氯沙坦對(duì)5/6腎切除慢性心衰大鼠的影響

夏雪，崔寒玥，陳丁丁

中國(guó)藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，南京 210009

氯沙坦對(duì)5/6腎切除慢性心衰大鼠的影響

夏雪，崔寒玥，陳丁丁*

中國(guó)藥科大學(xué)臨床藥學(xué)教研室，南京 210009

目的：主要探討氯沙坦對(duì)5/6腎切除慢性心衰模型大鼠心血管的影響。方法：雄性SD大鼠30只隨機(jī)分為假手術(shù)組（Sham）、病理組（Nx）和氯沙坦治療組（Lst）。Nx組和Lst組行5/6腎切除術(shù)，Lst組于術(shù)后第7周初于飲水中連續(xù)兩周給予氯沙坦（10 mg·kg-1·d-1）治療。8周末處理所有大鼠，測(cè)定血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、心指數(shù)、血管舒張度、血清肌酐、尿素氮以及心肌和血管組織中丙二醛（MDA）含量和超氧化物歧化酶（SOD）活性。結(jié)果：與Nx組比較，Lst組大鼠LVEDP降低，LVSP、LVDP絕對(duì)值升高，心指數(shù)降低，血管舒張度增大，血清中肌酐、尿素氮降低，各組織中MDA含量降低，SOD活性升高，結(jié)果有顯著性差異或極顯著性差異（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)論：氯沙坦能夠改善慢性心衰大鼠左心肥厚、左心和血管內(nèi)皮功能；降低心肌和血管組織中MDA含量并提高SOD活性，減輕組織氧化應(yīng)激，對(duì)心血管產(chǎn)生有益作用。

氯沙坦；慢性心衰；心血管；氧化應(yīng)激

心腎綜合證（Cardiorenal Syndrome，CRS）是指心臟和腎臟其中一個(gè)器官的生理病理紊亂引起的急性或慢性功能障礙可誘發(fā)另一器官的急性或慢性功能障礙，Ronco等[1]將其分為5個(gè)亞型，其中尿毒癥引起的心臟病變屬于Ⅳ型CRS。一氧化氮-活性氧簇（NO-ROS）失衡、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活以及炎癥都會(huì)加重心衰與腎衰[2]。氯沙坦（losartan，LST）作為一種選擇性血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）受體（AT1受體，Angiotensin type 1 receptor）拮抗藥，可作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）。本文通過(guò)5/6腎切除術(shù)制備慢性心衰大鼠病理模型[3]來(lái)研究氯沙坦對(duì)尿毒癥慢性心衰大鼠心血管的影響。

1 材料

1.1 儀器

722光柵分光光度計(jì)（上海第三分析儀器廠(chǎng)）；752型紫外分光光度計(jì)（上海菁華）；Medlab-U/ 4C501H生物信息采集系統(tǒng)（南京美易科技有限公司）；壓力傳感器（40 Kpa，北京新航）；BL-420F生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（成都泰盟科技有限公司）；JZ100型張力換能器（北京新航）；電子天平（BS124S，北京賽多利斯儀器有限公司）。

1.2 藥物和試劑

云南白藥（云南白藥集團(tuán)股份有限公司，ZK12022）；吸收性明膠海綿（金陵藥業(yè)，110819）；戊巴比妥鈉（德國(guó)分裝，WS20080118）；氯沙坦鉀片（默沙東，120802）；肌酐（Cr）試劑盒（南京建成，20131224）；尿素氮（BUN）試劑盒（南京建成，20131225）；考馬斯亮藍(lán)G-250（上?；瘜W(xué)試劑有限公司）；牛血清白蛋白（BSA，Biosharp，Lot.738328）；十二烷基硫酸鈉（SDS，上海衛(wèi)輝化學(xué)試劑廠(chǎng)）；硫代巴比妥酸（TBA，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，Lot. YF20060925）；TEP（1，1，3，3-Tetraethoxypropane，F(xiàn)luka，G00877）；焦性沒(méi)食子酸（貴州遵義市第三化工廠(chǎng)，批號(hào)991203）；苯腎上腺素（Phenylephrine hydrochloride/PE，Sigma，116K1492）；乙酰膽堿（Acetylcholine/Ach，Sigma，116K0689）；硝普鈉（Sodiumnitroprusside/SNP，上海山浦公司，批號(hào)20051110）。

