艾迪注射液聯(lián)合化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

李 娟，王 娟，朱 婭，陸彬彬，王科明，王朝霞，王繼榮

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210011)

艾迪注射液聯(lián)合化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

李 娟，王 娟，朱 婭，陸彬彬，王科明，王朝霞，王繼榮

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210011)

目的觀察和比較艾迪注射液聯(lián)合化療(多西紫杉醇+草酸鉑)與單純化療(多西紫杉醇+草酸鉑)治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性晚期非小細(xì)胞肺癌的療效、毒副反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)作用。方法71例經(jīng)病理組織學(xué)及影像學(xué)確診為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者，隨機分入三組：高劑量艾迪注射液聯(lián)合化療組(治療A組)25例、低劑量艾迪注射液聯(lián)合化療組(治療B組)20例及單純化療組(對照組)26例(A組+B組為治療組，C組為對照組)。每例患者至少治療兩個周期以上后進行療效評價。結(jié)果所有患者均可評價療效。A組、B組、C組的總有效率(CR+PR)分別為52.00%、45.00%、38.46%；三組療效比較組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后各組患者生活質(zhì)量均有所改善，三組生活質(zhì)量Karnofsky評分提高率分別為76.00%、45.00%、15.38%；與對照組比較，治療組患者生活質(zhì)量有了顯著改善(P＜0.05)，且高劑量組優(yōu)于低劑量組(P＜0.05)。三組白細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為32.00%、35.00%、65.38%；惡心嘔吐發(fā)生率分別為20.00%、45.00%、46.15%；治療組發(fā)生率顯著少于對照組(P＜0.05)。治療組化療后外周血中細(xì)胞免疫指標(biāo)(CD4、CD8值)較化療前顯著提高(P＜0.05)，而對照組則差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，化療后治療組的外周血中細(xì)胞免疫指標(biāo)較對照組提高(P＜0.05)。結(jié)論艾迪注射液能夠減少化療的毒副作用，增加患者化療耐受性，提高患者免疫功能，改善生活質(zhì)量，且艾迪改善生活質(zhì)量的程度與劑量正相關(guān)。

艾迪注射液；非小細(xì)胞肺癌；化療；減毒

非小細(xì)胞肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，也是世界范圍內(nèi)腫瘤死亡的首要原因。大部分患者在診斷時已屬于晚期，無根治性手術(shù)機會，全身化療為晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段，但全身化療的毒副反應(yīng)較大，往往導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，耐受性較差。為減輕化療藥物的毒副作用，提高患者生活質(zhì)量，我科近年來采用艾迪注射液聯(lián)合DP(多西紫杉醇+草酸鉑)方案治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，觀察其臨床療效和毒副反應(yīng)及其對患者免疫功能及生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的非小細(xì)胞肺癌患者；(2)體能狀況KPS≥60分；(3)有明確觀察評估指標(biāo)；(4)預(yù)期生存時間≥3個月；(5)無重要器官功能嚴(yán)重?fù)p害，肝、腎功能及血常規(guī)正常。

1.2 病例選擇 選取2009年1月至2013年12月我科收治且符合以上要求的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌71例，其中男性48例，女性23例；年齡42～75歲，中位年齡63歲；病理分型：腺癌50例，鱗癌21例；均有多個器官轉(zhuǎn)移，其中肺內(nèi)42例，肝臟16例，腦8例，骨42例，縱膈淋巴結(jié)32例，其他6例。均為二線治療。71例患者隨機分入治療A組、治療B組和對照C組，治療前患者心電圖、血常規(guī)及肝腎功能均正常，無化療禁忌證。三組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，見表1。

表1 三組患者的一般資料比較

1.3 治療方法 (1)治療A組：采用高劑量艾迪注射液聯(lián)合化療，多西紫杉醇75 mg/m2第一天靜滴，草酸鉑135 mg/m2第一天靜滴，28 d為一個周期；同時予以艾迪注射液100 ml溶于生理鹽水500 ml中靜脈滴注，每天1次，連用10 d為一個療程。(2)治療組B：采用低劑量艾迪注射液化療，化療方案同上，同時予以艾迪注射液50 ml溶于生理鹽水250 ml中靜脈滴注，每天1次，連用10 d為一個療程。(3)對照組C：單純予以化療(用藥方法同上)。三組患者至少分別完成兩個周期化療后評價?；熐俺Ｒ?guī)應(yīng)用格拉司瓊或托烷司瓊止吐。每周期化療前后均檢查血、尿、糞常規(guī)、肝腎功能、心電圖等，首次化療前及兩周期后復(fù)查患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群。

