連續(xù)性血液凈化治療重癥膿毒癥合并ARDS的臨床研究

江波杰，王昌惠，彭 滬，王 勝，張翔宇，莊育剛

(1.同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院急診危重病醫(yī)學(xué)科，上海 200072;2.同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院呼吸科，上海 200072)

膿毒癥(sepsis)是因感染而誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征，常合并多臟器功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。其病理生理過程與發(fā)生發(fā)展極其復(fù)雜［1］，常伴有急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)乃至MODS。ARDS最初的病理生理變化是肺微血管內(nèi)皮細胞損傷，引起微血管壁通透性增加，肺泡內(nèi)及間質(zhì)水腫、纖維素滲出，并損傷肺泡上皮，加重呼吸窘迫。因此，肺微血管通透性增加是ARDS病變的一個關(guān)鍵因素。近年來，隨著PiCCO技術(shù)臨床應(yīng)用的推廣，根據(jù)熱稀釋曲線計算出血管外肺水指數(shù)(extravascular lung water index，EVLWI)、全心舒張末期容積指數(shù)(global end-diastolic volume index，GEDVI)、胸腔內(nèi)血容量指數(shù)(intrathoracic blood volume index，ITBVI)已成為能進行床旁監(jiān)測的重要血流動力學(xué)參數(shù)［2］。CHVHF是近年來研究較多的治療手段，但其是否能真正有效改善患者的血流動力學(xué)狀態(tài)、肺毛細血管通透性仍存在較多的爭議［3］。本研究旨在探討 PiCCO監(jiān)測下 CHVHF治療對重癥膿毒癥合并ARDS患者血流動力學(xué)及存活率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

應(yīng)用前瞻性的干預(yù)研究選擇同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院2009年10月至2012年10月期間，由于各種病因?qū)е碌?0例行PiCCO監(jiān)測的重癥膿毒癥合并ARDS患者，符合美國胸科醫(yī)師學(xué)會和危重醫(yī)學(xué)會共同會議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4-6］。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡＜18歲，24 h內(nèi)死亡，體質(zhì)量＞120 kg，所有患者均無嚴(yán)重心肺疾病，包括各種疾病所致紐約心功能Ⅲ～Ⅳ級、中重度瓣膜返流和或關(guān)閉不全、腹主動脈瘤、肺栓塞、肺葉切除術(shù)后、各種疾病所致肺間質(zhì)性病變等。所有的患者均按照2008年膿毒癥指南所推薦的意見給予標(biāo)準(zhǔn)治療［6］。60例患者中，男性36例，女性24例，年齡 30～82歲，平均(64.8±12.2)歲。膿毒癥的病因分別為:重癥肺炎28例，重癥急性胰腺炎12例，腹腔感染10例，多發(fā)傷7例，導(dǎo)管相關(guān)性血流感染3例，隨機分為連續(xù)性血液凈化治療組及常規(guī)治療對照組各30例，APACHEⅡ評分、SAPSⅡ評分、SOFA評分均在患者入ICU的第1個24 h內(nèi)完成，并根據(jù)APACHEⅡ評分、SAPSⅡ評分系統(tǒng)，通過Logistic回歸分析方法預(yù)測患者死亡率［7-8］。

1.2 PiCCO血流動力學(xué)監(jiān)測

所有患者入科后放置4F PiCCO導(dǎo)管(選股動脈)，采用Seidinger's穿刺法，連接PiCCOplus容量監(jiān)護儀(德國Pulsion公司)，同時留置上腔中心靜脈導(dǎo)管，記錄中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)，經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管注入冰生理鹽水15 ml(5 s內(nèi)快速推注完)，連續(xù)監(jiān)測3次取均值，獲取容量參數(shù)，通過熱稀釋和脈波輪廓法，記錄心臟指數(shù)(cardiac index，CI)、EVLWI、GEDVI、ITBVI及肺血管通透性指數(shù)(pulmonary vascular permeability index，PVPI)，PVPI正常范圍為1%～3%。