1.3 動(dòng)物

清潔級(jí)（SPF）雄性SD（Sprague Dawley）大鼠，體重（160±20）g，由南京市江寧區(qū)青龍山實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK（浙）-2008-0033；飼料為定制的高磷高鈣（Ca：1.13%；P：0.94%，以保證動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)及造模成功率），亦由其提供。

2 方法

2.1 分組

采用隨機(jī)分組，將30只雄性SD大鼠分為假手術(shù)（Sham）組（n=10）、病理（Nx）組（n=10）和治療（Lst）組（n=10）。

2.2 造模方法及治療方案

Nx組和Lst組大鼠用戊巴比妥鈉（40 mg·kg-1）麻醉后，按兩次手術(shù)切除法行5/6腎切除術(shù)，第一次切除大鼠左腎皮質(zhì)的2/3，約0.45 g，一周后再摘除整個(gè)右腎；Sham組僅剝離腎包膜而不切除腎組織。術(shù)后，Sham和Nx組均給予正常飲食和水；Lst組前6周給予正常飲食和水，第7周起連續(xù)兩周根據(jù)整籠大鼠體重和飲水量將氯沙坦用純水配制成適當(dāng)濃度，給予10 mg·kg-1·d-1的治療。

2.3 血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定

8周末，行大鼠頸總動(dòng)脈左心室插管術(shù)，記錄各組大鼠的左心室收縮壓（LVSP）、左心室舒張壓（LVDP）、左心室舒張末壓（LVEDP）、左心室內(nèi)壓最大上升速率（dp/dtmax）和左心室內(nèi)壓最大下降速率（-dp/dtmax），評(píng)價(jià)心功能。

2.4 心指數(shù)的測(cè)定

8周末，取各組大鼠心臟，生理鹽水洗凈并去除多余脂肪組織，吸干表面水分，迅速剪取左心室，稱(chēng)左心室及全心重量，計(jì)算左心室重量指數(shù)：左心室重量/全心重（LVW/HW，g·g-1），左心室重量/體重（LVW/BW，g·kg-1）和全心重/體重（HW/BW，g·kg-1）。

2.5 血清肌酐和尿素氮的測(cè)定

8周末對(duì)各組大鼠進(jìn)行頸總動(dòng)脈取血，3500 r· min-1離心10 min后取上清液，按肌酐和尿素氮試劑盒說(shuō)明書(shū)測(cè)定肌酐、尿素氮含量。

2.6 血管舒張度的測(cè)定

8周末，分離各組大鼠胸主動(dòng)脈，去除血管外周脂肪與結(jié)締組織，剪制長(zhǎng)約4 mm的血管環(huán)，懸掛于內(nèi)盛Krebs溶液（自制，pH 7.4）并通以95%和5% CO2混合氣的37℃恒溫水浴槽中。給予0.5 g靜息張力，平衡1 h左右至穩(wěn)定后，用苯腎上腺素（PE）預(yù)激達(dá)穩(wěn)定并記錄收縮值，按累計(jì)濃度（10-9～10-4mol· L-1）給予乙酰膽堿、硝普鈉，每次給藥2 min后記錄舒張值；洗脫1 h，方法同上，用PE預(yù)激，按累計(jì)濃度（10-9～10-4mol·L-1）給予硝普鈉，每次給藥1 min后記錄血管舒張值。全部舒血管作用以其舒張幅度占PE收縮幅度的百分比表示。

2.7 組織中MDA和SOD活性含量的測(cè)定

稱(chēng)取一定量各組織用生理鹽水進(jìn)行10%的組織勻漿，4000 r·min-1離心10 min，取勻漿上清液用于總蛋白、丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）的測(cè)定?？偟鞍子肂radford法（考馬斯亮藍(lán)G-250染料法）測(cè)定，MDA采用硫代巴比妥酸法測(cè)定，結(jié)果用MDA/總蛋白（nmol·mg-1）表示。SOD采用鄰苯三酚自氧化法測(cè)定，結(jié)果用SOD/總蛋白（U·mg-1）表示。

2.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 血流動(dòng)力學(xué)

