PCOS患者體外受精周期促性腺激素釋放激素激動劑長方案和拮抗劑方案的臨床結(jié)局比較

鄒琴燕，李紅，王瑋

（蘇州市立醫(yī)院生殖與遺傳中心，蘇州 215002）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病。很多PCOS患者可能由于合并其他不孕的因素，或者促排卵超過6個月仍未受孕（可能不明原因不孕），而求助于體外受精－胚胎移植（IVF-ET），盡管IVF-ET并不是PCOS的一線治療方法。對于PCOS患者IVF時如何才能獲得高質(zhì)量的卵母細胞及減少卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生，是提高患者IVF成功率及安全性的關(guān)鍵，也是目前我們面臨的難題。本研究旨在比較PCOS患者采用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）長方案促排卵和促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）方案促排卵對IVF-ET周期臨床結(jié)局的影響。

一、材料與方法

1．研究對象：回顧性分析2010年6月至2013年6月在我院生殖中心行IVF的PCOS患者（包括合并男方因素及輸卵管因素的患者），排除染色體異常、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜息肉及宮腔粘連等患者。PCOS診斷參考2003年鹿特丹標(biāo)準，即符合以下3項中的2項：（1）稀發(fā)排卵或無排卵；（2）高雄激素血癥或有高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)，如多毛、痤瘡等；（3）卵巢多囊樣改變。同時排除其他引起高雄激素血癥的疾病如庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生等?；颊甙创倥怕逊桨阜譃閮山M：Gn-RH-a長方案組（長方案組）和 GnRH-ant方案組（拮抗劑組）。

2．治療方案：所有PCOS患者在IVF前均經(jīng)達英-35預(yù)處理3個周期。長方案組在第3周期達英－35月經(jīng)第18天時予GnRH-a（曲普瑞林，達菲林，法國益普生）每天早上皮下注射0．05mg，共15d，達到降調(diào)效果（血清E2≤184pmol／L，F(xiàn)SH≤5U／L，LH≤5U／L）時，開始啟動促排卵。根據(jù)患者年齡、體重、PCOS嚴重程度予促性腺激素（重組FSH，果納芬，默克雪蘭諾）每天112．5～150U啟動促排卵，4d后根據(jù)血E2水平及超聲監(jiān)測卵泡發(fā)育情況進行調(diào)整FSH劑量。當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑≥18mm者超過3個時予皮下注射HCG（艾澤，默克雪蘭諾）250μg誘導(dǎo)排卵，34～36h后取卵。拮抗劑組在達英-35預(yù)處理3周期后，月經(jīng)第2或第3天開始啟動促排卵，調(diào)整FSH劑量方法同長方案，在優(yōu)勢卵泡直徑≥14mm時予思則凱（默克雪蘭諾，德國）皮下注射，每天早上0．25mg，直至優(yōu)勢卵泡直徑≥18mm者超過3個時，予皮下注射達菲林0．2mg誘導(dǎo)排卵，34～36h后取卵。如無OHSS發(fā)生，予取卵后第3天進行新鮮胚胎移植，否則胚胎全部冷凍，擇期行冷凍胚胎移植。

3．統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS11．0統(tǒng)計軟件包進行處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準差（±s），采用t檢驗，計數(shù)資料進行χ2檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

二、結(jié)果

1．兩組患者一般資料比較：兩組患者的年齡、不孕年限、基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）、基礎(chǔ)促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、睪酮（T）、抗苗勒激素（AMH），均無顯著差異（P＞0．05）。體重指數(shù)（BMI）拮抗劑組高于長方案組（P＜0．01）（表1）。

2．兩組患者促排卵情況比較：兩組患者超促排卵的促性腺激素（Gn）天數(shù)、Gn用量、HCG日E2及獲卵數(shù)均無顯著差異（P＞0．05），拮抗劑組受精率顯著低于長方案組（P＜0．05）（表2）。

3．兩組患者臨床結(jié)局比較：兩組患者間的胚胎種植率、臨床妊娠率均無顯著差異（P＞0．05），拮抗劑組生化妊娠率、因OHSS風(fēng)險全胚冷凍率、重度OHSS發(fā)生率均顯著低于長方案組（P＜0．01）。另外，長方案組有1例宮外孕。長方案及拮抗劑方案中其余未予新鮮胚胎移植而行全胚冷凍者，原因有盆腔炎急性發(fā)作、取卵時穿過宮腔、子宮內(nèi)膜不滿意以及無可移植胚胎等（表3）。

表1 兩組間一般資料比較（±s）

表1 兩組間一般資料比較（±s）

注：與長方案組比較，＊P＜0．01

組 別 周期數(shù)（n）年齡（歲）不孕年限（年）BMI（kg／m2）基礎(chǔ)FSH（U／L）基礎(chǔ)LH（U／L）基礎(chǔ)E2（pmol／L）T（nmol／L）AMH（ng／ml）長方案組 200 29．14±2．87 4．38±2．48 22．97±3．40 7．01±1．69 7．21±4．84 140．70±56．48 1．77±0．31 7．10±4．54拮抗劑組 70 29．41±3．19 4．71±2．30 24．45±3．89＊7．24±1．64 6．95±4．52 132．41±59．49 1．63±0．627．29±4．76

