α—硫辛酸聯(lián)合前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察

李婉媚等

【摘要】 目的：研究觀察a-硫辛酸聯(lián)合前列地爾治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效，探討治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的有效方法。方法：選取2011年l月-2012年12月本科住院部的2型糖尿病伴周圍神經(jīng)病變患者40例，全部應(yīng)用胰島素降糖治療，同時靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液250 mL+α-硫辛酸注射液（ALA）600 mg，聯(lián)合生理鹽水100 mL+前列地爾注射液10 μg靜脈滴注，1次/d，14 d為一療程。觀察治療前后神經(jīng)病變癥狀和體征（TSS）評分的變化，記錄不良事件，并評價醫(yī)生和患者的滿意度。結(jié)果：所有患者治療后TSS總分較治療前顯著降低（P=0.001）；各項神經(jīng)癥狀（包括刺痛、燒灼感、感覺異常和麻木）治療后的TSS評分均明顯改善（P<0.05）；治療有效率達70%（TSS評分減少≥30%）；醫(yī)生和患者對療效的滿意率分別為100%和92%；治療過程中未觀察到不良事件。結(jié)論：臨床使用α-硫辛酸聯(lián)合前列地爾治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變安全有效，癥狀改善明顯，無明顯副作用，可以在臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 α-硫辛酸； 2型糖尿?。?周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic Periphery Neuropathy，DPN）是糖尿病最常見和最復(fù)雜的慢性并發(fā)癥之一，以遠側(cè)對稱性神經(jīng)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，表現(xiàn)為四肢麻木、乏力、痛覺過敏、疼痛等，多于夜晚發(fā)作，常伴有焦慮、抑郁情緒，癥狀出現(xiàn)早，發(fā)病率高，易導(dǎo)致足潰瘍、壞疽等嚴重感染，影響患者的生活質(zhì)量。2010年中國流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示：糖尿病發(fā)病后5年內(nèi)遠端感覺神經(jīng)病變發(fā)病率為4%，20年后達20%，病程超過25年糖尿病患者中約50%伴發(fā)周圍神經(jīng)病變，糖尿病患者神經(jīng)病變總發(fā)生率為60.3%，其中2型糖尿病患者神經(jīng)病變的發(fā)生率達61.8%[1]。雖然積極控制血糖是預(yù)防DPN發(fā)生的關(guān)鍵，但卻很難逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的病變，其發(fā)病與遺傳因素、神經(jīng)缺血缺氧、氧化應(yīng)激、多元醇途徑過度活躍、晚期糖基化終末產(chǎn)物過多等有關(guān)。目前DPN的治療策略主要是改善癥狀，傳統(tǒng)的對癥治療藥物由于療效欠佳或較嚴重的不良反應(yīng)而較少應(yīng)用。近年來，Brownlee[2]提出了糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機制學(xué)說：由高糖環(huán)境下線粒體呼吸鏈氧自由基生成過多所致，抗氧化應(yīng)激治療也為周圍神經(jīng)病變等糖尿病并發(fā)癥的治療提供了新的思路。α-硫辛酸（alpha- lipoic acid，ALA）是一種強抗氧化劑，作為一種丙酮酸脫氫酶復(fù)合體的輔助因子，可以清除多種細胞內(nèi)氧自由基，維持神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)內(nèi)膜血流，已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床治療DPN引起的感覺異常，并日益受到重視。本研究通過觀察使用硫辛酸聯(lián)合前列地爾治療前后DPN患者神經(jīng)病變癥狀和體征評分的變化情況，旨在探討α-硫辛酸治療DPN的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月-2012年12月本科住院部的2型糖尿病患者40例，男18例，女22例，平均年齡（60.0±8.1）歲，平均病程（13.2±7.3）年，HbA1c（9.7±2.7）%，其中15例合并糖尿病視網(wǎng)膜病變，7例合并糖尿病腎病。

