我國西北地區(qū)眼肌型重癥肌無力的臨床特點(diǎn)

黨丹 吳芳 郭俊 李宏增 張慜 李川 汪杰 李柱一

我國西北地區(qū)眼肌型重癥肌無力的臨床特點(diǎn)

黨丹*吳芳*郭俊 李宏增 張慜 李川 汪杰 李柱一

目的 探討我國西北地區(qū)眼肌型重癥肌無力(ocular myasthenia gravis,OMG)的臨床特點(diǎn)。方法回顧性分析2008-06-2012-06作者醫(yī)院就診的以眼外肌受累起病的392例OMG患者的臨床資料。結(jié)果 該組OMG患者男女比例為1.2∶1。OMG第一個(gè)發(fā)病高峰在0～15歲,發(fā)病人數(shù)占47.4%,男女發(fā)病均等；第二個(gè)發(fā)病高峰在50～60歲,男性占優(yōu)勢。首發(fā)癥狀以單純上瞼下垂多見(67.6%)。最常見的眼球活動(dòng)受限類型是眼球固定,最常受累的眼外肌是外直肌。新斯的明試驗(yàn)陽性率為95.8%。低頻重復(fù)頻率電刺激波幅遞減的總體發(fā)生率為34.3%,其中面神經(jīng)的陽性率最高。OMG合并甲狀腺功能異常的發(fā)生率為18.3%,以合并甲狀腺功能亢進(jìn)者最多。OMG合并胸腺影像學(xué)異常的發(fā)生率為20.7%,以合并胸腺瘤者最多。結(jié)論 本文總結(jié)了我國西北地區(qū)OMG的臨床表型特點(diǎn),充分認(rèn)識其臨床特點(diǎn)有利于更好地了解疾病的演變。

重癥肌無力；臨床特點(diǎn)；眼肌型重癥肌無力

重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)是一種由乙酰膽堿受體抗體(acetycholine receptor antibody,ACh R-Ab)介導(dǎo)、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病,因神經(jīng)-肌肉接頭處的突觸傳遞受累而導(dǎo)致肌肉無力癥狀,多有晨輕暮重特點(diǎn),輕者表現(xiàn)為單純的眼外肌受累,重者可累及全身骨骼肌甚至出現(xiàn)呼吸衰竭［1］。根據(jù)肌肉受累的范圍,MG可分為眼肌型MG(ocular MG,OMG)和全身型MG(generalized MG,GMG),且部分OMG患者可隨病程的進(jìn)展轉(zhuǎn)變?yōu)镚MG,給患者及其家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)［2］。因此探尋OMG進(jìn)展為GMG的關(guān)鍵決定因素,充分認(rèn)識OMG臨床表型顯得尤為重要。本研究擬回顧性分析首診為OMG患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo),基于病源的地理分布,旨在全面了解我國西北地區(qū)OMG的臨床特點(diǎn)。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2008-06-2012-06在第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的以單純眼外肌受累起病的首診MG患者392例,其中308例來自陜西、甘肅、青海、寧夏回族自治區(qū)和新疆維吾爾自治區(qū)西北5省及自治區(qū)。OMG診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)單純的眼外肌無力,具有特征性的易疲勞現(xiàn)象；(2)新斯的明試驗(yàn)陽性；(3)低頻重復(fù)神經(jīng)電刺激(repetitive nerve stimulation,RNS)波幅衰減至少15%；(4)抗AChR-Ab陽性。

1.2 方法 回顧性分析OMG患者的臨床資料,包括性別構(gòu)成、起病年齡、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像學(xué)檢查等,如病例中記載的信息不詳可通過電話隨訪方式補(bǔ)充完整。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將結(jié)果輸入Microsoft Excel 2007建立數(shù)據(jù)庫,采用SPSS 16.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料以率表示,采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)方法,非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示,采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。以為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2.1.1 性別：男性210例,女性182例,男女比例為1.2∶1。將起病年齡以5歲為一個(gè)年齡段進(jìn)行分組,只有21～25歲、51～55歲和66～70歲年齡段起病的男女患者比例與總樣本比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(分別為1∶1.9,=0.047；4∶1,=0.010；5∶1,=0.041)(圖1)。

