靜息態(tài)功能磁共振下抑郁癥默認網(wǎng)絡功能連接的研究☆

朱俊娟 彭代輝 李建奇 張敏 易正輝 江開達 方貽儒

靜息態(tài)功能磁共振下抑郁癥默認網(wǎng)絡功能連接的研究☆

朱俊娟*彭代輝*李建奇△張敏※易正輝*江開達*方貽儒*

目的分析靜息態(tài)下抑郁癥患者默認網(wǎng)絡（default mode netwoks，DMN）功能連接的變化，探討默認網(wǎng)絡在抑郁癥發(fā)病機制中的作用及其與抑郁癥臨床特征的相關性。方法收集16例抑郁癥患者和15名正常對照者完成靜息態(tài)功能磁共振掃描，比較兩組間默認網(wǎng)絡內腦區(qū)的功能連接強度，采用漢密爾頓抑郁量表（Hamiliton depression rating scale，HAMD）評估患者抑郁癥狀，分析患者默認網(wǎng)絡功能連接與其臨床特征的相關性。結果相較于對照組，患者組后扣帶回與右側顳葉、右前額葉、右側頂葉，左前額葉內側皮質與右側扣帶回、右側前額葉，右海馬與右前額葉、右側頂葉，以及左海馬與左前額葉、左側枕葉功能連接增強（P＜0.01）；前額葉內側皮質與左前額葉，右海馬與右側顳葉、左側邊緣葉，左海馬與右前額葉（額上回）、右旁中央小葉的功能連接強度下降（P＜0.01）?；颊呓M左側前額葉內側皮質—左側海馬間的功能連接強度與HAMD總分（r=-0.569，P=0.021）及遲緩因子分（r=-0.498，P=0.050）呈負相關；左側前額葉內側皮質—右側海馬功能連接強度與HAMD總分呈負相關（r=-0.508，P=0.045）；兩側海馬間的功能連接強度與HAMD認知障礙因子分呈負相關（r=-0.509，P=0.044）。結論靜息狀態(tài)下，未用藥抑郁癥患者默認網(wǎng)絡功能連接存在異常改變，且部分功能連接強度變化與其臨床癥狀存在相關性。

抑郁癥 默認網(wǎng)絡 功能連接 靜息態(tài)功能 磁共振成像

盡管目前抑郁癥神經(jīng)病理學機制尚不明確，但越來越多的證據(jù)表明抑郁癥并不是某個孤立腦區(qū)功能的異常，而是一種累及多腦區(qū)、多系統(tǒng)的精神障礙[1]。目前研究發(fā)現(xiàn)大腦在靜息狀態(tài)下存在許多重要的網(wǎng)絡系統(tǒng)，如2001年Raichle等[2]提出的默認網(wǎng)絡（default mode netwoks，DMN），該網(wǎng)絡位于大腦中軸線上的皮層區(qū)，從前額葉內側延伸至后腦，包括扣帶回、前額葉內側區(qū)、丘腦背側區(qū)、楔葉及楔前葉、海馬、部分顳葉等結構[3]。DMN的確切功能目前并不明確。研究發(fā)現(xiàn)DMN異常在抑郁癥的發(fā)病中起重要作用，但各結果卻不盡一致[4-5]。這類研究中關于DMN功能連接的結論單一，不是增高就是減低。而抑郁癥是一種異質性較大的精神障礙，本研究假設抑郁癥的核心本質會在DMN中反映出某種異常，且這種異常在不同的腦區(qū)表現(xiàn)并不一致。本文擬通過分析靜息狀態(tài)下抑郁癥患者DMN功能連接，探討其在抑郁癥發(fā)病中的可能機制及其與抑郁癥臨床特征的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象為2010年10月至2011年10月間就診于上海市精神衛(wèi)生中心心境障礙專病門診和心理咨詢門診的抑郁癥患者。入組標準：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）抑郁障礙診斷標準；②17項漢密爾頓抑郁量表（Hamiliton depression rating scale，HAMD17）評分＞17分；③至少4周內未服用精神科藥物，最近1月未接受電休克治療，且未使用影響腦內乙酰膽堿神經(jīng)遞質的藥物；④年齡18～60周歲，性別不限，漢族；⑤有足夠的視聽水平以完成研究必需的檢查。排除標準：①符合DSM-Ⅳ其他精神障礙診斷者；②有精神活性物質濫用史，或最近1月內有酒精過度使用史者；③有腦器質性疾病、顱腦外傷或其他嚴重軀體疾病者；④孕婦或哺乳期婦女；⑤嚴重自殺企圖者。共收集抑郁癥患者18例，其中2例患者因磁共振掃描時頭動過大而剔除。入組患者16例，男7例，女9例；年齡18～57歲，平均（29.0±10.78）歲；總病程2～144月，平均（38.37±38.42）月，本次平均病程為（5.69±3.72）月；發(fā)病次數(shù)1～4次，中位數(shù)為1.5次；HAMD17總分為（24.13±7.27）分。