1.2 入選標準 （1）按1999年WHO糖尿病診斷標準及分型，明確診斷為2型糖尿病的住院患者；（2）年齡50～70歲，性別不限；（3）HbA1c>7%；（4）依據(jù)《2010年中國糖尿病防治指南》DPN診斷標準：在診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；符合以下任意1項即可診斷為DPN：①針刺痛覺異常；②振動覺異常；③踝反射異常（或踝反射正常、膝反射異常）；④壓力覺異常；⑤醫(yī)生認為有臨床需要并給予ALA注射液治療；⑥試驗前停用三環(huán)類抗抑郁藥、阿片類止痛藥、傳統(tǒng)和新一代抗驚厥藥（丙戊酸鈉、卡馬西平、普瑞巴林、加巴噴?。⒍嚷逦魍〖捌渌麪I養(yǎng)神經(jīng)藥物；⑦所有患者均同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 （1）其他原因?qū)е碌闹車窠?jīng)病變或患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者：慢性乙醇中毒、甲狀腺功能減退、惡性腫瘤、藥物、化學(xué)中毒以及腰椎病、格林-巴利綜合征、中毒性末梢神經(jīng)炎等原因引起的周圍神經(jīng)病變者；（2）已知對ALA注射液的成分過敏以及禁忌使用ALA的患者；（3）妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女；（4）排除以下疾病：肝功能不全、心衰水腫及四肢皮膚感染、潰瘍；（5）血壓控制不佳的頑固高血壓患者（血壓超過170/100 mm Hg）、有嚴重臟器性疾病、精神病患者；（6）近期患糖尿病酮癥、酮癥酸中毒以及嚴重感染者；（7）因各種原因不能配合檢查的患者。

1.4 研究方法 本試驗為開放、自身對照的臨床研究，研究方案獲得廣州市第十二人民醫(yī)院倫理委員會的批準，患者均知情并同意。（1）所有患者均在注射胰島素控制血糖、治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液250 mL+α-硫辛酸（奧力寶，德國史達德公司）600 mg，1次/d；聯(lián)合生理鹽水100 mL+前列地爾注射液（凱時，北京泰德公司）靜脈滴注，10 μg/次，緩慢靜脈滴注，14 d為一療程。（2）基礎(chǔ)降糖治療方案：全部患者住院期間均應(yīng)用胰島素泵（賴脯胰島素，即優(yōu)泌樂）降低血糖，監(jiān)測指尖血糖每日3餐前30 min、餐后2 h及晚睡前共7次，依據(jù)血糖值調(diào)整胰島素劑量，避免低血糖發(fā)生。理想血糖控制在空腹<6.0 mmoL/L，餐后<8.0 mmoL/L。

1.5 觀察指標 采用數(shù)字震動感覺閾值檢測儀，對周圍神經(jīng)定量感覺進行檢查，并進行神經(jīng)病變癥狀和體征評分，記錄不良事件，并評價醫(yī)生和患者的滿意度。由同一名醫(yī)生在治療前后分別作出評估，以減少觀察者偏倚。

1.6 評價標準 （1）神經(jīng)病變癥狀評估采用“神經(jīng)病變自覺癥狀問卷”評分（TSS），記錄患者TSS評分較基線的改善情況（包括治療后與治療前相比TSS評分的變化）：參照國際的評分標準，對患者的麻木、刺痛、燒灼感、感覺異常等4種神經(jīng)病變癥狀進行分別評分[3]，具體標準見表1。（2）治療有效率：神經(jīng)癥狀TSS評分減少≥30%的患者所占的百分比。（3）醫(yī)生和患者對治療的滿意度評價方法，分3級：很滿意、滿意、不滿意（包括療效和耐受性滿意度）。（4）安全性：不良事件和嚴重不良事件的發(fā)生率。endprint

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 11.5統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量數(shù)據(jù)以（x±s）表示，比較用t檢驗，以P<0.05為有差異統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察 治療14 d后，患者TSS總分較治療前顯著降低（P=0.001）。其中，各項神經(jīng)癥狀TSS評分在治療后均較治療前顯著降低，包括刺痛、燒灼感、感覺異常和麻木，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2；治療有效率達70%；醫(yī)生和患者對治療的療效滿意度為分別為100%、92%。

2.2 安全性結(jié)果 未觀察到不良事件和嚴重不良事件。

3 討論

DPN、糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病是糖尿病的三大并發(fā)癥，其中DPN比其他兩種并發(fā)癥發(fā)病率高，癥狀出現(xiàn)早[4]。DPN可累及感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)和植物神經(jīng)，患者產(chǎn)生麻木、疼痛等感覺異常和運動障礙，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。DPN主要病理基礎(chǔ)是高血糖，但連接這一代謝紊亂與各種病理改變的確切機制仍不完全清楚。目前普遍認為線粒體活性氧的蓄積和氧化損傷是糖尿病并發(fā)癥發(fā)病的共同基礎(chǔ)，其他因素包括神經(jīng)生長因子的減少、氧化壓力增高、自由基產(chǎn)生增多以及自身免疫功能。有關(guān)DPN的實驗研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)糖尿病后的第l周內(nèi)，神經(jīng)血流大約就減少50%，并且影響了感覺和交感神經(jīng)元的細胞體和軸突[5-7]。2010年ADA《糖尿病周圍神經(jīng)病變指南》指出，神經(jīng)損失在糖尿病神經(jīng)病變的亞臨床階段就已出現(xiàn)，應(yīng)重視早期治療，以使早期神經(jīng)病變恢復(fù)正常。其預(yù)防和治療在糖尿病的總體防治中至關(guān)重要。