圖1 OMG患者的性別和起病年齡分布

2.1.2 起病年齡：男性O(shè)MG患者起病年齡9個(gè)月～81歲,中位數(shù)為20歲；女性患者起病年齡1～74歲,中位數(shù)為15歲,不同性別間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(=0.055)；男、女患者在各年齡段的分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(=0.151)。于5歲(含)前起病118例(30.1%),在兒童期(≤15歲)起病186例(47.4%),在老年期(＞60歲)起病34例(8.7%)。男、女患者的第一個(gè)發(fā)病高峰均出現(xiàn)在15歲(含)前,該年齡段的男女比例為1∶1；另一個(gè)發(fā)病高峰出現(xiàn)在50～60歲,該年齡段的男女比例為1.4∶1 (圖1)。

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 首發(fā)癥狀：以上瞼下垂為首發(fā)癥狀共366例(93.4%),其中單側(cè)受累(269例)的患者多于雙側(cè)受累者(97例)。265例OMG患者(67.6%)以單純上瞼下垂為首發(fā)癥狀,26例(6.6%)為單純復(fù)視,101例(25.8%)為上瞼下垂合并復(fù)視(表1)。3種首發(fā)癥狀類型的男、女患者比例比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(=0.439)。

表1 OMG患者的臨床特征 ﹝(%)﹞

表1 OMG患者的臨床特征 ﹝(%)﹞

臨床特征 例數(shù) 陽性首發(fā)癥狀單側(cè)上瞼下垂 392 195(49.7)雙側(cè)上瞼下垂 392 70(17.9)復(fù)視 392 26(6.6)單側(cè)上瞼下垂+復(fù)視 392 74(18.9)雙側(cè)上瞼下垂+復(fù)視 392 27(6.9)新斯的明試驗(yàn)陽性 308 295(95.8) RNS異常 175 60(34.3)面神經(jīng) 139 45(32.4)腋神經(jīng) 124 25(20.2)尺神經(jīng) 118 3(2.5)甲狀腺功能異常 169 31(18.3)胸腺影像學(xué)異常 280 58(20.7)

2.2.2 眼外肌受累：392例OMG患者中,眼球活動(dòng)受限125例(共199只眼球受累),最常見的表現(xiàn)為眼球固定,占所有受累眼球的30.7%,其次為單純外展受限(15.6%)和單純上視受限(10.6%)(圖2)。在199只活動(dòng)受限的眼球中,有131只眼球存在外展受限(65.8%),117只存在上視受限(58.8%),116只存在內(nèi)收受限(58.3%),97只存在下視受限(48.7%)。

2.2.3 新斯的明試驗(yàn)：308例OMG患者接受了新斯的明試驗(yàn),295例(95.8%)呈陽性反應(yīng)(表1)。男、女患者的新斯的明試驗(yàn)陽性率分別為95.3%和96.4%,兩者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(=0.945)。

圖2 OMG患者眼球活動(dòng)受限類型分布情況

2.2.4 神經(jīng)電生理檢查：175例患者接受了面、尺、腋神經(jīng)的RNS檢查,有60例患者至少1組受檢神經(jīng)呈現(xiàn)波幅遞減現(xiàn)象,總體陽性率為34.3% (表1)。就每組受檢神經(jīng)而言,面神經(jīng)低頻RNS的陽性率為32.4%(45/139),腋神經(jīng)的陽性率為20.2%(25/124),而尺神經(jīng)的陽性率僅為2.5% (3/118)。男、女患者在各受檢神經(jīng)的陽性率方面并無顯著性差異,分別為面神經(jīng)(35.1%. 29.0%,=0.450)、腋神經(jīng)(23.2%.16.4%,=0.347)和尺神經(jīng)(3.2%.1.8%,=1.000)。

2.2.5 甲狀腺功能：169例患者接受了甲狀腺功能檢查,31例(18.3%)提示有異常(表1),其中16例為甲狀腺功能亢進(jìn)(51.6%),7例為亞臨床甲亢(22.6%),2例為甲狀腺功能減退(6.5%),6例為亞臨床甲減(19.4%)。

2.2.6 胸腺影像學(xué)：280例患者接受了胸部CT檢查,58例(20.7%)胸腺影像學(xué)存在異常(表1),其中36例為胸腺瘤(62.1%),15例為胸腺增生(25.9%),7例年齡＞20歲的患者為胸腺退化異常(12.1%)。17例胸腺瘤和6例胸腺增生的OMG患者接受了胸腺切除術(shù),其病理學(xué)檢查結(jié)果與CT報(bào)告相同。

