有機(jī)合成路線的設(shè)計(jì)—逆合成分析法

摘 要：有機(jī)合成是有機(jī)化學(xué)課程教學(xué)內(nèi)容的重要組成部分，文章主要闡述應(yīng)用逆合成分析法解決有機(jī)合成的思考方法和技巧，并運(yùn)用實(shí)例來闡明逆合成分析的策略和核心內(nèi)容，在進(jìn)行合成設(shè)計(jì)的過程中增強(qiáng)運(yùn)用各種有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的能力和技巧。

關(guān)鍵詞：有機(jī)合成 逆合成分析 切斷 官能團(tuán)

中圖分類號(hào)：G4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1673-9795（2014）05（a）-0112-02

1824年，德國化學(xué)家魏勒（Wohler）在蒸發(fā)氰酸銨的水溶液時(shí)，意外地得到了一種白色晶體—尿素。這是第一個(gè)人工合成的有機(jī)化合物，開創(chuàng)了有機(jī)化合物人工合成的新紀(jì)元。有機(jī)合成是一個(gè)富有創(chuàng)造性的領(lǐng)域，它不僅要合成自然界含量稀少的有用化合物，也要合成自然界不存在的、新的有意義的化合物。有機(jī)合成的基石是各種類型的有機(jī)反應(yīng)以及組合這些有機(jī)反應(yīng)以獲得目標(biāo)化合物的合成設(shè)計(jì)及策略。

有機(jī)合成是有機(jī)化學(xué)的中心，有機(jī)合成的教學(xué)貫穿于整個(gè)有機(jī)化學(xué)課程的教學(xué)過程中，也是有機(jī)化學(xué)課程的教學(xué)目的所在。在講解各類有機(jī)化合物的制備時(shí)，其實(shí)就是進(jìn)行有機(jī)合成，只不過這類合成比較簡(jiǎn)單，通常一眼就可以看出由什么原料來制備，由原料到產(chǎn)物所經(jīng)反應(yīng)步驟也不會(huì)太長。但對(duì)于復(fù)雜有機(jī)化合物分子的合成，特別是那些具有特殊結(jié)構(gòu)的新物質(zhì)的合成，就很難看出由哪些原料，經(jīng)過什么反應(yīng)來制備。這就必須從所要合成產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)著手，通過逆推得到簡(jiǎn)單的起始原料，即“逆合成分析”[1]。逆合成分析于20世紀(jì)60年代由哈佛大學(xué)教授科瑞（E.J.Corey）提出的[2]，該法是針對(duì)目標(biāo)分子（target molecule，簡(jiǎn)寫為TM），通過化學(xué)鍵切斷（disconnection，簡(jiǎn)寫為dis，在反應(yīng)式中，切斷用波紋線表示）的方法得到目標(biāo)分子的前體，這些前體用已知的反應(yīng)可重新生成目標(biāo)分子。上述過程反復(fù)進(jìn)行，直至前體為簡(jiǎn)單的起始原料（start molecule，簡(jiǎn)寫為SM）。逆合成分析用雙線箭頭“”表示。將逆合成分析逆轉(zhuǎn)，加上試劑、條件并作適當(dāng)修改，即得合成設(shè)計(jì)方案（圖1）。

由此可見，逆合成分析的關(guān)鍵是如何進(jìn)行化學(xué)鍵的切斷。因?yàn)槿魏斡袡C(jī)化合物分子，特別是復(fù)雜的有機(jī)化合物分子中都含有很多化學(xué)鍵，切斷時(shí)，確定如何把它分割成更小的部分以及應(yīng)當(dāng)打破哪一個(gè)化學(xué)鍵是極其重要的。一個(gè)好的切斷應(yīng)同時(shí)滿足三點(diǎn)：（1）有合適的反應(yīng)機(jī)理，即切斷后所得的分子碎片（正、負(fù)離子或自由基）有對(duì)應(yīng)的合成等價(jià)物。（2）最大可能的簡(jiǎn)化。（3）給出認(rèn)可的原料。除烷烴外，一般有機(jī)化合物都含有官能團(tuán)，目標(biāo)分子中的官能團(tuán)是確定切斷位置的最好方法。在逆合成分析的過程中，有時(shí)需要進(jìn)行官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換（functional group interconversion，簡(jiǎn)寫為FGI，由一種官能團(tuán)轉(zhuǎn)換成另一種或幾種官能團(tuán)，包括官能團(tuán)的引入和官能團(tuán)的消除）來達(dá)到實(shí)現(xiàn)好的切斷的目的[3]。筆者根據(jù)多年的教學(xué)經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)了含不同官能團(tuán)化合物的逆合成策略，并運(yùn)用實(shí)例加以闡明，以期學(xué)生能運(yùn)用逆合成分析的方法去進(jìn)行合成設(shè)計(jì)，在進(jìn)行合成設(shè)計(jì)的過程中增強(qiáng)運(yùn)用各種有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的能力和技巧。