自1959年以來，在德國α-硫辛酸首先廣泛應(yīng)用于臨床，被認為是治療糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變癥狀的有效藥物[8]。α-硫辛酸是一種強力的抗氧化劑，其在脂溶性和水溶性環(huán)境下都可以溶解，進入體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為還原性二氫硫辛酸，具有雙重的氧化還原作用。據(jù)研究可知，可強效清除氧自由基、改善線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，有效保護各種細胞，包括胰島B細胞、平滑肌細胞、神經(jīng)元細胞、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞等，而且還能還原體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)，延長普通抗氧化劑的壽命或促進其再生，如谷胱甘肽、維生素C、維生素E、輔酶Q、螯合金屬離子等[8-10]。同時抑制脂質(zhì)過氧化，糾正高血糖引起的內(nèi)皮衍生性超極化因子和一氧化氮（NO）的異常，降低糖尿病對心臟NO合酶的表達和活性的影響，調(diào)節(jié)NO介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張，改善血管內(nèi)皮功能，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管血流量。增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶的活性，直接減少超氧化物的生成，使得周圍神經(jīng)能量消耗的主要通路恢復(fù)[11]，改善神經(jīng)營養(yǎng)狀況和傳導(dǎo)速度。修正神經(jīng)肽缺陷，使神經(jīng)肽Y，神經(jīng)生長因子及P物質(zhì)恢復(fù)正常，通過促進神經(jīng)纖維再生，還可以阻斷蛋白質(zhì)糖基化，緩解糖尿病相關(guān)的神經(jīng)病變癥狀。

前列地爾即前列腺素E1（prostaglandin E1，PGE1）為一種血管活性藥物，具有多種藥理和生理作用，而糖尿病患者體內(nèi)PGE1的合成減少。前列地爾可降低血小板黏附率，改善血液黏稠度，可抑制血小板聚集和血栓素A2、免疫復(fù)合物合成，抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成，并有一定的促纖溶和溶栓作用，可清除微血栓；可抑制單核細胞及中性粒細胞的功能，達到抗炎的作用[12]；可增加紅細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量，改善肌醇代謝，增加Na+-K+-ATP酶的活性，改善紅細胞變形能力，降低血液黏度，進而改善DM患者高凝狀態(tài)，改善微循環(huán)；同時可直接作用于血管平滑肌而使血管擴張，進而增加神經(jīng)內(nèi)膜血流量，改善神經(jīng)營養(yǎng)和提高運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度[13-15]。

TSS是反映神經(jīng)病變4項陽性感覺癥狀出現(xiàn)、嚴重性、持續(xù)時間的綜合指標，是目前比較理想的評估DPN癥狀嚴重性的一個指標。雖然鎮(zhèn)痛劑、抗驚厥藥、三環(huán)類抗抑郁藥可以緩解神經(jīng)病變陽性感覺癥狀，但均存在較大的不良反應(yīng)?；谀壳皩PN發(fā)病機制的認識，聯(lián)合α-硫辛酸與前列地爾治療DPN，不僅可改善DPN患者的代謝紊亂，還可增加病變周圍神經(jīng)的血液供應(yīng)，從而改善DPN患者的癥狀。本研究結(jié)果表明α-硫辛酸聯(lián)合前列地爾能夠明顯改善DPN患者的神經(jīng)癥狀，總有效率為70%，并且能顯著提高周圍神經(jīng)的運動及感覺傳導(dǎo)速度，各項神經(jīng)癥狀TSS評分在治療后均較治療前顯著降低，包括刺痛、燒灼感、感覺異常和麻木，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），與既往研究基本保持一致。α-硫辛酸治療DPN最大的優(yōu)勢是針對糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病機制，切斷致病途徑，有針對性的治療，能較快緩解患者的癥狀，不良反應(yīng)少，安全性高，療效確切，為解決DPN這一臨床難題提供了一條新途徑。

當(dāng)然，硫辛酸聯(lián)合前列地爾治療，到底是哪一種藥物起主要作用，還是一起聯(lián)用增強了藥物療效，由于本研究為自身對照，未設(shè)對照組，尚不能完全確定，有待以后進一步對比研究證實。但本研究結(jié)果表明，ALA與前列地爾聯(lián)合應(yīng)用短期治療，即可明顯改善DPN患者的主觀癥狀，值得臨床推廣使用，長期應(yīng)用價值也有待進一步研究。

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（收稿日期：2013-11-12） （本文編輯：蔡元元）endprint

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