期刊作為研究亮點(diǎn)介紹。目前，該方法已被浙江九洲制藥有限公司成功應(yīng)用于手性藥物如Rivastigmine等的生產(chǎn)(見圖1)。[5]

3 伴隨動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)研究

伴隨動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分的不對(duì)稱催化氫化是通過在氫化反應(yīng)條件下易于消旋化的底物的對(duì)映選擇性氫化，它將底物的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體全部轉(zhuǎn)化為單一構(gòu)型的手性產(chǎn)物，這是合成含多手性中心化合物的有效方法。一般而言，在酮的氫化反應(yīng)中至少要產(chǎn)生一個(gè)新的手性中心，而在醛的氫化反應(yīng)中卻無新的手性中心產(chǎn)生，這也是醛化合物的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)的對(duì)映選擇性難以控制的原因所在。我們首次開展了芳基醛化合物的不對(duì)稱氫化反應(yīng)研究，發(fā)現(xiàn)手性螺環(huán)雙膦?釕?雙胺催化劑具有很高的手性識(shí)別能力，對(duì)映選擇性最高達(dá)96% ee，TON達(dá)到5,000。這一方法被成功用于手性農(nóng)藥高氰戊菊酯(S)-Fenvalerate和脫氧合酶抑制劑 BAY×1,005的合成。[6]Senanayake等最近在“催化劑在制藥工業(yè)中的影響越來越大”一文中對(duì)該成果進(jìn)行了詳細(xì)的評(píng)述，他們認(rèn)為該方法是通過動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分不對(duì)稱催化氫化合成手性藥物的極好例子之一(見圖2)。[7]

圖2 手性螺環(huán)雙膦-釕-雙胺催化的-芳基醛化合物的不對(duì)稱氫化Fig.2 Asymmetric hydrogenation reactions of α -aryl aldehydes catalyzed by chiral spiro ruthenium complexes

4 不飽和羧酸的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)研究

圖3 Ir-(Sa，S)-DTB-SIPHOX催化的α，β -不飽和羧酸的不對(duì)稱氫化及用該方法合成的手性藥物分子Fig.3 Ir-(Sa，S)-DTB-SIPHOX-catalyzed asymmetric hydrogenation reactions of α，β -unsaturated carboxylic acids and the chiral drugs synthesized by these hydrogenation reactions

手性羧酸是藥物和天然產(chǎn)物的不對(duì)稱合成中的一類重要結(jié)構(gòu)單元。過渡金屬催化潛手性不飽和羧酸的不對(duì)稱氫化反應(yīng)是合成手性羧酸類化合物最有效和原子經(jīng)濟(jì)性最好的方法之一，是當(dāng)前學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。經(jīng)過多年努力，人們已經(jīng)開發(fā)出一些手性釕、銠絡(luò)合物催化劑，它們?cè)诓伙柡汪人岬牟粚?duì)稱氫化反應(yīng)中取得了很好的催化效果。然而，大多數(shù)已知的手性催化劑仍然存在著諸如催化劑用量較高、底物范圍窄、反應(yīng)條件比較苛刻、反應(yīng)時(shí)間過長等缺點(diǎn)。我們發(fā)展了一系列手性螺環(huán)膦-噁唑啉配體的銥絡(luò)合物催化劑 Ir-(Sa，S)-DTB-SIPHOX，成功實(shí)現(xiàn)了α-烷基肉桂酸、順芷酸同系物和α-芳/烷氧基肉桂酸等多種α, β-不飽和羧酸的不對(duì)稱催化氫化。該反應(yīng)條件溫和(通常使用 6,atm H2)，活性和對(duì)映選擇性高(S/C 高達(dá) 10,000，＞99% ee)，底物適用范圍很廣，代表了不飽和羧酸催化氫化的最好水平。[8]Synfact(2008，1070)重點(diǎn)介紹了這一成果，稱其為不飽和羧酸的不對(duì)稱氫化“設(shè)定了一個(gè)高標(biāo)桿”，“將會(huì)在實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)界獲得廣泛應(yīng)用”。銥催化氫化專家Burgess教授最近也特別撰文指出“手性螺環(huán)膦-氮配體銥催化劑在羧酸的氫化反應(yīng)中給出迄今最高的對(duì)映選擇性”，“使用該催化劑實(shí)現(xiàn)如此多樣底物的氫化，同樣令人印象深刻”。[9]最近，著名制藥公司羅氏公司使用該不對(duì)稱氫化反應(yīng)完成了治療 II型糖尿病的新型手性藥物 Aligtazar的合成。[10]浙江九洲制藥有限公司也成功將其應(yīng)用于手性藥物Silodosin的不對(duì)稱合成(見圖3)。[11]

