藥物洗脫支架內(nèi)早期血栓形成的回顧性分析

崔 燕，馬 蘭，趙 雷，劉 斌，王江華，劉凱悅，費運微，祝金明，尚怡君

藥物洗脫支架內(nèi)早期血栓形成的回顧性分析

崔 燕1，馬 蘭2，趙 雷1，劉 斌1，王江華1，劉凱悅1，費運微1，祝金明3＊，尚怡君4

（1.吉林大學第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林長春130041；2.盤錦市中心醫(yī)院；3.吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院心血管內(nèi)科；4.吉林市中心醫(yī)院）

冠心病介入治療（PCI）已成為冠心病最行之有效的治療手段之一，自1977年起分別經(jīng)歷了從PTCA、BMS和DES三個革命性的發(fā)展階段，藥物涂層支架（DES）自2003年問世以來，以其減少血管內(nèi)再狹窄的優(yōu)勢超越了裸金屬支架（BMS）而廣泛應用于臨床，近年來，DES已將支架內(nèi)再狹窄率由BMS時代的25%降至5%［1］；但支架內(nèi)血栓并發(fā)癥的發(fā)生似乎有增多趨勢，支架內(nèi)血栓（Stent thrombosis，ST）是冠心病介入治療（PCI）后發(fā)生的極其嚴重的并發(fā)癥之一，雖然發(fā)生率低，但往往產(chǎn)生致命性后果。

本研究旨在對2013年1月1日至2013年12月31日這1年期間在吉林大學第二醫(yī)院心血管內(nèi)科2438例行PCI治療并植入藥物涂層支架的冠心病病人進行回顧性研究，發(fā)生早期支架內(nèi)血栓形成的患者22例。分析其一般狀況（性別、年齡、吸煙史）、糖尿病等合并癥、抗凝及抗血小板治療情況、冠脈造影結(jié)果、病變程度、支架植入情況、對支架內(nèi)血栓的治療等內(nèi)容，了解影響早期支架內(nèi)血栓形成的危險因素，急救措施及其成功率，進而有助于支架內(nèi)血栓的進一步預防和治療。

1 材料與方法

1.1研究對象

吉林大學第二醫(yī)院心血管內(nèi)科2013年1月1日至2013年12月31日期間行藥物洗脫支架介入治療的2438例冠心病患者（性別，年齡不限），發(fā)生早期支架內(nèi)血栓形成的患者22例，占0.9%，其中，男性7例，女性15例，平均年齡為（61.34±7.632）歲。其中急性心肌梗死14例，不穩(wěn)定性心絞痛8例。經(jīng)冠狀動脈造影證實冠狀動脈病變?yōu)槿Р∽?3例（60%）、2支病變5例（23%）、單支病變4例（19%）；心功能不全合并低血壓狀態(tài)13例；靶血管按ACC／AHA冠狀動脈病變分型標準B2／C型復雜病變占15例（68%）；ST組血管支架總長度平均40.24±17.734mm；支架內(nèi)血栓形成后13例患者出現(xiàn)胸痛或胸悶的表現(xiàn)及相應冠脈供血區(qū)域缺血或心梗樣的心電圖改變。

1.2方法

對早期支架內(nèi)血栓形成的22例患者進行篩查分類，同時分析其臨床資料，冠狀動脈造影結(jié)果、與支架置入情況。植入DES術中至術后30天內(nèi)發(fā)生再發(fā)胸悶、胸痛等心絞痛癥狀或猝死，通過冠脈造影檢查證實支架內(nèi)血栓存在，或患者心電圖出現(xiàn)植入支架的冠脈所支配區(qū)域的心肌缺血或損傷樣改變。記錄患者姓名、性別、年齡、吸煙史、臨床診斷、臨床合并癥（高血壓?。悄虿。?、實驗室檢查、手術日期、冠狀動脈病變情況、支架植入情況（直徑、長度、數(shù)量）、圍手術期用藥情況、病情變化、PCI治療并發(fā)癥發(fā)生情況等。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0軟件進行多因素非條件logistic回歸分析，分析藥物洗脫支架植入術后支架內(nèi)血栓形成患者臨床因素與介入治療等因素對早期ST形成的影響。