Nx組大鼠與Sham組相比LVEDP升高，差異有極顯著性（P＜0.01）；LVSP、LVDP、dp/dtmax、-dp/ dtmax絕對(duì)值降低，差異有顯著性或極顯著性（P＜0.05或P＜0.01）。Lst組較Nx組LVEDP降低，差異有顯著性（P＜0.05），與Sham組無(wú)差異；較Nx組LVSP、LVDP絕對(duì)值明顯升高，差異有極顯著性（P＜0.01），與Sham組無(wú)差異；dp/dtmax、-dp/dtmax絕對(duì)值較Nx組明顯升高，但差異無(wú)顯著性，與Sham組無(wú)差異。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 各組大鼠血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)（±s，n=7）

表1 各組大鼠血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)（±s，n=7）

注：*P＜0.05 vs Sham；**P＜0.01 vs Sham；△P＜0.05 vs NX；△△P＜0.01 vs NX

GroupsLVSP（mmHg）LVDP（mmHg）LVEDP（mmHg）dp/dtmax（mmHg·s-1）-dp/dtmax（mmHg·s-1）Sham152.71±16.35-27.17±3.77-14.62±3.459289.56±1648.83-7465.22±1150.68Nx121.32±16.64**-17.86±2.62**-8.05±4.75**6878.3±1538.78*-5345.06±1550.09*Lst147.67±15.81△△-23.25±4.74△△-13.41±2.41△8264.81±1488.46-6598.67±620.56

3.2 心指數(shù)

Nx組大鼠左心室的重量指數(shù)LVW/HW、LVW/ BW以及HW/BW均較Sham組大鼠顯著升高（P＜0.01）。Lst組的LVW/HW、LVW/BW以及HW/BW均較Nx組降低（P＜0.05或P＜0.01），與Sham組相比無(wú)顯著差異。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 各組大鼠心指數(shù)參數(shù)（±s，n=7）

表2 各組大鼠心指數(shù)參數(shù)（±s，n=7）

注：*P＜0.05 vs Sham；**P＜0.01 vs Sham；△P＜0.05 vs NX；△△P＜0.01 vs NX

GroupsLVW/HW（g·g-1）LVW/BW（g·kg-1）HW/BW（g·kg-1）Sham0.41±0.031.01±0.092.49±0.12Nx0.48±0.02**1.52±0.23**3.14±0.46**Lst0.43±0.02△1.11±0.03△△2.56±0.11△△

3.3 血清肌酐、尿素氮含量

Nx組的血清肌酐和尿素氮均較Sham組水平明顯升高（P＜0.01）。另外相比于Nx組，Lst組的肌酐差異有極顯著性（P＜0.01），尿素氮差異具有顯著性（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 各組大鼠血清肌酐和尿素氮含量（±s，n=7）

表3 各組大鼠血清肌酐和尿素氮含量（±s，n=7）

注：*P＜0.05 vs Sham；**P＜0.01 vs Sham；△P＜0.05 vs NX；△△P＜0.01 vs NX

Groups肌酐（mg·dl-1）尿素氮（mg·dl-1）Sham1.85±0.3916.75±2.72Nx2.82±0.2**34.74±6.49**Lst2.36±0.36*△△27.10±4.43**△

3.4 血管舒張度

用乙酰膽堿（Ach）舒張血管時(shí)，Sham組最大舒張度為76.83%，而Nx組僅有49.43%，Nx組較Sham組血管的舒張功能明顯降低，且差異具有極顯著性（P＜0.01）；Lst組最大可達(dá)68%，較Nx組有明顯改善，差異具有極顯著性（P＜0.01）。各組經(jīng)硝普鈉（SNP）舒張后的最大舒張度無(wú)顯著差異。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 各組大鼠經(jīng)Ach和SNP刺激后的血管舒張度（±s，n=7）

表4 各組大鼠經(jīng)Ach和SNP刺激后的血管舒張度（±s，n=7）

注：*P＜0.05 vs Sham；**P＜0.01 vs Sham；△P＜0.05 vs NX；△△P＜0.01 vs NX

GroupsLg[Ach]Lg[SNP]Sham-76.83±11.47-100.2±1.84Nx-49.43±20.37**-99.47±2.18Lst-68.44±13.47△-99.58±2.58

