血管內(nèi)皮損傷的機制探討

趙恒懿　李運倫

【摘要】 血管內(nèi)皮損傷在動脈硬化（AS）的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，是AS的始動因素、關(guān)鍵環(huán)節(jié)。探明血管內(nèi)皮損傷機制對于防治AS具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】 血管內(nèi)皮損傷； 動脈硬化

自1993年Ross[1]提出動脈硬化（AS）發(fā)病機制的“內(nèi)皮損傷反應(yīng)假說”以來，血管內(nèi)皮損傷在AS的病理生理機制中的地位日漸受到關(guān)注。筆者認為，血管內(nèi)皮損傷是AS的早期事件，近年有關(guān)血管內(nèi)皮損傷的機制探討，現(xiàn)綜述如下。

1 內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的起始環(huán)節(jié)和關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]，血管內(nèi)皮功能障礙主要與以下因素相關(guān)。

1.1 內(nèi)皮素內(nèi)皮素 內(nèi)皮素內(nèi)皮素（endothelin，ET）是迄今為止發(fā)現(xiàn)的作用最強的縮血管物質(zhì)，對維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用。其引起的血管收縮、心肌缺血和細胞增殖是與血管損傷有關(guān)疾病的共同致病因素。研究發(fā)現(xiàn)[3-5]，血漿ET水平與AS家兔冠狀動脈內(nèi)皮損傷程度具有較好的相關(guān)性。

1.2 一氧化氮 一氧化氮（nitric oxide，NO）廣泛分布于生物體內(nèi)各組織中，是一種新型生物信使分子。NO在維持血管張力的恒定和調(diào)節(jié)血壓的穩(wěn)定性中起著重要作用，血管內(nèi)皮細胞有產(chǎn)生NO的體系，內(nèi)皮依賴的血管功能受損主要因為內(nèi)皮NO的活性受損。潘德茂等[6]研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定性心絞痛組患者的NO水平較穩(wěn)定性心絞痛患者有所升高，可以認為UAP患者的內(nèi)皮功能損傷較為明顯。

1.3 內(nèi)皮一氧化氮合酶（NOS） 內(nèi)皮一氧化氮合酶（NOS）于血管內(nèi)產(chǎn)生一氧化氮及協(xié)助調(diào)節(jié)血管功能，NO含量的增加主要是由NOS活性增加所致[7]。近年來研究發(fā)現(xiàn)[8]，NOS合成NO的減少及相關(guān)代謝調(diào)節(jié)在AS的發(fā)展和形成中起著重要作用。Kawashima等[9]研究表明，AS與內(nèi)皮依賴性的血管擴張障礙有關(guān)，由于內(nèi)皮NOS產(chǎn)生的NO生物活性的減少。

1.4 血管內(nèi)皮細胞膜超微結(jié)構(gòu)變化 研究表明[10]，在AS較早期血管內(nèi)皮細胞超微結(jié)構(gòu)就已有了改變。VEC的形態(tài)及表面結(jié)構(gòu)變化很可能是AS發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，VEC表面粗糙程度的增加可能使白細胞更易于牢固地黏附于內(nèi)皮細胞上，有利于血小板的聚集，加大與血液間的摩擦力引起脂質(zhì)的沉積，從而加速了AS的發(fā)生發(fā)展[11-12]。

1.5 內(nèi)皮祖細胞 內(nèi)皮祖細胞（Endothelial Progenitor Cells，EPCs）是一群能增殖分化為成熟血管內(nèi)皮細胞但尚未表達成熟血管內(nèi)皮細胞表型，并參與出生后新生血管形成及內(nèi)皮損傷修復(fù)的干/祖細胞。最近研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮損傷后的修復(fù)過程除了相鄰成熟內(nèi)皮細胞延展修復(fù)，還有一部分是通過外周血中的EPC分化為成熟內(nèi)皮細胞來完成，老化的AS機體可能加速骨髓內(nèi)皮祖細胞的消耗[13-15]。