5 非保護(hù)烯胺的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)研究

手性叔胺化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，非保護(hù)烯胺的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)是合成這類手性胺最直接的方法之一。然而因非保護(hù)烯胺未含有與金屬具有螯合作用的?；绊懥舜呋瘎┑氖中詡鬟f，以及氫化產(chǎn)物對(duì)催化劑的毒化作用使非保護(hù)烯酰胺的不對(duì)稱催化氫化成為不對(duì)稱氫化反應(yīng)研究領(lǐng)域的難題。我們發(fā)現(xiàn)手性螺環(huán)單齒亞磷酰胺配體和銥的絡(luò)合物催化劑Ir-(Sa，R，R)-SIPHOS-pe可以高效、高對(duì)映選擇性地催化氫化非保護(hù)環(huán)狀烯胺，反應(yīng)條件非常溫和(室溫、常壓)，對(duì)映選擇性高達(dá)98% ee，為手性環(huán)狀叔胺化合物的合成提供了一個(gè)新的高效方法，并被用于天然產(chǎn)物 Crispine A和Carnegine的高效合成。[12]手性胺合成專家Nugent對(duì)該工作進(jìn)行了詳細(xì)介紹(見圖4)。[13]

圖4 Ir-(Sa，R，R)-SIPHOS-pe催化的環(huán)狀烯胺的不對(duì)稱氫化Fig.4 Ir-(Sa，R，R)-SIPHOS-pe-catalyzed asymmetric hydrogenation reactions of cyclic enamines

6 總 結(jié)

本項(xiàng)目集中研究了不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，取得的成果主要有：①設(shè)計(jì)合成了手性螺環(huán)氨基膦配體及相應(yīng)的銥催化劑，發(fā)現(xiàn)該催化劑在酮的氫化反應(yīng)中具有很高的活性和對(duì)映選擇性，是目前世界上報(bào)道的最高效的不對(duì)稱氫化催化劑；②首次發(fā)現(xiàn)手性螺環(huán)雙膦-釕-雙胺催化劑能夠高效、高選擇性地催化α-取代醛的不對(duì)稱催化氫化；③首次使用手性螺環(huán)膦-噁唑啉銥催化劑實(shí)現(xiàn)了多種類型不飽和羧酸的高對(duì)映選擇性氫化，其結(jié)果全面超過文獻(xiàn)報(bào)道的催化劑；④首次將手性螺環(huán)單磷配體銥催化劑應(yīng)用于非保護(hù)烯胺這類極具挑戰(zhàn)性底物的不對(duì)稱氫化，并且取得了該反應(yīng)目前最高的對(duì)映選擇性。項(xiàng)目發(fā)展了 30多個(gè)原創(chuàng)性手性配體和催化劑，實(shí)現(xiàn)了 4大類 20多種高效、高選擇性的不對(duì)稱氫化反應(yīng)。共發(fā)表SCI論文 24篇，其中在化學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)期刊JACS和ACIE上發(fā)表論文 10篇。這些成果顯著提高了我國在不對(duì)稱催化氫化領(lǐng)域的研究水平。

本項(xiàng)目研究成果受到國內(nèi)外同行的高度評(píng)價(jià)，多次被一些國際著名期刊Adv.Synth.Catal.、ACS Catal.、Chem.Rec.等重點(diǎn)評(píng)述，還多次被Synfact、Org.Process Res.Dev.等期刊作為亮點(diǎn)介紹。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人受邀在國際著名期刊Acc.Chem.Res.，Chem.Rev.和Chem.Soc.Rev.上撰寫研究評(píng)述，還受著名出版社Wiley-VCH邀請(qǐng)主編了《Privileged Ligands in Catalysis》一書。[16]項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)邀在重要學(xué)術(shù)會(huì)議上作特邀報(bào)告 25次。這些都說明本項(xiàng)目的研究處于國際領(lǐng)先地位。

本項(xiàng)目發(fā)展的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)催化劑表現(xiàn)出極高的活性和對(duì)映選擇性，部分成果已被國內(nèi)外制藥企業(yè)應(yīng)用于手性藥物的合成中。如國際知名制藥公司羅氏制藥公司將手性螺環(huán)膦-噁唑啉銥催化劑應(yīng)用于治療糖尿病的新藥Aleglitazar的合成。浙江九洲制藥公司則將超高效的手性螺環(huán)銥催化劑用于手性藥物 Rivastigmine的生產(chǎn)，還將手性螺環(huán)膦-噁唑啉銥催化劑應(yīng)用于手性藥物Silodosin的不對(duì)稱合成。

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