3 討論

MG可累及不同種族的所有人群,發(fā)病并無明顯地域優(yōu)勢。文獻(xiàn)報(bào)道,MG的平均年發(fā)病率為5.3/100萬,患病率為77.7/100萬［3］。各國流行病學(xué)資料顯示的MG患者性別比例雖各不相同,總的趨勢都是女性多于男性［4-5］；但OMG男性患者的比例卻高于女性,尤其是40歲以后［6］。與上述研究結(jié)果相似,本組資料中OMG男性患者210例,女性182例,男、女比例為1.2∶1,提示男性更易罹患OMG,且以51～55歲和66～70歲年齡段男性的發(fā)病率更高。與之相反,21～25歲年齡段OMG女性患者更多見。

針對MG發(fā)病高峰期的研究結(jié)論不盡相同。Osserman等［7］指出,MG有兩個(gè)發(fā)病高峰,第一高峰在20～40歲,第二高峰在40～60歲；Thanvi等卻發(fā)現(xiàn)MG的第二高峰為60～80歲［8］；而我國MG患者只有一個(gè)發(fā)病高峰,即兒童期高發(fā)［5］。本組資料患者0～15歲是第一個(gè)OMG發(fā)病集中的年齡段,此階段的發(fā)病人數(shù)占總樣本的47.4%,男女發(fā)病幾率均等；50～60歲是另一個(gè)OMG發(fā)病較集中的年齡段,此階段男性占優(yōu)勢。

MG主要累及橫紋肌,如膈肌、四肢肌群和延髓肌群等,但眼外肌更易受累,并在疾病早期出現(xiàn),這可能是眼外肌稍有受累就可表現(xiàn)出臨床癥狀的緣故［9］。90%以上OMG患者的主訴首發(fā)癥狀中有上瞼下垂,其中單側(cè)受累發(fā)生率明顯高于雙側(cè)受累；且單側(cè)上瞼下垂通常隨病程而演變?yōu)殡p側(cè)上瞼下垂［9］。本組資料OMG患者主訴的3種首發(fā)癥狀類型中,單純上瞼下垂最常見,上瞼下垂合并復(fù)視次之,單純復(fù)視最少見,這與以往的OMG研究［10］結(jié)論相一致。

有研究表明,上視或下視受限是最常見的OMG眼球活動(dòng)受限類型［11］。雖然所有眼外肌均有受累可能,但內(nèi)直肌、下直肌和上斜肌是更常受累的眼外?。?2］。本組資料中有125例OMG患者出現(xiàn)眼球活動(dòng)障礙,占所有患者的31.9%。與以往研究結(jié)論不同,該文觀察到最常見的受限類型是眼球固定,提示為全眼外肌麻痹。一般認(rèn)為,OMG早期出現(xiàn)眼球固定的幾率并不高,而本資料中眼球活動(dòng)受限的客觀體征來自患者的病歷資料描述,該群患者來我科住院就診時(shí)的平均病程已達(dá)7.0年,因此認(rèn)為病程過長是導(dǎo)致上述差異的主要原因。此外,對受累眼外肌統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn),外直肌是最常受累的眼外肌。

藥物試驗(yàn)是診斷MG的重要手段之一,常用藥物有滕喜龍和新斯的明。北美及歐洲最常使用的是滕喜龍,而我國新斯的明的使用率更高,作用持續(xù)時(shí)間更長［13］。一般認(rèn)為,新斯的明試驗(yàn)是診斷MG的主要標(biāo)準(zhǔn),但還需綜合其他方面的客觀證據(jù)。對于本研究納入的新斯的明試驗(yàn)陰性的患者,在排除了線粒體肌病、眼咽型肌營養(yǎng)不良等諸多需鑒別診斷的疾病后,給予診斷性MG治療,并根據(jù)患者治療效果予以明確診斷。結(jié)果顯示,本組資料 OMG 患者新斯的明試驗(yàn)的陽性率為95.8%,男、女患者間的陽性率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

低頻RNS波幅遞減是MG的特征性電生理改變,但不足50%的OMG患者會(huì)出現(xiàn)低頻RNS異常［14］。國內(nèi)陳玉萍等［15］曾報(bào)道OMG患者腋、副、尺神經(jīng)低頻RNS陽性率為16%。本組資料患者面、尺、腋神經(jīng)RNS的總體陽性率為34.3%,其中面神經(jīng)低頻RNS陽性率最高、腋神經(jīng)次之、尺神經(jīng)最低,且3組神經(jīng)低頻RNS陽性率無性別差異。盡管眼外肌以外的橫紋肌易疲勞性不一定就是GMG的分型標(biāo)識［16］,但這些低頻RNS陽性O(shè)MG患者的轉(zhuǎn)歸有待繼續(xù)隨訪。