對照組為上海市精神衛(wèi)生中心職工、研究生和上海交通大學醫(yī)學院大學生。納入標準：①年齡18～60周歲，性別不限，漢族；②身體健康，目前精神狀況良好，既往無精神障礙史，HAMD17評分＜8分，不符合DSM-Ⅳ抑郁癥或其他精神障礙診斷標準；③無精神活性物質依賴或濫用史；④兩系三代中無抑郁癥或其他精神疾病家族史；⑤最近1月未服用任何影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物；⑥有足夠的視聽水平以完成研究必需的檢查。排除標準：①有腦器質性疾病、顱腦外傷或其他嚴重軀體疾病者；②孕婦或哺乳期婦女；③嚴重自殺企圖者。共收集15名對照，男6名，女9名；年齡19～55歲，平均（28.47±10.89）歲。

所有受試者體內無金屬植入物，均為右利手，均簽署知情同意書，自愿參加研究。兩組年齡（t=0.137，P=0.892）、性別（χ2=0.045，P=0.833）、婚姻（χ2=0.744，P=0.388）和教育程度（χ2=0.883，P= 0.347）等均無統(tǒng)計學差異。本研究通過上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準。

1.2 臨床資料收集與評估由2名具有2年及以上精神科臨床經(jīng)驗的研究生收集所有受試者社會人口學資料、既往史、精神疾病家族史，以及患者臨床資料（發(fā)病年齡、病程、起病形式等），并采用HAMD17評定患者病情嚴重程度。

1.3 功能磁共振研究方法

1.3.1 三維結構掃描 所有受試者的MR I圖像均由華東師范大學上海市功能磁共振成像重點實驗室西門子3.0 T磁共振機（MAGNETOMTrio）掃描獲得。信號接收采用鳥籠式頭線圈，并在被試頭部和線圈之間放置海綿墊以減少頭部運動。采用矢狀面三維磁化準備快速梯度回波成像進行三維頭顱MRI掃描，掃描參數(shù)：脈沖重復時間（repetition time，TR）=1900 ms，回波時間（echo time，TE）= 3.42 ms，反轉時間（inversion time，TI）=900 ms，層厚=1 mm，視野（field ofview，F(xiàn)OV）=240 mm×240 mm，矩陣（matrix）=256×256，層數(shù)=192層。掃描過程約5 min。頭部掃描未發(fā)現(xiàn)異常結構者，進行靜息態(tài)掃描。

1.3.2 靜息態(tài)功能磁共振掃描 采用全腦血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）平面回波序列成像，掃描參數(shù)：TR=2000 ms，TE=30 ms，F(xiàn)OV=230 mm×230 mm，矩陣=64×64，連續(xù)掃描33層，層厚4 mm。共掃描33個層面，時間6 min 4 s。掃描過程受試者不需完成特定的認知任務，處于清醒的休息狀態(tài)，即要求受試者閉眼，安靜平臥，最大限度保持頭部不動，盡量不做思維活動。

1.4 數(shù)據(jù)后處理

1.4.1 預處理 為消除掃描初期磁飽和影響，刪除前10幀圖像，余下圖像進行預處理。采用SPM8軟件（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）進行時間校正、頭動校正、空間標準化、高斯平滑，利用DPARSF軟件（http://www.restfmri.net/forum/DPARSF）去除頭動參數(shù)、全腦平均信號、腦脊液、白質信號等協(xié)變量。為去除高頻生理噪音和低頻漂移，對預處理數(shù)據(jù)進行低頻濾過，濾波帶寬為0.01～0.08 Hz。

1.4.2 感興趣區(qū)（region o finterest，ROI）的選擇 根據(jù)解剖位置選取ROI。文獻報道DMN中活動最強的腦區(qū)之一為后扣帶回（posterior cingutate cortex，PCC），其次為前額葉內側皮質（medial prefrontal cortex，mPFC）和海馬（hippocampus，Hippo）[2]，因此以PCC、mPFC、Hippo為ROI分析的種子點，其MNI坐標分別為PCC（-5，-49，40）[6]、mPFC（-1，47，-4）[6]、L-Hippo（-22，-22，-20）[7]及R-Hippo（28，-20，-8）[7]。以峰點為中心，選擇半徑為6 mm的球體作為該區(qū)域種子區(qū)。