2 結(jié)果

發(fā)生早期ST 22例，其中急性ST 7例（發(fā)生率0.3%），亞急性ST 15例（發(fā)生率0.6%）。多因素非條件logistic回歸分析表明高齡、急性冠脈綜合征、高纖維蛋白原水平、長病變、長支架是早期ST形成的獨立危險因子。早期ST患者中急性心肌梗死患者14例，其中行急診PCI治療10例，擇期PCI治療4例；不穩(wěn)定性心絞痛8例，急性心肌梗死患者發(fā)生早期ST風險顯著高于不穩(wěn)定心絞痛患者（見表1）。

22例ST患者中13例PCI術后發(fā)生劇烈胸痛或胸悶癥狀，且經(jīng)心電圖、心肌酶學或冠脈造影等檢查明確為急性或再發(fā)心肌梗死，或支架植入冠狀動脈供血區(qū)域相應缺血或心梗樣的心電圖改變，有9例支架術后30天內(nèi)不明原因猝死。13例急診行介入治療，介入術中給予反復球囊擴張、經(jīng)皮冠狀動脈球囊成形術（PTCA）及血栓抽吸等治療后血栓影像消失，經(jīng)急診介入治療早期ST患者13例，結(jié)合強化抗栓藥物治療后10例患者搶救成功存活出院，其中3例死亡；9例未行急診介入治療的患者均搶救無效死亡；早期ST總死亡率55%。

表1 早期支架內(nèi)血栓形成影響因素的多因素非條件logistic回歸分析

3 討論

PCI術后ST是冠心病介入治療的極其嚴重的并發(fā)癥之一，其中，早期ST形成的發(fā)生率可高達20%［2，3］；急性冠脈綜合征（ACS）是早期ST形成的獨立危險因子，其冠脈管腔內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊纖維帽較薄、核心含量高、局部炎癥反應明顯、支架釋放后出現(xiàn)斑塊破裂，脂核滲出支架表層，引發(fā)血小板黏附、聚集，進一步激活凝血系統(tǒng)，導致ST形成；早期支架內(nèi)血栓的發(fā)生可使PCI治療功虧一簣，，故臨床上需引起高度重視。