1.3 CHVHF 操作方法

血液凈化治療組20例行常規(guī)股靜脈穿刺、置雙腔管，10例行頸內(nèi)靜脈置管，應(yīng)用美國Baxter Aquarius連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)機，置換液采用南京軍區(qū)總醫(yī)院配方，超濾率50 ml/(kg·h)，碳酸氫鹽置換液以前+后稀釋方式以1∶1輸入，調(diào)節(jié)血流量在180～300 ml/min之間維持超濾比率在20% ～25%，連續(xù)24 h不間斷。PSHF 1200血濾器(Baxter公司，美國)，面積1.25 m2，一般每24 h更換1次。采用低分子肝素抗凝，動態(tài)監(jiān)測ACT調(diào)整肝素量，膿毒癥早期高凝狀態(tài)，濾器管路凝血、濾器超濾能力下降及時更換，脫水量根據(jù)容量監(jiān)測數(shù)據(jù)、疾病狀態(tài)、24 h治療量和生理需要設(shè)定，病情穩(wěn)定后即停止CRRT治療。

1.4 數(shù)據(jù)收集

入ICU時收集患者的一般資料包括性別，年齡、身高、體質(zhì)量、APACHEⅡ評分、SAPSⅡ評分、SOFA評分等，并在治療開始時及治療后24、48、72、96 h留取動脈血檢查血常規(guī)、血生化、血氣分析及血流動力學(xué)數(shù)據(jù)等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包作統(tǒng)計分析，計量資料結(jié)果以x±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)或者百分比表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般結(jié)果

血液凈化組中2例在96 h內(nèi)死亡，7例在96 h后死亡，住院死亡率為30%。對照組中3例在96 h內(nèi)死亡，8例在96 h后死亡，住院死亡率為36.7%(P=0.584)。住院總死亡率為33.3%，而預(yù)測死亡率分別為61%(基于APACHEⅡ評分)和68%(基于SAPSⅡ評分)，根據(jù)APACHEⅡ評分及SAPSⅡ評分計算95%可信區(qū)間的住院死亡率分別是0.61(0.44 ～0.82)和 0.68(0.46 ～0.85)。血液凈化組，除2例患者在96 h內(nèi)死亡無法繼續(xù)治療，其余所有治療均順利進行，沒有因為體外凝血或高壓報警而終止治療。兩組患者，在年齡，體重，平均動脈壓(mean arterial;pressure，MAP)、CI、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、有創(chuàng)機械通氣比例、APACHEⅡ評分、SAPSⅡ評分及SOFA評分、器官衰竭的數(shù)量及住院死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者入ICU時基本生理數(shù)據(jù)及住院死亡率比較Tab.1 Basic physiological parameters and hospital fatality of two groups

2.2 PICCO監(jiān)測血液凈化組與對照組的血流動力學(xué)比較

兩組患者入組開始治療時CI處于正常范圍，ITBVI及EVLWI均高于正常范圍，差異無統(tǒng)計學(xué)意義;與治療前相比，聯(lián)合血液凈化組治療后24 h患者即出現(xiàn)ITBVI及EVLWI下降，48 h PVPI降低，PaO2/FiO2增加，且與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義;對照組與血液凈化組相同，也出現(xiàn)不同程度的改善，ITBVI及 EVLW、PVPI 72 h下降，PaO2/FiO296 h上升，與干預(yù)前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其改善慢于血液凈化組，見表2。

表2 PICCO監(jiān)測的CRRT組與對照組血流動力學(xué)比較Tab.2 Hemodynamic parameters of CRRT and control groups (±s)

表2 PICCO監(jiān)測的CRRT組與對照組血流動力學(xué)比較Tab.2 Hemodynamic parameters of CRRT and control groups (±s)