1.4.3 靜息態(tài)下功能連接的分析方法 使用種子相關分析法（seed-based correlation analysis）對功能連接進行分析。采用基于體素（voxel-wise）的方法，先定義ROI，再與全腦每個體素的時間序列進行Pearson相關分析，得到相關系數(shù)（r值）即為各ROI與全腦其他體素間的功能連接。最后經(jīng)Fisher’s變換轉化為Z值，以改善其正態(tài)性。

1.5 統(tǒng)計學方法使用REST軟件（http://restfmri.net/forum/REST）進行比較，對經(jīng)過功能連接處理的兩組圖像進行雙樣本t檢驗，經(jīng)Alphasim多重比較校正，P＜0.01，體素簇（cluster size）＞20個體素的腦區(qū)視為有統(tǒng)計學差異的腦區(qū)。采用SPSS 17.0進行相關分析，將患者各ROI間的功能連接Z值與病程、HAMD17總分及各因子分等臨床特征進行Pearson相關分析，檢驗水準α為0.05。

2 結果

2.1 患者組與對照組DMN功能連接比較相較于對照組，患者組PCC與右側顳葉（t=4.42，P＜0.01）、右前額葉（t=4.39，P＜0.01）、右側頂葉（t=3.56，P＜0.01）的功能連接，左mPFC與右側扣帶回（t=4.12，P＜0.01）、右側前額葉（t=3.35，P＜0.01）的功能連接，R-Hippo與右前額葉（t=4.06，P＜0.01）、右側頂葉（t=4.03，P＜0.01）的功能連接，以及L-Hippo與左前額葉（t=4.80，P＜0.01）、左側枕葉（t=4.08，P＜0.01）功能連接的增強具有統(tǒng)計學意義；mPFC與左前額葉（t=-3.67，P＜0.01），R-Hippo與右側顳葉（t=-3.87，P＜0.01）、左側邊緣葉（t=-4.88，P＜0.01），L-Hippo與右前額葉（額上回）（t=-4.49，P＜0.01）、右旁中央小葉（t=-3.50，P＜0.01）的功能連接強度下降具有統(tǒng)計學意義。見表1與圖1。

2.3 默認網(wǎng)絡各ROI功能連接值與臨床特征的相關性相關分析結果示，mPFC與L-Hippo間的功能連接強度與HAMD總分（r=-0.569，P=0.021）及遲緩因子分（r=-0.498，P=0.050）呈負相關；左前額葉內側皮質—右側海馬功能連接強度與HAMD總分呈負相關（r=-0.508，P=0.045）；兩側海馬間的功能連接強度與HAMD認知障礙因子分呈負相關（r=-0.509，P=0.044）；各ROI功能連接強度與病程及發(fā)病次數(shù)無統(tǒng)計學相關性（均P＞0.05）。詳見表2。

3 討論

關于心境障礙發(fā)病的共同神經(jīng)通路學說，即Mayberg模型，認為抑郁癥的發(fā)生是腦內背側腦區(qū)或稱之為“積極行為動機區(qū)域”（背側前額葉皮質、運動前區(qū)、眶回、頂葉、顳葉皮質、背側扣帶回前部和后部、海馬、下丘腦后部和丘腦以及下位的中腦、腦干等）與腹側“應激區(qū)域”（膝下前扣帶回、腦島及邊緣系統(tǒng)結構等）功能失衡的結果，表現(xiàn)為個體積極行為減少，傾向于表現(xiàn)出應激反應和抑郁癥狀[8]。DMN涵蓋背側與腹側這一廣泛的區(qū)域，這些區(qū)域在靜息態(tài)時是否存在這樣失衡的表現(xiàn)？本研究結果提示靜息態(tài)下抑郁癥患者DMN神經(jīng)活性普遍紊亂，支持這一假說，尤其是前額葉、頂葉、眶回等與執(zhí)行功能、注意、認知、運動、情緒調控相關的“積極行為動機區(qū)域”出現(xiàn)異常激活，這種“預激活”可導致抑郁癥患者皮質（額葉、頂葉）—皮質下（扣帶回、海馬）情緒調控通路的異常。

Raichle等[2]和Vincent等[9]較早提出DMN是靜息態(tài)網(wǎng)絡中最重要的組成部分，研究發(fā)現(xiàn)DMN中的重要組分（后扣帶回、腹側前扣帶回、mPFC）在基線狀態(tài)下十分活躍，而在某種認知任務狀態(tài)下這些腦區(qū)的活動明顯減弱[2]。PCC與認知功能、長時工作記憶、視覺空間過程有關，可維持自我意識感，參與靜息狀態(tài)下自我指導的精神思維活動[10]，研究表明，在靜息態(tài)時PCC處于高代謝活性狀態(tài)[2]。本研究發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)時PCC與左前額葉內側皮質、右側顳葉、右側頂葉等區(qū)域的功能連接增強，而以往的研究發(fā)現(xiàn)在任務態(tài)時PCC功能活性降低[11]，對這一矛盾的可能解釋是靜息態(tài)下PCC存在過度補償機制，這種機制在抑郁發(fā)作時受損。有研究表明這對抑郁癥狀的長期演變有預測作用[12]。

