熔融法制備非諾貝特固體分散體及體外溶出研究

張晶晶，王少平

1南京市鼓樓醫(yī)院藥劑科,南京 210008；2江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司,南京 210023

熔融法制備非諾貝特固體分散體及體外溶出研究

張晶晶1，王少平2

1南京市鼓樓醫(yī)院藥劑科,南京 210008；2江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司,南京 210023

目的：制備非諾貝特固體分散體。方法：采用熔融法制備，考察藥物和載體的比例、混合溫度、冷卻溫度對(duì)溶出率的影響，比較固體分散體和物理混合物的溶出率的區(qū)別。結(jié)果：藥物和載體比例達(dá)到1∶2時(shí)，載體的量足夠使藥物分散均勻；混合溫度對(duì)溶出率影響較大；冷卻溫度對(duì)溶出率影響不大。與物理混合物相比，固體分散體將非諾貝特的溶出率顯著提高。結(jié)論：非諾貝特固體分散體提高了非諾貝特的體外溶出率。

非諾貝特；共聚維酮（S630）；固體分散體；溶出率

非諾貝特（fenofibrate）為氯貝丁酯類降血脂藥，能抑制甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，從而減少膽固醇合成；臨床常用于治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，對(duì)老年人動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管疾病的防治有著重要意義[1]。非諾貝特為白色或類白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為79～82℃，極易溶于氯仿，易溶于丙酮或乙醚，略溶于乙醇，幾乎不溶于水，口服吸收差，生物利用度低。普通制劑單次口服給藥僅6%劑量被吸收，4～7小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值[2]。目前市售產(chǎn)品通過(guò)對(duì)原料藥與十二烷基硫酸鈉（SDS）的共微粉化提高了體外溶出效果，但仍難達(dá)到體內(nèi)滿意的吸收效果。

固體分散技術(shù)可以有效改善難溶性藥物的溶出，從而提高生物利用度，是目前藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)之一[3]。為了改善非諾貝特的體外溶出度，本研究通過(guò)熔融法制備非諾貝特-共聚維酮（S630）固體分散體，優(yōu)選處方和工藝參數(shù)，并將固體分散體的溶出度同藥物和共聚維酮（S630）物理混合物的溶出度進(jìn)行了對(duì)比，證明了該實(shí)驗(yàn)確定的處方和工藝參數(shù)能夠制備得到固體分散體，同時(shí)證明了非諾貝特-共聚維酮（S630）固體分散體能夠提高藥物的溶出度。

1 材料

1.1 儀器

ZRS-8G型智能藥物溶出儀（天大天發(fā)科技有限公司）；HH-2型數(shù)顯恒溫水浴鍋（河南省予華儀器有限公司）；YXJ-2型高速離心機(jī)（金壇市環(huán)宇科學(xué)儀器廠）；FAI0004N型電子天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；UV-2401型紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)（日本島津公司）；TGA-50型熱重分析儀（日本島津公司）；DSC-60型差示掃描量熱分析儀（日本島津公司）。

1.2 試藥

非諾貝特（浙江耐司康藥業(yè)有限公司，純度99.98%）；非諾貝特對(duì)照品（市售原料藥經(jīng)反復(fù)精制而得，純度99.74%）；共聚維酮(S630)（美國(guó)ISP公司）；其它試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 紫外分析方法的建立

2.1.1 最大吸收波長(zhǎng)的確定取非諾貝特對(duì)照品適量，用無(wú)水乙醇溶解，1%十二烷基硫酸鈉（SDS）溶液稀釋，在200～400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描，結(jié)果顯示，非諾貝特在1%SDS溶液中的最大吸收波長(zhǎng)為289 nm。

2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備取非諾貝特對(duì)照品15 mg，精密稱定，置于100 mL量瓶中，加無(wú)水乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取上述溶液適量，加1%SDS溶液稀釋至刻度，制成2、5、7.5、10、12.5、15 μg·mL-1的對(duì)照品溶液。照紫外-可見(jiàn)分光光度法（《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅣA），在289 nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度。以吸光度（Y）為縱坐標(biāo)，非諾貝特濃度（X）為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為Y=0.059X+0.014（r=0.9995）。結(jié)果表明，非諾貝特在2～15 μg·mL-1濃度范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好。