1.4 療效評定 治療前、每治療兩周期后1個月進行影像學(xué)檢查測量腫瘤病灶大小，評定療效。按WHO與國際抗癌聯(lián)盟(UICC)標(biāo)準(zhǔn)判定為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)與疾病進展(PD)。有效率(RR)=CR+PR。生活質(zhì)量評價依據(jù)Karnofsky(KPS)體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn)，KPS上升10分及以上者為提高，減少10分及以上者為下降，介于兩者之間為穩(wěn)定?？鼓[瘤藥物毒副反應(yīng)按WHO急性與亞急性不良反應(yīng)和分級標(biāo)準(zhǔn)進行觀察和判斷，分為0～Ⅳ度，Ⅲ度和Ⅳ度為嚴(yán)重反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。三組間客觀療效和毒副作用等比較采用χ2檢驗，定量資料比較采用成組t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 71例患者分別完成2～6個周期，共284個周期，平均4.00個周期，均可評價療效。A組、B組和C組的總有效率(CR+PR)分別為52.00%、45.00%、38.46%，三組療效比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.94，P＞0.05)，見表2。治療后各組患者生活質(zhì)量均有所改善。三組生活質(zhì)量Karnofsky評分提高率分別為76.00%、45.00%、15.38%；A組、B組與C組相比，生活質(zhì)量明顯提高(P＜0.05)，其中A組生活質(zhì)量提高優(yōu)于B組(χ2=4.54，P＜0.05)，見表3。

表2 三組患者的療效比較[例（%）]

表3 三組患者的KPS評分比較（例）

2.2 不良反應(yīng) A組、B組和C三組患者的白細(xì)胞減少發(fā)生率分別為32.00%、35.00%、65.38%，消化道反應(yīng)(惡心嘔吐)發(fā)生率分別為20.00%、45.00%、46.15%，A組和B組的發(fā)生率顯著低于C組(P＜0.05)。三組神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為12.00%、15.00%、15.38%，組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.14，P＞0.05)；肝腎功能損害發(fā)生率分別為8.00%、15.00%、15.38%，其組間比較差異也均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.76，P＞0.05)，見表4。

表4 三組患者的主要不良反應(yīng)比較（例）

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群 治療組(A組、B組)化療后外周血中細(xì)胞免疫指標(biāo)(CD4、CD8)較化療前有明顯提高(P＜0.05)，而對照組C組化療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。化療后治療組的外周血細(xì)胞免疫指標(biāo)較對照組有提高(P＜0.05)，見表5。

表5 三組患者治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群比較()

表5 三組患者治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群比較()

注：a與化療前比較，P＜0.05；b與C組比較，P＜0.05。

A組(n=25) B組(n=20) C組(n=26)化療前化療后t值P值化療前化療后t值P值化療前化療后t值P值33.80±7.13 44.32±3.88ab3.99＜0.05 32.62±6.17 38.97±4.16ab2.29＜0.05 33.17±6.88 31.93±3.81 0.52＞0.05 18.10±3.65 36.86±2.13ab26.26＜0.05 18.97±4.72 29.25±3.47ab6.01＜0.05 20.10±5.58 22.48±5.44 1.02＞0.05 1.33±0.38 1.41±0.25 4.51＜0.05 1.31±0.46 1.32±0.17 5.45＜0.05 1.27±0.29 1.21±0.24 0.98＞0.05

3 討論

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤，也是發(fā)病率持續(xù)增高的少數(shù)幾種惡性腫瘤之一。2012年，全球約有22.6萬的新發(fā)肺癌病例[1]。肺癌分小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，NSCLC占所有肺癌病例的80%～90%。NSCLC的治療包括手術(shù)、化療、放療、分子靶向治療及生物免疫治療等多種方法。手術(shù)治療是NSCLC最佳治療方法，但僅20%～30%的NSCLC診斷時有手術(shù)指征，且術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率仍高達50%以上。對于復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌，全身化療為主要治療手段。目前，DP方案(多西他賽+草酸鉑)是治療復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的常用化療方案。然而，化療藥物的細(xì)胞毒作用致使其在殺傷癌細(xì)胞的同時，對機體正常細(xì)胞，尤其是增殖快、新陳代謝旺盛的細(xì)胞同樣具有殺傷作用，對血液系統(tǒng)、心、肝、腎等臟器也有一定毒性作用，從而降低患者生存質(zhì)量，嚴(yán)重者可造成機體免疫功能明顯降低，甚至危及生命。因此如何減輕化療的毒副反應(yīng)，改善患者一般情況，提高患者對化療的耐受性并提高化療療效已成為研究的熱點。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機體的免疫功能緊密相關(guān)，免疫功能低下是惡性腫瘤的重要生物學(xué)特征之一。在腫瘤治療中，保護機體免疫功能與殺傷腫瘤細(xì)胞同樣重要。在抗腫瘤免疫中，起著主要作用的是T淋巴細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞包括代表T細(xì)胞輔助誘導(dǎo)亞群，而CD8+代表T抑制細(xì)胞毒亞群。CD4+/CD8+的比例決定了免疫反應(yīng)發(fā)生，維持細(xì)胞免疫功能的平衡[2]。