與治療前相比，(1)P ＜0.05，(2)P ＜0.01;與對照組相比，(3)P ＜0?.05

組 別 治療前 24 h 48 h 72 h 96h對照組CI/(L·min－1·m －2) 4.3 ±1.9 4.2 ±2.0 3.9 ±2.1 4.0 ±2.4 3.8 ±1.7 ITBVI/(ml·m －2) 1 088.3 ±262.3 1 023.2 ±220.3 902.3 ±210.3 894.6 ±180.1(1) 902.3 ±180.3(1)GEDVI/(ml·m －2) 882.5 ±200.2 852.4 ±170.3 822.1 ±162.1 772.1 ±152.4(1) 792.5 ±142.1(1)EVLWI/(ml·kg －1) 17.1 ±3.8 15.2 ±4.2 14.0 ±4.0 12.2 ±5.2(1) 13.2 ±5.9(1)PVPI 4.4 ±2.4 4.5 ±2.4 4.1 ±2.6 3.0 ±2.9(1) 3.1 ±2.8(1)氧合指數(shù)/mmHg 179.6 ±95.8 180.4 ±110.2 180.1 ±102.2 190.2 ±100.9 200.2 ±98.2(1)CRRT組CI/(L·min－1·m －2) 4.2 ±2.3 4.0 ±2.1 3.9 ±1.9 4.2 ±2.2 3.9 ±2.3 ITBVI/(ml·m －2) 1 106.2 ±281.9 852.3 ±240.2(1)(3) 882.1 ±200.1(1) 854.5 ±190.4(2) 900.2 ±210.5(1)GEDVI/(ml·m －2) 903.4 ±182.3 752.3 ±160.1(1)(3) 782.1 ±120.2(1) 750.5 ±140.2(1) 790.2 ±130.3(1)EVLWI/(ml·kg －1) 16.2 ±3.9 12.3 ±3.2(1)(3) 12.1 ±4.3(1) 11.5 ±3.2(2) 10.2 ±2.9(1)PVPI 4.6 ±2.2 4.3 ±2.3 3.1 ±2.5(2) 2.5 ±2.2(1) 2.6 ±2.4(1)氧合指數(shù)/mmHg 170.2 ±99.8 182.2 ±110.1 210.2 ±100.3(1)(3) 210.5 ±102.4(1) 220.2 ±110.1(1)

2.3 EVLWI與PaO2/FiO2的相關(guān)性研究

根據(jù)總共收集的288例次數(shù)據(jù)對EVLWI與PaO2/FiO2進行相關(guān)性研究，EVLWI與PaO2/FiO2呈明顯負相關(guān)(r= －0.52，P＜0.01)。進一步以EVLWI=14 ml/kg進行分層分析，當(dāng) EVLWI≤14 ml/kg時，兩者無明顯相關(guān)性(r=0.20，P=0.3);當(dāng)EVLWI＞14 ml/kg時，兩者呈明顯負相關(guān)(r=－0.54，P＜0.01)，見表 3。

表3 EVLWI與PaO2/FiO2的相關(guān)性研究Tab.3 The correlation between EVLWI and PaO2/FiO2

3 討 論

根據(jù)美國最新的研究數(shù)據(jù)，膿毒癥是美國重癥監(jiān)護病房(ICU)患者排在首位的死亡原因，其死亡率超過30%，且發(fā)病率伴隨著人口的老齡化和抗菌素的耐藥性而逐年增長［9］。在我國，僅嚴(yán)重膿毒癥就約占ICU患者的9%，死亡率高達48.7%［10］，即使從2008年推行“拯救膿毒癥行動”國際指南以后，嚴(yán)重膿毒癥患者的死亡率仍高達44.5%［11］。本研究中60例患者住院總死亡率為33.3%，略低于文獻報道，可能與早期積極的抗感染治療、充足的液體復(fù)蘇、機械通氣支持、CRRT治療及規(guī)范合理的綜合治療相關(guān)。