2.2 非諾貝特-共聚維酮（S630）固體分散體處方和工藝的確定

2.2.1 非諾貝特的熔點(diǎn)測(cè)定和熱重分析取非諾貝特適量，置于差示掃描量熱儀和熱重分析儀的鋁盤(pán)中，以氧化鋁為參比物，在氮?dú)饬髦?，升溫范圍從室溫?40℃，以5℃·min-1的速率升溫掃描，得DSC和TGA圖；由圖1可見(jiàn)，藥物在78℃附近有一明顯的吸熱峰，對(duì)應(yīng)于藥物的熔點(diǎn)，藥物從180℃開(kāi)始出現(xiàn)失重，故操作溫度應(yīng)低于180℃。

圖1 非諾貝特?zé)岱治銮€

2.2.2 熔融法制備固體分散體的工藝流程以共聚維酮（S630）為載體，采用熔融法制備非諾貝特固體分散體。在水浴上將1份非諾貝特加熱熔融，另將2份共聚維酮加熱熔融，在攪拌下將共聚維酮熔融液倒入熔融的非諾貝特中，保溫?cái)嚢柚敝练稚⒕鶆颍瑲埓婀腆w經(jīng)粉碎過(guò)80目篩，干燥器中貯藏，備用。

2.2.3 溶出度測(cè)定方法照溶出度測(cè)定法（《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅩC第二法）。以水900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r·min-1，分別于5、10、15、20、30、45、60 min取溶出液5 mL，同時(shí)補(bǔ)加同溫度溶出介質(zhì)5 mL，用0.45 μm的微孔濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅣA）在289 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算累積溶出量，并對(duì)時(shí)間作圖得溶出曲線。

2.2.4 混合溫度對(duì)溶出率的影響混合溫度考察范圍設(shè)定為70、80、90℃；藥物與載體的比例為1∶2；冷卻溫度為0℃。由圖2可見(jiàn)，混合溫度對(duì)溶出率有明顯影響，溫度過(guò)低則不利于固體分散體的形成，而80℃和90℃之間沒(méi)有明顯差異，說(shuō)明只要藥物和載體輔料在熔融狀態(tài)下充分混合均勻就能形成固體分散體，達(dá)到滿意的增溶效果。故綜合藥物穩(wěn)定性，選用混合溫度為80℃。

2.2.5 冷卻溫度對(duì)溶出率的影響冷卻溫度考察范圍設(shè)定為0、10、20℃；藥物與載體比例為1∶2；混合溫度為80℃。由圖3可見(jiàn)，不同冷卻溫度對(duì)溶出率的影響較小，但仍能看出，冷卻溫度較低時(shí)溶出率較高，故選用冷卻溫度為0℃。

圖2 混合溫度對(duì)溶出率的影響

圖3 冷卻溫度對(duì)溶出率的影響

2.2.6 藥物和載體比例對(duì)溶出率的影響設(shè)定較寬范圍考察藥物和共聚維酮比例對(duì)溶出率的影響，考察比例為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4；藥物與共聚維酮的混合溫度為80℃；冷卻溫度為0℃。

圖4 藥物和載體比例對(duì)溶出率的影響

從圖4可以看出，在藥物和載體比例達(dá)到1∶2已能達(dá)到較好的溶出效果，說(shuō)明藥物已經(jīng)充分分散在載體輔料中。

2.3 藥物和載體物理混合物與固體分散體溶出率的比較

2.3.1 非諾貝特樣品的制備取非諾貝特，過(guò)80目篩，充填于1號(hào)膠囊，每粒含藥100 mg。

2.3.2 物理混合物的制備稱取非諾貝特和共聚維酮各20 g，用研缽研磨均勻，過(guò)80目篩，充填于1號(hào)膠囊，每粒含藥100 mg。

2.3.3 固體分散體的制備稱取非諾貝特和共聚維酮（S630）各20 g，熔融法制備固體分散體，工藝參數(shù)為混合溫度80℃、冷卻溫度0℃、冷卻時(shí)間30 min。取制得的固體分散體以研缽研細(xì)，過(guò)80目篩，充填于1號(hào)膠囊，每粒含藥100 mg。