艾迪注射液是一種純中藥制劑，是由人參、黃芪、刺五加、斑蝥等傳統(tǒng)中藥提取加工而成?，F(xiàn)代研究證明：人參皂苷能增強淋巴細(xì)胞功能，可提高荷瘤機體的免疫力；且能促進腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并能選擇性抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和浸潤及抑制腫瘤新生血管的形成[3-6]。黃芪多糖能提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，增強T細(xì)胞、NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞、IL-2抗癌活性，其有效成分F3能增強對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[7-8]。刺五加皂苷多糖具有類似的免疫增強及抗腫瘤作用，且黃芪與刺五加合用時，抗腫瘤作用也明顯增強[9-10]。去甲斑蝥素能抑制癌細(xì)胞S期DNA合成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[11]；同時可促進骨髓造血干細(xì)胞向粒-單核細(xì)胞分化從而升高白細(xì)胞。所以，艾迪注射液同時具有扶正益氣和攻毒消積功能。研究顯示，艾迪注射液可引起mir-126的異常表達從而抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖[12]。在晚期結(jié)直腸癌的治療中，艾迪注射液聯(lián)合FOLFOX4方案不但可以提高療效，還改善了患者的生活質(zhì)量[13]。艾迪注射液還可以通過下調(diào)細(xì)胞周期蛋白B1，阻滯細(xì)胞于G2/M期起到放射增敏作用[14]。

本研究結(jié)果顯示，三組患者的有效率差異沒有明顯統(tǒng)計學(xué)意義；艾迪聯(lián)合化療組在臨床獲益率上略優(yōu)于單純化療組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；艾迪聯(lián)合化療組患者生存質(zhì)量改善優(yōu)于單純治療組，且高劑量艾迪組改善更明顯；在毒副反應(yīng)發(fā)生上，艾迪聯(lián)合化療組白細(xì)胞下降及胃腸道反應(yīng)等發(fā)生率低于單純化療組。艾迪聯(lián)合化療組患者化療后外周血T細(xì)胞亞群結(jié)果提示患者免疫功能較化療前提高，且化療后艾迪聯(lián)合組的外周血中細(xì)胞免疫指標(biāo)與單純化療組相比也有提高。我們認(rèn)為，在晚期非小細(xì)胞肺癌中，艾迪注射液聯(lián)合化療可減輕化療所致厭食、惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，降低化療所致的骨髓抑制的發(fā)生率，提高化療耐受性；提高患者免疫功能；改善患者生活質(zhì)量，且使用安全、方便，值得臨床推廣使用。

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Clinical research on Aidi injection combined with chemotherapy in the treatment of advanced NSCLC.

LI Juan, WANG Juan,ZHU Ya,LU Bin-bin,WANG Ke-ming,WANG Zhao-xia,WANG Ji-rong.Department of Oncology,the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210011,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo observe and compare the curative effects,side effects and immunomodulatory effects of Aidi injection combined with chemotherapy(DP)and chemotherapy only in the treatment of metastatic or recurrent advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsSeventy-one metastatic or recurrent advanced NSCLC patients were randomly divided into three groups:25 patients received high dose Aidi injection combined with DP treatment(group A),20 patients received low dose Aidi injection combined with DP treatment(group B),and 26 patients received DP only treatment(group C).Group A and B was the experimental group and group C was thecontrol group.Their curative effects were evaluated after at least two therapy sessions.The curative effects,adverse reactions and impact on quality of life(QOL)were compared.ResultsThe total effective rate(CR+PR)in group A,B and C was 52%,45%and 38.46%respectively,with no statistically significant differences between the three groups. There were improvement of QOL in all groups after the treatments.Accorrding to Karnofsky performanee status (KPS),the QOL improvement rate of group A,B and C was respectively 76%,45%and 15.38%;QOL was significantly improved in the experimental group,compared with that of the control group(P＜0.05);and QOL of group A was better than that of group B(P＜0.05).The incidence rate of leucopenia in group A,B and C was respectively 32%,35% and 65.38%;and incidence rate of gastrointestinal reaction in group A,B and C was respectively 20%,45%and 46.15%;the incident rate in experimental group was significantly lower than that in the control group(P＜0.05).The cellular immunological indices of peripheral blood(CD4and CD8)in experimental group were significantly increased after the treatment(P＜0.05),while there was no statistically significant difference between the control group(P＞0.05). After the treatment,the cellular immunological indices of peripheral blood(CD4and CD8)in experimental group were higher than that in the control group(P＜0.05).ConclusionAidi injection could be able to reduce the toxic effects of DP,improve patients'tolerance to chemotherapy,patients'immune function and patients'QOL.And the improvement of patients'QOL is positively related toAidi dosage.

Aidi injection;Advanced NSCLC;Chemotherapy;Attenuation

R734.2

A

1003—6350（2014）23—3444—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.23.1348

2014-05-23)