2 各種危險因子

2.1 脂質(zhì)代謝異常 研究發(fā)現(xiàn)AS白兔實驗4周時已有高脂血癥形成，高脂血癥能促進超氧陰離子（02-）產(chǎn)生，使低密度脂蛋白氧化修飾，是AS的危險因子之一[3]。氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）對動脈內(nèi)膜造成功能性損傷，使內(nèi)皮細胞和白細胞表面特性發(fā)生變化，黏附因子表達增加。單核細胞黏附在內(nèi)皮細胞上的數(shù)量增多，并從內(nèi)皮細胞之間移入內(nèi)膜下成為巨噬細胞，通過清道夫受體吞噬ox-LDL轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽毎纬勺钤绲闹鄻佑不∽冎|(zhì)條紋。其主要機制包括以下幾個方面。

2.1.1 氧化型低密度脂蛋白 氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）所導(dǎo)致的內(nèi)皮細胞（EC）形態(tài)結(jié)構(gòu)的損傷和功能失調(diào)是引發(fā)AS的病理生理學基礎(chǔ)，ox-LDL具有高度細胞毒性，損傷EC，EC損傷后，其脆性增加，黏附性變大，使更多的低密度脂蛋白進入內(nèi)膜下沉積，并氧化成氧化型低密度脂蛋白，形成惡性循環(huán)[16]。

2.1.2 其他因素 凝血酶活化纖溶抑制劑（TAF1）可被凝血酶、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（TM）、纖溶酶等多種物質(zhì)激活發(fā)揮抗纖溶作用。在AS的發(fā)生過程中血脂與血漿TAFI活性呈正相關(guān)，TAFI參與了AS的形成過程，其活性升高可能是AS的致病因素之一[17]。血管內(nèi)皮增長因子（Vegf）和NO對保持內(nèi)皮完整性起著重要的作用。早期AS的增高有可能是一種對內(nèi)皮損傷的保護反應(yīng)[18]。Ryoo等[19]研究發(fā)現(xiàn)精氨酸酶2在膽固醇介導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙過程中起著重要的作用。

2.2 炎癥反應(yīng) 近年來研究認為AS是一種慢性炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)的激活可能是導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的一個重要因素，AS斑塊中存在的巨噬細胞即炎癥免疫細胞一方面分泌大量細胞因子，另一方面也受多種炎性細胞因子的調(diào)控。從而表明炎癥刺激能夠誘導(dǎo)炎癥因子釋放增加，損傷動脈血管內(nèi)皮細胞，促進AS的發(fā)生[20]。

在炎性標志物中，對C-反應(yīng)蛋白（CRP）研究的最廣，它可直接誘導(dǎo)炎癥，是心血管疾病最有力的預(yù)示因子與最重要的危險因子，是預(yù)測心血管事件最有效的炎性標志物。CRP劑量依賴性激活血管內(nèi)皮細胞的炎癥因子表達中，NF-κB途徑被激活參與致AS作用，NF-κB在炎癥反應(yīng)的基因表達中也可能發(fā)揮著重要的作用，可影響AS斑塊的穩(wěn)定性[21-22]。NF-κB作為調(diào)控多種免疫、炎癥因子的轉(zhuǎn)錄因子，是TNF信號通路的重要環(huán)節(jié)。TNF-α作用于血管內(nèi)皮細胞，損傷內(nèi)皮細胞或?qū)е卵芄δ芪蓙y，使血管損傷和血栓形成。AS早期的重要的一步就是循環(huán)中的單核細胞黏附到血管內(nèi)皮上，炎癥介質(zhì)TNF-α通過激活NF-κB調(diào)控黏附分子的表達。

2.3 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指機體或細胞內(nèi)以氧自由基為代表的氧化性物質(zhì)的產(chǎn)生與消除失衡，或外源性氧化物質(zhì)的過量攝入，導(dǎo)致氧化性物質(zhì)在細胞內(nèi)蓄積而易于引發(fā)氧化反應(yīng)狀態(tài)。病理狀態(tài)下，活化內(nèi)皮細胞產(chǎn)生大量的氧自由基，同時自由基清除能力降低，使血液中氧自由基含量增加，內(nèi)皮細胞長時間暴露在高濃度的活性氧條件下，最終導(dǎo)致?lián)p傷。氧化應(yīng)激在冠狀動脈內(nèi)皮細胞缺氧/再給氧損傷過程中起重要作用，冠心病患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平較高，其血清清除超氧陰離子能力下降[23-24]。endprint