EVLW是評價肺水腫嚴(yán)重程度和危重患者預(yù)后的敏感指標(biāo)［2］，其變化與肺水腫的發(fā)生密切相關(guān)。有研究［12］表明，超過半數(shù)的膿毒癥患者雖然還沒有ARDS但是EVLW已經(jīng)升高，可能提示亞臨床肺損傷已經(jīng)存在。Martin等［13］對29例嚴(yán)重感染者做前瞻性隊列研究亦表明，低EVLW者存活率相對較高。Sakka等［14］對危重癥患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)高EVLW患者病死率顯著高于低EVLW患者，同時還發(fā)現(xiàn)EVLW是和APACHEⅡ評分一樣，是評價危重癥患者病死率獨立可靠的因素。由此可見，在感染性休克及ARDS發(fā)生早期，動態(tài)監(jiān)測EVLW的變化對評估預(yù)后有較高的臨床價值。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者入組時EVLWI均明顯升高，主要與重癥膿毒癥導(dǎo)致肺毛細血管高通透性引起高通透性肺水腫相關(guān)，其次根據(jù)監(jiān)測GEDVI及ITBVI值高于正常，考慮與早期液體復(fù)蘇過量導(dǎo)致容量過負荷引起高容量性肺水腫相關(guān)，進一步分析原因可能與在急診搶救室液體復(fù)蘇治療時按照EGDT建議的 MAP、CVP、血乳酸清除率、SCVO2、每小時尿量等指標(biāo)為治療目標(biāo)時仍存在缺陷相關(guān)，比如部分患者因為復(fù)蘇不達標(biāo)給予過多晶體補液，且白蛋白等膠體使用不足，而且乳酸的清除存在滯后性等，提示早期液體復(fù)蘇時即給予PICCO動態(tài)監(jiān)測容量，EVLWI等變化可能避免過渡液體復(fù)蘇。而且本研究通過對EVLWI與氧合指數(shù)的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)EVLWI＞14 ml/kg時隨著EVLWI增加，氧合指數(shù)進一步下降，存在負相關(guān)性(r=－0.54)，提示此時需嚴(yán)格控制入量，可能是臨床可以參考的液體復(fù)蘇的EVLWI的臨界點，但是在此類患者中尋找最佳前負荷的最高臨界值以達到最佳心排同時防止EVLWI進一步升高仍然是臨床治療中的難點，需要更大的多中心研究得到證實。目前EVLW尚無明確的正常臨床范圍，預(yù)測預(yù)后不良的靈敏度和特異度亦無定論。通過PICCO監(jiān)測得到PVPI，即目前臨床上唯一可用來反映肺毛細血管通透性的指標(biāo)，一旦能夠量化反映肺毛細血管通透性的改變這一ARDS特征性病理生理改變，就會使診斷的特異性與準(zhǔn)確性明顯提高。而2011年ARDS柏林標(biāo)準(zhǔn)的修訂則更強調(diào)早期準(zhǔn)確診斷是早期有效治療的前提［15］。

CHVHF通過對流作用能清除更多的大分子物質(zhì)，包括炎癥介質(zhì)，許多動物實驗已證明CHVHF能改善內(nèi)毒素血癥動物模型的存活率。分析血流動力學(xué)改善的可能機制:應(yīng)用CHVHF治療，通過其對流或吸附作用，持續(xù)性的清除目前已認知或未認知的可溶性血管活性介質(zhì)，而使膿毒癥休克患者的血流動力學(xué)狀況得到改善，這需要更多更高水平的研究去證實;無法證明經(jīng)過CHVHF治療后，體溫、動脈血pH值存在顯著差異，因此，低溫導(dǎo)致的血管收縮與嚴(yán)重酸中毒的糾正不能解釋血流動力學(xué)的改善;CHVHF治療前后液體負平衡、容量的變化可能引起血流動力學(xué)的改變。

研究中存在部分局限性:對PiCCO監(jiān)測技術(shù)在CRRT情況下的準(zhǔn)確性未進行驗證。因為樣本量較小且實驗開始時未進行相關(guān)方面設(shè)計，而最新的研究［16］結(jié)果提示在CRRT的情況下，PICCO監(jiān)測的數(shù)據(jù)尤其是EVLWI依然準(zhǔn)確;未對兩組ARDS患者進行呼吸力學(xué)比如NICO的監(jiān)測。因為仍有43%(34/60)患者未行氣管插管有創(chuàng)機械通氣支持，無法進行NICO監(jiān)測;未進一步采用乳酸來判斷全身組織缺氧、未比較兩組患者的血管活性藥物使用情況。因為CRRT本身會清除乳酸及血管活性藥物，且清除量很難確定，使乳酸及血管活性藥物濃度下降，且血管活性藥在不同的時間點變化較大，影響治療時CRRT組與對照組可比性。

綜上所述，CHVHF能更快地改善重癥膿毒癥合并ARDS患者的血流動力學(xué)狀況，提高患者的氧合指數(shù)，可能是一種可行的、有益的輔助治療重癥膿毒癥合并ARDS患者的方法。PiCCO監(jiān)測EVLWI及CRRT治療在膿毒癥相關(guān)ARDS的液體管理中具有重要的臨床意義。未來的膿毒血癥治療可能會出現(xiàn)在規(guī)范化基礎(chǔ)上的個體化治療方案，將會出現(xiàn)更有效的治療手段來改善膿毒癥相關(guān)細胞功能(內(nèi)皮細胞、免疫細胞等)甚至線粒體等細胞器功能，會要求一個包含有多學(xué)科的治療梯隊所進行的及時、有效和全面的治療，從而提高重癥膿毒癥患者的存活率。

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