多項研究證實ST的形成是多因素多種條件下共同作用的結(jié)果，隨著藥物治療以及介入治療的規(guī)范化，介入技術的成熟化，抗血小板藥物抵抗在ST形成過程中起到不可忽視的作用。目前，PCI術后的標準抗血小板方案仍為阿司匹林＋氯吡格雷，但多個薈萃分析表明長期口服阿司匹林的患者中，23%發(fā)生了阿司匹林抵抗，而氯吡格雷的藥物反應性表現(xiàn)出較大的個體差異，患者在300mg首劑口服后氯吡格雷抵抗發(fā)生率分別為2h61%、24h31%、5天31%、30天15%［4－6］，說明氯吡格雷抵抗呈現(xiàn)劑量時間依賴性，尤其發(fā)生于服藥后1周內(nèi)。在對氯吡格雷低反應或氯吡格雷抵抗的患者中替格瑞洛作為替代藥物具有一定優(yōu)勢?？顾ㄖ委煱鼓?、抗血小板治療，對于高凝患者或多支病變、長病變患者圍手術期若未給予更強的抗凝、抗血小板治療方案，醫(yī)生對高危病變估計不足，以至于未及時、充分使用血小板GP II b／IIIa受體拮抗劑或未聯(lián)合其他抗血小板藥物如西洛他唑三聯(lián)抗血小板治療等均可導致早期ST發(fā)生。同時藥物涂層支架抑制新生內(nèi)膜增殖和血管的內(nèi)皮化，內(nèi)皮化延遲使支架段血管壁失去天然的抗血栓屏障，也容易導致血小板聚集和微血栓形成，進而誘發(fā)支架內(nèi)形成血栓；目前主張藥物涂層支架術后進行充分、長期的強化抗血小板治療，聯(lián)合應用阿司匹林和氯吡格雷至少12個月；建議支架內(nèi)血栓高?；颊呓槿胫委煹膰中g期，聯(lián)合應用低分子肝素及血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑等多種抗凝和抗血小板藥物進行強化治療；此外，對于高?；颊邞醒◤椓D檢測，以盡早篩查出抗血小板藥物抵抗患者，盡早更換更有效的抗血小板藥物。支架內(nèi)血栓形成后其治療的首要目標是盡早開通阻塞血管，恢復心肌灌注；ST患者的高血栓負荷提示盡早進行血栓抽吸可改善患者臨床預后；支架內(nèi)血栓一經(jīng)發(fā)生，需立即行冠脈造影檢查，若血栓負荷大，要馬上行血栓抽吸并需要連續(xù)48h靜脈給予GpIIb／IIIa受體拮抗劑挽救患者生命；臨床上對于ST患者，治療方法主要有反復球囊擴張、必要時重復支架植入、血栓抽吸治療同時加強抗栓藥物治療；因此冠脈早期支架內(nèi)血栓形成后仍首選急診介入治療［7］。介入治療的規(guī)范化、個體化可有助于降低急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率；復雜病變PCI過程中使用IVUS或OCT指導確保支架貼壁完全；對于再狹窄及血栓風險高的患者或估計難以完成的復雜冠脈病變有條件可行冠狀動脈旁路移植術（CABG）治療；另外，改變患者的不良生活習慣也有利于預防支架內(nèi)血栓形成，但是否主要影響早期ST仍有待于進一步研究。目前新型DES及新型抗血小板藥物的研發(fā)也為進一步減少ST的發(fā)生帶來了希望，現(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)表明，第二代DES其化學涂層［8］，如鈦－氮化物－氧化物，與不銹鋼相比減少了血小板黏附和纖維蛋白原結(jié)合，將同時起到對抗支架內(nèi)再狹窄和支架內(nèi)血栓形成的作用；涂層支架用的物質(zhì)促進再內(nèi)皮化，將可能成為新的治療途徑，例如，用涂層CD34抗體“捕獲”內(nèi)皮祖細胞［9］，事實證明，其加快了內(nèi)皮細胞覆蓋，呈現(xiàn)出安全可行性；同樣，裝有一整聯(lián)精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸的結(jié)合蛋白，在豬模型中［10］，通過吸引內(nèi)皮祖細胞來加速內(nèi)皮化；此外，“促愈”物質(zhì)（如血管內(nèi)皮生長因子）與建立的“抗再狹窄”的藥物組合可以成為一個有效的方法，可以得到減少再狹窄的好處而又不增加支架內(nèi)血栓的成本；這些新型涂層支架的應用前景令人矚目，但其長期療效和安全性還有待于進一步研究與觀察。

［1］Dehmer GJ，Smith KJ.Drugeluting coronary artery stents［J］.Am Fam Physician，2009，80（7）：1245.

［2］Kuchulakanti PK，Chu WW，Torguson R，et al.Coeerlates and long－term outcomes of angiographically proven stent thrombosis with sirolimus And paclitaxel－eluting stents［J］.Circulation，2006，113（8）：1108.

［3］Cutlip DE，Baim DS，Ho KK，et al.Stent thrombosis in the modern era：apooled analysis of multicenter coronary stent clinical trials［J］.Circulation，2001，103：1967.

［4］Thomas FL，Jan S，F(xiàn)ranz R，et al.Drug－eluting stent and coronary thrombosis［J］.Circulation，2007，115（3）：1051.

［5］Spinler SA，Wilensky RL.Duration of clopidogrel therapy after placement of drug－eluting intracoronary stent［J］.Am J Health Syst Pharm，2007，64（13）：1432.

［6］Finn AV，Nakazawa G，Joner M，et al.Vascular responses to drug eluting stents：Importance of delayed healing［J］.Arterioscler hromb asc Biol，2007，27（7）：1500.

［7］中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南［J］.中華心血管病雜志，2009，37（1）：1.

［8］Blindt R，Vogt F，Astafieva I，et al.A novel drug－eluting stent coated with an integrin－binding cyclic Arg－Gly－Asp peptide inhibits neointimal hyperplasia by recruiting endothelial progenitor cells［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47：1786.

［9］Aoki J，Serruys PW，van Beusekom H，et al.Endothelial progenitor cell capture by stents coated with antibody against CD34：the HEALING－FIM（Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth－First In Man）Registry［J］.J Am Coll Cardiol，2005，45：1574.

［10］Tantry US，Etherington A，Bliden KP，et al.Antiplatelet therapy：current strategies and future trends［J］.Future Cardiol，2006，2（3）：343.

2014－04－14）

1007－4287（2014）12－2029－03

＊通訊作者