表1 兩組DMN功能連接有差異的腦區(qū)

圖1 患者組與對照組DMN功能連接比較A、B、C、D分別表示PCC、mPFC、L-Hippo、R-Hippo 4個種子點。圖中紅色代表患者組功能連接增強，黃色表示兩組功能連接相等，藍色代表患者組功能連接下降

表2 抑郁癥DMN各ROI功能連接值與臨床特征的相關性

對抑郁癥DMN功能連接的研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者DMN中膝下扣帶回與丘腦間的功能連接強度與抑郁癥狀持續(xù)時間呈正相關[3]。但本研究結果與此不同，本研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥DMN中存在海馬功能連接的失平衡，且海馬功能連接強度與HAMD總分及其因子呈負相關。海馬是編碼情感性相關信息記憶的主要結構[13]，在情緒狀態(tài)調節(jié)中具有非常復雜的作用，包括對威脅或潛在威脅性情境的應激反應，以及參與空間認知和情景性記憶[14]。同時，海馬是背側積極行為區(qū)域的一部分，參與對情緒成分的認知提取、執(zhí)行及情緒狀態(tài)的處理。因此海馬神經(jīng)聯(lián)系的失平衡可能是情感處理過程偏倚的神經(jīng)病理機制。有觀點認為抑郁癥靜息態(tài)時DMN神經(jīng)活動的異常增高會導致對刺激任務的反應性降低，這得到了研究的證實。Grimm等[15]對19例急性抑郁發(fā)作患者進行事件相關fMRI研究，觀察在不同情緒任務態(tài)下抑郁癥患者DMN中神經(jīng)活性變化，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者DMN中腦區(qū)內BOLD信號反應活性明顯下降，且其活性降低與抑郁癥嚴重程度及無助感有關。由于本研究中患者在病程分布、發(fā)病次數(shù)等方面都較集中，具有一定代表性。但樣本量偏少，且未設置刺激任務，可能影響結果的穩(wěn)定性，故靜息狀態(tài)下DMN神經(jīng)活性的動態(tài)變化尚有待今后完善研究設計進一步驗證。

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Default-mode network connectivity in depression：A resting-state fMRI study.

ZHU Junjuan,PENG Daihui, LI Jianqi,ZHANG Min,YI Zhenghui,JIANG Kaida,FANG Yiru.Shanghai Mental Health Center,School of Medicine, Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200030,China.Tel：021-34289888.

ObjectiveTo explore the role of default mode network(DMN)in the pathophysiology of depression and the correlations between the functional connectivity(FC)of DMN and the clinical characteristics of depression through the resting-state fMRI scan in depressed patients.MethodsSixteen medication-na?ve patients with major depressive disorder and 15 healthy controls were recruited and underwent the resting-state MRI scan.Hamiliton depression rating scale(HAMD)was used to evaluate patients’symptom.The FC of DMN and its correlations with clinical features of patients were analyzed.ResultsCompared with healthy controls,the FC within DMN in depressed patients is disturbed. There were negative correlations between the left mPFC-left hippocampus FC and HAMD total scores(r=-0.569,P=0.021)and subscale scores for sluggishness(r=-0.498,P=0.050).The left mPFC-right hippocampus FC in patients was negatively correlated with HAMD scores(r=-0.508,P=0.045).There were negative correlations between FC in the hippocampus and HAMD subscale scores for cognitive impairment(r=-0.509,P=0.044).ConclusionsThe results suggest that there is abnormal FC within DMN in drug-na?ve patients with depression during resting state and some abnormal alterations of FC may be correlated with the clinical characteristics in depression.

Depression Default mode network Resting state Functional magnetic resonance imaging

R749.4

A

2014-06-29）

（責任編輯：肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.08.002

☆上海市科委醫(yī)學（西醫(yī)）引導類項目（編號：134119b0400）；上海市科學技術委員會“登山計劃”（編號：06JC14061）；國家高技術研究發(fā)展計劃（863計劃）項目（編號：2006AA02Z430）；國家自然科學基金（編號：91232719）；“十二五”國家科技支撐項目（編號：2012BAIO1B04）；國家重點臨床?？啤虾Ｊ芯裥l(wèi)生中心（編號：衛(wèi)生部醫(yī)政司2011-873）

*上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心心境障礙科（上海200030）

△華東師范大學物理系

※同濟大學附屬同濟醫(yī)院放射科