3.5 組織中MDA含量和SOD活性

Nx組心肌和血管組織中MDA的含量均較Sham組升高，差異分別具有極顯著性（P＜0.01）和顯著性（P＜0.05）。Lst組心肌組織中MDA含量較Nx組低，差異具有極顯著性（P＜0.01），血管組織中的MDA差異具有顯著性（P＜0.05）。此外，Nx組心肌和血管組織中SOD酶活性均較Sham組降低，差異具有極顯著性（P＜0.01）。Lst組心肌和血管組織中的SOD酶活性則較Nx組高，且差異具有極顯著性（P＜0.01），但與Sham組無(wú)顯著性差異。結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 各組大鼠組織中MDA含量及SOD活性（±s，n=7）

表5 各組大鼠組織中MDA含量及SOD活性（±s，n=7）

注：*P＜0.05 vs Sham；**P＜0.01 vs Sham；△P＜0.05 vs NX；△△P＜0.01 vs NX

GroupsMDA（nmol·mg-1）SOD（U·mg-1）心肌組織主動(dòng)脈心肌組織主動(dòng)脈Sham0.72±0.231.45±0.4539.75±11.5530.10±11.55Nx1.22±0.24**2.06±0.46*21.44±9.36**13.38±9.21**Lst0.90±0.18△△1.58±0.35△35.55±8.32△△27.66±8.32△△

4 討論

有文獻(xiàn)報(bào)道5/6腎切除后8周大鼠有明顯的左室心衰現(xiàn)象，其生理病理學(xué)特點(diǎn)是左室收縮、舒張功能（主要是舒張）的衰竭和左室心肌肥厚重構(gòu)[4]。從心指數(shù)結(jié)果中可以看出，Nx組大鼠較Sham組大鼠發(fā)生了明顯的心肌重構(gòu)，導(dǎo)致了心室肥厚，表明大鼠已有器質(zhì)性病變，而血流動(dòng)力學(xué)的變化提示大鼠出現(xiàn)心衰，相對(duì)于慢性心力衰竭患者的C期，即有器質(zhì)性心臟病并有心衰癥狀[5]。由左心室重量指數(shù)LVW/HW、LVW/BW以及HW/BW結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，在使用氯沙坦治療后，大鼠的心肌肥厚指數(shù)較Nx組明顯降低，表明氯沙坦對(duì)該模型大鼠的左心室肥厚具有一定的逆轉(zhuǎn)作用，這與已報(bào)道的氯沙坦能減輕高血壓患者左心肥厚[6]和逆轉(zhuǎn)大鼠壓力負(fù)荷型心肌肥厚[7]的結(jié)果一致。此外，Lst組血清肌酐和尿素氮較Nx組明顯降低，表明大鼠的腎衰程度因氯沙坦的干預(yù)有一定改善，與氯沙坦可增強(qiáng)糖尿病大鼠腎臟抗氧化能力、減輕氧化應(yīng)激、減少蛋白尿和腎臟損害[8]的結(jié)果一致。血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，Nx組較Sham組LVEDP升高（P＜0.01），LVSP、dp/dtm、-dp/ dtm絕對(duì)值降低（P＜0.05或P＜0.01），提示Nx組大鼠心臟可能因缺血損傷與心肌肥厚導(dǎo)致了心臟收縮與舒張功能的減退，使得LVSP下降，LVEDP升高，容量負(fù)荷加重。Lst組較Nx組LVEDP顯著降低（P＜0.05），dp/dtmax、-dp/dtmax絕對(duì)值升高顯著（P＜0.05），提示經(jīng)氯沙坦治療后，大鼠的心肌收縮與舒張能力增強(qiáng)，左室容量負(fù)荷減輕，表明氯沙坦確有較好的心臟保護(hù)作用。