MG常伴有其他自身免疫性疾病,最常見的是甲狀腺功能異常。文獻(xiàn)報(bào)道,約5%～10%的MG患者發(fā)生甲狀腺疾患。本組資料中18.3%OMG患者存在甲狀腺功能異常,以合并甲狀腺功能亢進(jìn)者最多(9.5%),與國外報(bào)道結(jié)果［17］接近。Yaman等［18］報(bào)道,自身免疫性甲狀腺疾患更多見于OMG患者,但其確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前可能解釋共病的證據(jù)包括：(1)二者具有相同的遺傳學(xué)背景,均與HLA-B8DR3單倍型和HLA-BW46有關(guān)聯(lián)［19-20］；(2)胸腺和眼外肌共有的某些自身抗原有啟動(dòng)交叉免疫反應(yīng)的可能。乙酰膽堿酯酶(ACh E)與甲狀腺球蛋白(Tg)在分子序列和空間結(jié)構(gòu)上存在相似性,有研究發(fā)現(xiàn)甲亢或MG患者中同時(shí)存在抗AChE和抗Tg抗體［21］,這些自身抗體的臨床意義仍有待進(jìn)一步探討。此外,學(xué)者們在胸腺組織發(fā)現(xiàn)有TSH受體和乙酰膽堿受體,提示胸腺在MG和甲狀腺疾患的發(fā)病中具有提供共同自身抗原的可能［22］。

國內(nèi)資料顯示 MG合并胸腺瘤的發(fā)生率在10%～30%。本組資料中有280例OMG患者接受胸部CT檢查,其中胸腺瘤36例,占12.9%,與文獻(xiàn)報(bào)道相符。有研究指出,單純OMG患者通常不用切除胸腺,但合并胸腺瘤時(shí)則需接受手術(shù)治療［23］。盡管有17例胸腺瘤接受了手術(shù)切除治療,仍有19例未行手術(shù),也沒發(fā)現(xiàn)這些患者有向GMG轉(zhuǎn)變的趨勢。

總之,該組資料詳細(xì)總結(jié)了我國西北地區(qū)OMG患者的臨床特點(diǎn)?；贠MG肌肉受累的局限性以及在MG病程中的始動(dòng)地位,充分認(rèn)識OMG臨床特點(diǎn)有利于更好地了解疾病的演變,對探尋OMG進(jìn)展為GMG的關(guān)鍵決定因素具有積極意義。

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LI Zhu-yi,Email：lizhuyi@fmmu.edu.cn

Objective To investigate the clinical features of ocular myasthenia gravis(OMG)in northwest China.Methods Retrospective analysis was held on 392 patients with an initial diagnosis of OMG who were admitted to Tangdu Hospital of Fourth Military Medical University from June 2008 to June 2012.Results Among 392 OMG patients,there were 210 men and 182 women,and male-to-female ratio was 1.2∶1.Both men and women had the first peak incidence before the age of 15(47.4%),and a second peak incidence of the ages between 50 and 60 years.Pure ptosis was the most frequent initial symptom(67.6%)；total ophthalmoplegia was the most common type of limitation of ocular movement；lateral rectus was most frequently involved. Neostigmine test was positive in 95.8%of the patients.Totally,repetitive nerve stimulation(RNS)decrement of amplitude was observed in 34.3%patients,with the highest positive rate on stimulating facial nerves.There were 31 of the 169 tested OMG patients(18.3%)combined with abnormal thyroid function,and hyperthyroidism was the most frequently seen.There were 58 of the 280 examined OMG patients(20.7%)combined with thymus pathology,and thymoma was most frequently seen.Conclusions The clinical phenotype of OMG in southwest of China is reviewed.An extensive recognition of the clinical features may facilitate a better understanding of the evolution of MG.

myasthenia gravis；clinical feature；ocular myasthenia gravis

R746.1

：A

：1006-2963(2014)05-0344-05

2014-02-27)

(本文編輯：時(shí)秋寬)

10.3969/j.issn.1006-2963.2014.05.010

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31200665；31270952)

710038陜西省西安市第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

*這些作者對本文具有同等貢獻(xiàn)

李柱一,Email：lizhuyi@fmmu.edu.cn