表2 兩組患者促排卵情況比較

表3 兩組患者臨床結(jié)局比較

三、討論

PCOS是婦科內(nèi)分泌疑難病之一，存在排卵障礙。患者在門診經(jīng)過減肥、達英-35預(yù)處理、多次反復(fù)促排卵以及腹腔鏡卵巢打孔、宮腔內(nèi)人工受精后未能懷孕或合并其他不孕因素，最終不得不選擇IVF-ET獲得妊娠。用于IVF的促排卵方案多種多樣，目的是為了獲取適當(dāng)數(shù)目的成熟卵母細胞，且不引起OHSS。而OHSS是PCOS患者特有的問題，因為她們比卵巢正常者對外源性刺激更敏感［1］。

在GnRH-ant上市之前，對于PCOS患者，最常用的促排卵方案為GnRH-a長方案，長方案時GnRH-a進行垂體降調(diào)節(jié)能有效控制內(nèi)源性LH產(chǎn)生，迅速抑制LH峰，能使多個卵泡快速和同步化發(fā)育，導(dǎo)致雌二醇迅速上升，容易發(fā)生OHSS。近年來，隨著促性腺激素（Gn）和GnRH-ant的聯(lián)合應(yīng)用，為多囊樣卵巢和PCOS患者帶來了希望，GnRH-ant在卵泡發(fā)育過程中用藥時間短、通常只需要4～5d，用量較少，不存在“flare-up”，而激動劑至少需要21d甚至更長。GnRH-ant不激活GnRH受體，在數(shù)小時內(nèi)即可抑制Gn的分泌，并且抑制LH 分泌程度高于 FSH。GnRH-ant方案與GnRH-a長方案相比，成功率沒有明顯差異，可以縮短Gn的用藥時間和用量，降低患者費用，減少OHSS發(fā)生率［2，3］。使用 GnRH-ant的IVF 周 期，可用GaRH-a誘導(dǎo)LH峰，激發(fā)卵子成熟和排卵，這也降低了發(fā)生OHSS的風(fēng)險，而長方案患者不能采用GaRH-a誘發(fā)排卵，只能用 HCG誘發(fā)排卵。Itslovitz-Eldor等［4］證明拮抗劑方案時在 GnRH-a使用后LH濃度急劇升高，LH峰在注射后4h出現(xiàn)，而誘發(fā)的LH峰模式與自然周期觀察到的LH峰一樣。與HCG誘發(fā)排卵相比，GnRH-a誘發(fā)LH峰后的取卵數(shù)、MⅡ期卵母細胞比例、受精率、高質(zhì)量胚胎數(shù)和著床率相近，OHSS發(fā)生率更低［5］。最近一項綜述提示，GnRH-ant方案治療組OHSS的發(fā)生率有下降趨勢［6］。歐洲一項前瞻性隨機對照試驗報道，接受IVF-ET的260例PCOS患者使用GnRH-a長方案及GnGH-ant獲得相似的持續(xù)妊娠率（50．9%vs．47．3%），且顯著降低了 OHSS的發(fā)生率［7］。在本回顧性研究中，PCOS患者拮抗劑組的Gn天數(shù)、Gn用量比長方案組有上升趨勢，但沒有顯著性差異，可能與拮抗劑組PCOS患者的BMI較高有關(guān)。近期劉海鵬等［8］研究發(fā)現(xiàn)患者Gn用量及促排卵天數(shù)隨BMI的增加而增加，這一點與本研究基本相符。拮抗劑組采用GnRH-a扳機，拮抗劑組的重度OHSS發(fā)生率遠遠低于長方案組，同時因為OHSS風(fēng)險導(dǎo)致全部胚胎冷凍率也大大低于長方案組。

另有研究表明GnRH-ant方案的臨床妊娠率與GnRH-a長方案相比要低5%，可能與GnRH-ant方案獲卵數(shù)少，優(yōu)質(zhì)胚胎率低有關(guān)［9］。Al-Inany等［10］發(fā)現(xiàn)，在卵巢功能正常的IVF患者，長方案和拮抗劑相比，使用拮抗劑組的臨床妊娠率顯著低于長方案組，而預(yù)防早發(fā)LH峰和重度OHSS方面沒有顯著性差異，可能與拮抗劑對子宮內(nèi)膜的影響所致。Kolibianakis等［11］發(fā)現(xiàn)使用拮抗劑方案，取卵時子宮內(nèi)膜的成熟度比預(yù)期的內(nèi)膜時相提前大約2．5d。在歐洲的研究發(fā)現(xiàn)，如果在具有拮抗劑應(yīng)用經(jīng)驗的生殖中心，兩組妊娠率無顯著差異，而在經(jīng)驗不足的中心，則妊娠率有極大差異［12］。在本研究中，長方案組的受精率較拮抗劑組明顯升高，有顯著差異；獲卵數(shù)及臨床妊娠率也是長方案組有升高的趨勢，這可能和拮抗劑組肥胖的患者居多，也可能與選擇病人入組時隨機性較差，拮抗劑組多為存在嚴重生育障礙的PCOS患者。還有可能與本中心運用拮抗劑經(jīng)驗不足有關(guān)。

對于PCOS患者，從安全性角度考慮，應(yīng)用拮抗劑方案促排卵可以大大降低OHSS的發(fā)生率，而在提高受精率、胚胎種植率、臨床妊娠率等方面無明顯優(yōu)勢。對于肥胖、以往卵巢高反應(yīng)或低反應(yīng)的PCOS患者可優(yōu)先選擇拮抗劑方案。

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