由血管舒張度測(cè)定結(jié)果可知，SNP處理時(shí)，各組大鼠胸主動(dòng)脈的血管舒張度無(wú)明顯差異，但用Ach處理時(shí)Nx組較Sham組的血管舒張功能明顯降低，差異具有極顯著性（P＜0.01），表明5/6腎切除造成了胸主動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能的損傷，提示血管內(nèi)皮受損。血管內(nèi)皮的損傷因素包括氧自由基、血管緊張素Ⅱ和炎癥等。在結(jié)果中，Lst組心肌和血管組織中MDA含量較Nx組顯著降低（P＜0.05或P＜0.01），SOD活性明顯升高（P＜0.01），提示氯沙坦可使本模型中大鼠心血管組織中SOD活性增強(qiáng)，MDA減少，減輕組織的氧化損傷。目前已有文獻(xiàn)表明可降低高糖狀態(tài)下人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的MDA含量，提高SOD活性[9]；能夠抑制氧化應(yīng)激，減少活性氧簇生成[10]。RAS在心血管疾病中起著重要作用，該系統(tǒng)中的血管緊張素Ⅱ可通過(guò)NADPH氧化酶產(chǎn)生氧自由基[11]，氯沙坦作為AT1受體阻斷劑則可阻斷血管緊張素Ⅱ的這一作用。此外，還有文獻(xiàn)報(bào)道氯沙坦能夠提高高鹽高血壓大鼠血漿一氧化氮（NO）水平，減少由NADPH介導(dǎo)的過(guò)氧化物生成，提高內(nèi)皮功能[12]等；提示氯沙坦可能通過(guò)減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激來(lái)保護(hù)血管內(nèi)皮。以上都為氯沙坦能夠減輕機(jī)體組織的氧化應(yīng)激，可能是通過(guò)AT1受體調(diào)節(jié)抑制NAD（P）H的活性，保護(hù)線(xiàn)粒體功能提供了依據(jù)。另有文獻(xiàn)報(bào)道，氯沙坦對(duì)離體大鼠胸主動(dòng)脈的舒張作用具有內(nèi)皮依賴(lài)性[13]。本試驗(yàn)中Lst組血管舒張功能較Nx組明顯改善，差異具有極顯著性（P＜0.01），與Sham組無(wú)差異，表明Lst組主動(dòng)脈內(nèi)皮損傷較Nx組輕，其他研究結(jié)果也提示氯沙坦能夠減少炎癥因子的釋放，從而保護(hù)心血管系統(tǒng)，并且對(duì)損傷的血管內(nèi)皮可能具有一定的修復(fù)作用，具體機(jī)制有待進(jìn)一步探索。

綜上所述，氯沙坦通過(guò)AT1受體阻斷作用逆轉(zhuǎn)5/6腎切除慢性心衰大鼠模型的心肌肥厚并改善左心和血管內(nèi)皮功能，增強(qiáng)心血管組織的抗氧化能力，減輕氧化應(yīng)激的作用確切，這些作用對(duì)尿毒癥并發(fā)心血管疾病的防治具有極其重要的意義。本試驗(yàn)為氯沙坦臨床應(yīng)用提供了一定的理論依據(jù)。

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Effects of Losartan on 5/6 Nephrectomy Rats with CHF

XIA Xue,CUI Han-yue,CHEN Ding-ding*
Department of Clinical Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China

Objevtives:To explore the cardiovascular effects of losartan in 5/6 nephrectomy rats with chronic heart failure(CHF).Methods：Thirty male SD(Sprague Dawley)rats were randomly divided into sham group(sham),pathology group(Nx)and losartan group(Lst).Nx group and Lst group were induced by 5/ 6 nephrectomy.Rats in the Lst group were given losatan(10 mg·kg-1·d-1)through drinking water from the beginning of the postoperative 7th week to the end of the 8th week.At the end of the 8th week,all rats were measured for hemodynamic parameters,cardiac index,vasodilation degrees,serum creatinine and urea nitrogen,and the malondialdehyde(MDA)contents and superoxide dismutase(SOD)activities in myocardium and aorta tissues.Results：Compared with the Nx group,rats in the Lst group had decreased LVEDP, cardiac index,serum urea nitrogen and creatinine,and tissue MDA content;and increased LVSP,LVDP, vasodilation and tissue SOD activity.The differences were significant or very significant(P＜0.05 or P＜0.01).Conclusion：Losartan can improve left ventricular hypertrophy and the left ventricular and vascular endothelial functions of rats with CHF.It also may have beneficial effects to the myocardium and aorta tissues by reducing tissue oxidative stress of CHF rats.

Losartan;CHF;Cardiovascular;Oxidative stress

R965

A

1673-7806（2014）03-222-04

夏雪，女，碩士生 E-mail:jyjpxx@163.com

*通訊作者 陳丁丁，男，副教授 E-mail:chdd@cpu.edu.cn

2014-03-09

2014-04-08