2.4 高血糖 高血糖可促進細胞死亡，受損的內(nèi)皮細胞釋放縮血管活性物質(zhì)，增加了血管通透性，血漿中的胰島素、血管緊張素Ⅱ、生長因子等向血管壁的基底膜滲透增多，從而使基底膜成分增加。同時，糖基化或氧化后的低密度脂蛋白（LDL）與血管膠原糖化終產(chǎn)物結(jié)合后，可阻止LDL彌散出血管內(nèi)膜而滯留于血管內(nèi)膜，激活和分化單核-巨噬細胞，使之攝取自身后轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽毎?。故合并糖尿病時通過粥樣病變內(nèi)巨噬細胞浸潤增強和平滑肌細胞密度減少可降低病變穩(wěn)定性，糖尿病可增強動脈粥樣硬化病灶內(nèi)炎癥反應(yīng)，且經(jīng)研究證實胰島素抵抗越嚴重，血糖控制越差，內(nèi)皮受損程度越嚴重[25-26]。

2.5 血管緊張素Ⅱ（AngⅡ） AngⅡ濃度的升高，可改變內(nèi)皮細胞的氧化/還原狀態(tài)，促進動脈內(nèi)皮細胞凋亡，影響血管內(nèi)皮細胞衍生的血管活性物質(zhì)的表達等，進而增加血管內(nèi)皮細胞或內(nèi)膜的通透性，從而加重血管內(nèi)皮損傷[27-28]。

2.6 高同型半胱氨酸血癥 高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemia，Hhcy）為心血管疾病的獨立危險因素，高Hhcy血癥促進動脈粥樣硬化形成的始動因子是動脈內(nèi)皮損傷，Hhcy誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙主要與內(nèi)皮細胞分泌NO的功能下降有關(guān)[29]。而Hhcy的巰基有利于活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生，造成血管內(nèi)皮細胞的化學損害，從而有利于血液中單核細胞、低密度脂蛋白膽固醇等進入內(nèi)皮下間隙，促進脂質(zhì)斑塊的形成[30]。Hhcy亦可通過氧化應(yīng)激機制損傷血管內(nèi)皮細胞，促進動脈粥樣硬化的形成[31]。

3 血流動力和血管應(yīng)力

內(nèi)皮細胞的損傷是AS進程的開始，各種危險因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞機械損傷，觸發(fā)巨噬細胞入侵和脂質(zhì)的沉積，連續(xù)的損害導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能的失調(diào)，是AS的前提條件。血流動力和血管應(yīng)力影響內(nèi)皮細胞的形態(tài)、排列、遷移和凋亡，引起內(nèi)皮細胞骨架結(jié)構(gòu)和細胞間連接發(fā)生變化，調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)、生長因子、黏附分子等的合成及表達，是心血管疾病的病理啟動因子。Dai等[32]在內(nèi)皮細胞生物力學的研究中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細胞在不同的血管體中所經(jīng)歷的生物力學模式在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能和決定上對AS的區(qū)域敏感性起著非常重要的作用。

4 其他

鄭文潔等[33]探討抗內(nèi)皮細胞抗體（antiendothelial cell antibody，AECA）對內(nèi)皮細胞凋亡的影響及重組α-烯醇化酶對內(nèi)皮細胞凋亡的阻斷作用時發(fā)現(xiàn)，AECA在體外可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡，引起內(nèi)皮細胞損傷。王桂霞等[34]關(guān)于細胞毒性物質(zhì)的研究表明，煙草中含多環(huán)芳烴，尤其是7，l2-二甲基苯蒽、苯并芘可與高密度脂蛋白及低密度脂蛋白結(jié)合，到達心臟、主動脈、肺等組織，促進這些細胞毒性物質(zhì)進入內(nèi)皮細胞，損傷內(nèi)皮細胞，加速動脈粥樣硬化，吸煙20 min即可損傷冠狀動脈內(nèi)皮細胞。一些外源性毒素和內(nèi)源性毒素如甲乙二醛、丙烯醛、內(nèi)毒素等，均可造成血管內(nèi)皮損傷。鈣磷代謝異常亦可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞的損傷[35]。

綜上所述，血管內(nèi)皮損傷在AS的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，是AS的始動因素、關(guān)鍵環(huán)節(jié)。探明AS早期事件血管內(nèi)皮損傷機制對于防治AS具有重要意義。從目前研究來看，AS早期事件血管內(nèi)皮損傷機制內(nèi)容復(fù)雜多樣，其深入的機制有待進一步研究。

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（收稿日期：2014-01-10） （本文編輯：歐麗）endprint