2.3.4 單藥、物理混合物、固體分散體3種膠囊溶出百分率的比較制成固體分散體之后，非諾貝特在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出百分率顯著提高，明顯優(yōu)于機(jī)械混合物，證明了制備的產(chǎn)物是固體分散體。單藥、物理混合物和固體分散體的溶出曲線見(jiàn)圖5。

圖5 非諾貝特單藥、藥物與載體物理混合物及非諾貝特固體分散體的3種膠囊溶出率

2.3.5 非諾貝特-共聚維酮（S630）固體分散體的熔點(diǎn)測(cè)定由圖6可知，藥物熔點(diǎn)峰在固體分散體圖中已消失，提示藥物以非晶態(tài)存在于載體共聚維酮（S630）中。

3 討論

降低藥物的結(jié)晶度、提高藥物的親水性，是提高難溶性結(jié)晶性化學(xué)藥物溶出度的技術(shù)核心。而固體分散體技術(shù)正是將藥物高度分散在載體中，處于分子狀態(tài)，形成固態(tài)溶液，加速和增加難溶性藥物的溶出，提高其生物利用度或延緩其釋放的一種制劑技術(shù)；其提高或降低溶出率取決于載體的性質(zhì)。如果載體是水溶性的，固體分散體就能提高溶出率；反之，如果載體是難溶性的，就能延緩和控制藥物的釋放。

本研究?jī)H從體外溶出度角度證明了非諾貝特與共聚維酮（S630）形成固體分散體后其溶出百分率顯著提高。在動(dòng)物體內(nèi)和人體內(nèi)吸收程度即生物利用度的提高則是下一階段的研究?jī)?nèi)容。

[1] 李滿，滿世偉，金麗丹.非諾貝特降脂特點(diǎn)[J].實(shí)用藥物與臨床，2005，（S1）：35-6.

[2] Vogt M,Kunath K,Dressman JB.Dissolution enhancement of fenofibrate by micronization,cogrinding and spray-drying:comparison with commercial preparations [J].Eur J Pharm Biopharm,2008,68(2):283-8.

[3] Van den Mooter G.The use of amorphous solid dispersions:A formulation strategy to overcome poor solubility and dissolution rate[J].Drug Discov Today Technol,2012,9(2):e79-85.

Preparation of Solid Dispersion of Fenofibrate by Melting Method and Its Dissolution Rate

ZHANG Jing-jing1,WANG Shao-ping2
1Department of Pharmacy,Affiliated Nanjing Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical College, Nanjing 210008;2Jiangsu Chia Tai Tianqing Pharmceutical Co.Ltd.,Nanjing 210023

Objective：To prepare solid dispersion of fenofibrate.Methods：Melting method was adopted to prepare solid dispersion.The influences of the ratio of the drug to carrier,mixing temperature and cooling temperature on the dissolution of drug were investigated.The differences among the dissolutions of fenofibrate,physical mixture and solid dispersion were explored.Results：When the ratio of the drug to carrier rose to 1∶2,the amount of the carrier was enough to distribute the drug evenly.Cooling temperature had little influence on the dissolution of drugs while mixing temperature had strong influence on the dissolution of drugs.Thein vitrotest showed that dissolution rate of the prepared solid dispersion was faster than that of fenofibrate and physical mixture.As compared with physical mixture，the dissolution rate of fenofibrate was significantly improved by solid dispersion.Conclusion：Solid dispersion with melting improves thein vitrodissolution rate of fenofibrate.

Fenofibrate;PVP-VA(S630);Solid dispersion;Dissolution rate

R943

A

1673-7806（2014）02-109-03

張晶晶，女，碩士，主管藥師，研究方向：醫(yī)院藥學(xué) E-mail:1658632781@qq.com

2013-10-22

2014-01-01