1 含一個(gè)官能團(tuán)化合物的切斷

對(duì)于單官能團(tuán)化合物通常在官能團(tuán)旁或附近切斷。這里需要強(qiáng)調(diào)的是：醇是有機(jī)合成的重要中間體，醇可通過簡(jiǎn)單的反應(yīng)轉(zhuǎn)變成含其他官能團(tuán)的各簇化合物（圖2），而各種結(jié)構(gòu)的醇本身很容易通過格利雅（Grignard）試劑或烷基鋰試劑與含羰基化合物的親核加成或與環(huán)氧化合物的開環(huán)反應(yīng)來合成。因此，對(duì)于只含一個(gè)官能團(tuán)化合物的合成，在可能的情況下我們可以先把它通過FGI，轉(zhuǎn)變?yōu)榇嫉暮铣桑ɡ?）。

例1 如何用苯和不超過兩個(gè)碳的化合物合成（TM 1）

逆合成分析如圖3。

分析：（1）官能團(tuán)轉(zhuǎn)換，把酯基轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的醇，使合成大為簡(jiǎn)化。（2）該步的切斷是利用對(duì)稱的二級(jí)醇可以通過Grignard試劑與甲酸酯反應(yīng)來制備。（3）鹵代烴與金屬鎂反應(yīng)可制備Grignard試劑。（4）又是官能團(tuán)轉(zhuǎn)換，鹵代烴的合成轉(zhuǎn)變成醇的合成。（5）環(huán)氧乙烷與Grignard試劑反應(yīng)可以制備多兩個(gè)碳的伯醇。（6）苯通過溴代，再與鎂反應(yīng)，很容易制備苯基溴化鎂。因此，制備TM 1所使用的原料有：苯，環(huán)氧乙烷，甲酸甲酯，乙酸。（無機(jī)試劑略去）

2 含兩個(gè)官能團(tuán)化合物的切斷

由于篇幅所限，這里我們只考慮含碳的官能團(tuán)。根據(jù)兩個(gè)官能團(tuán)的位置關(guān)系，又可分為以下幾種。

2.1 1，2-雙官能團(tuán)化合物的切斷

1，2-雙官能團(tuán)化合物常見的有α-氰醇、α-羥基酸、α-羰基酸、α-羥基酮、1，2-二醇、1，2-二酮等。在進(jìn)行逆合成分析時(shí)，通常將接有官能團(tuán)的兩個(gè)碳原子之間的鍵切斷。該類切斷運(yùn)用的反應(yīng)有醛酮和HCN的親核加成、苯偶姻（Benzoin）縮合反應(yīng)、酮或酯的雙分子還原、烯烴的部分氧化、環(huán)氧化合物的開環(huán)等。

2.2 1，3-雙官能團(tuán)化合物的切斷

1，3-雙官能團(tuán)化合物常見的有β-羥基醛（酮、酸、酯）、β-羰基酯、1，3-二酮以及α，β-不飽和羰基化合物等。這些化合物可以通過α，β-之間的碳碳鍵的切斷得到合理的合成等價(jià)物。它們的正向合成反應(yīng)主要包括羥醛（Aldol）縮合、克萊森（Claisen）酯縮合、迪克曼（Deckmann）酯縮合、酮酯縮合、瑞弗馬斯基（Reformatsky）反應(yīng)、烯胺的?；?、活性亞甲基化合物的酰化等。

2.3 1，4-雙官能團(tuán)化合物的切斷

1，4-雙官能團(tuán)化合物有γ-羰基酸（酯）、1，4-二酮等，逆合成分析主要在中間鍵斷開。乙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯等含活性亞甲基的化合物以及酰胺與α-鹵代羰基化合物的反應(yīng)是制備1，4-雙官能團(tuán)化合物的重要方法。

2.4 1，5-雙官能團(tuán)化合物的切斷

典型的1，5-雙官能團(tuán)化合物有1，5-二酮、1，5-酮酸、1，5-酮酯以及1，5-二酸，這類化合物可以對(duì)兩個(gè)中間鍵之一進(jìn)行逆向切斷。含有活潑氫的化合物（如乙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯等）與α，β-不飽和羰基化合物進(jìn)行的邁克爾（Michael）加成反應(yīng)是構(gòu)建該類分子骨架的重要反應(yīng)。

2.5 1，6-雙官能團(tuán)化合物的切斷

1，6-雙官能團(tuán)化合物的變換常使1，6位逆向連接得到環(huán)己烯或其衍生物，因此環(huán)己烯及其衍生物的氧化是制備1，6-雙官能團(tuán)化合物，尤其是1，6-二羰基化合物的常用反應(yīng)，而環(huán)己烯及其衍生物可以由狄爾斯-阿德爾（Diels-Alder）反應(yīng)得到。

綜上所述，對(duì)于雙官能團(tuán)化合物的合成，根據(jù)兩個(gè)官能團(tuán)的位置關(guān)系，我們有不同的合成策略。若所要合成的目標(biāo)分子含有兩個(gè)以上的官能團(tuán)，此時(shí)不同的官能團(tuán)之間將有不同的位置關(guān)系，那么在進(jìn)行逆合成切斷時(shí)，總是本著最大程度簡(jiǎn)化目標(biāo)分子的原則進(jìn)行分析（例2）。

例2：合成目標(biāo)分子

（TM 2）

逆合成分析如圖4。

分析：在目標(biāo)分子TM 2里，共有四個(gè)官能團(tuán)：三個(gè)酯基，一個(gè)羰基，它們的位置關(guān)系有1，3-位，1，4-位和1，5-位。經(jīng)過分析，首先考慮1，3-雙官能團(tuán)的切斷，對(duì)應(yīng)的正向反應(yīng)是迪克曼酯縮合；得到的前體A再經(jīng)過1，5-雙官能團(tuán)切斷進(jìn)一步簡(jiǎn)化得前體B，此步利用的反應(yīng)是邁克爾加成；前體B經(jīng)1，4-雙官能團(tuán)切斷得最終的簡(jiǎn)單的原料，利用的反應(yīng)是丙二酸二乙酯的活性亞甲基與α-溴代酯的反應(yīng)。

有機(jī)分子骨架構(gòu)建、官能團(tuán)的引入和轉(zhuǎn)換以及反應(yīng)的立體化學(xué)控制是有機(jī)合成中的三個(gè)方面的任務(wù)，其中有機(jī)分子骨架的構(gòu)建，通常是碳碳鍵的構(gòu)建是最基礎(chǔ)的有機(jī)合成工作。本文主要介紹利用目標(biāo)分子中官能團(tuán)及官能團(tuán)之間的位置關(guān)系對(duì)有機(jī)化合物進(jìn)行碳碳鍵的構(gòu)建的逆合成策略，并總結(jié)了實(shí)現(xiàn)這些策略所需運(yùn)用的基本有機(jī)反應(yīng)。當(dāng)然，學(xué)生要想熟練運(yùn)用這些逆合成策略，除了需要熟練掌握基本有機(jī)反應(yīng)外，還需要加強(qiáng)練習(xí)，在不斷練習(xí)的基礎(chǔ)上總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，最終做到“胸有成竹”。

參考文獻(xiàn)

[1]巨勇，趙國輝，席嬋娟.有機(jī)合成化學(xué)與路線設(shè)計(jì)[M].清華大學(xué)出版社，2002.

[2]Corey E J，Cheng Xue-Min，The logic of chemical synthesis.John Wiley Son，1989.

[3]武欽佩，李善茂，保護(hù)基化學(xué)[M].化學(xué)工業(yè)出版社，2007.