低強(qiáng)度華法林抗凝治療高出血風(fēng)險(xiǎn)房顫患者的有效性及安全性臨床研究

李 然，曹雪濱，馬永娜，崔英凱，解亞楠，楊 梅，王冬穎

?

低強(qiáng)度華法林抗凝治療高出血風(fēng)險(xiǎn)房顫患者的有效性及安全性臨床研究

李 然1,2，曹雪濱1，馬永娜1，崔英凱1，解亞楠1，楊 梅1，王冬穎1

（1解放軍第252醫(yī)院全軍老年心血管病中心，保定 071000；2保定市第二中心醫(yī)院心內(nèi)科，保定 072750）

應(yīng)用2010年歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)（ESC）房顫新指南提出的新的評(píng)分系統(tǒng)卒中危險(xiǎn)評(píng)分（CHA2DS2-VASc）和首次推出的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分法（HAS-BLED），觀察CHA2DS2-VASc積分≥1分且HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分≥3分時(shí)，低強(qiáng)度華法林抗凝治療高出血風(fēng)險(xiǎn)房顫患者的抗栓療效和安全性。2011年1月至2012年1月我院非瓣膜性房顫患者99例，其CHA2DS2-VASc卒中危險(xiǎn)評(píng)分≥1分且HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分≥3分。全部病例分成兩組，標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林治療組[2.0＜國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤3.0]和低強(qiáng)度華法林治療組（1.6≤INR≤2.0）。觀察兩組患者的血栓栓塞率及出血發(fā)生率?？ǚ綑z驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組患者的血栓栓塞率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林治療組的出血發(fā)生率高于低強(qiáng)度華法林治療組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。CHA2DS2-VASc卒中危險(xiǎn)評(píng)分≥1分且HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分≥3分的高出血風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者可以采用低強(qiáng)度華法林抗凝，能有效減少血栓栓塞事件的發(fā)生，同時(shí)不增加嚴(yán)重出血事件，使用安全可靠。

心房顫動(dòng)；華法林；國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比

慢性心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱房顫）患者血栓栓塞并發(fā)癥是其致殘、致死的主要原因，多數(shù)都需要華法林抗凝治療。但是抗凝治療增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，特別是老年患者。具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的老年房顫患者是否應(yīng)該使用華法林，應(yīng)用過程中國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（International Normalized Ratio，INR）控制在多大范圍合適，是否會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，一直是困擾臨床醫(yī)師的難題，因此也限制了華法林的臨床應(yīng)用。2010年歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）房顫新指南提出了卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（CHA2DS2-VASc）和出血風(fēng)險(xiǎn)積分（HAS-BLED）[1]，為房顫患者的栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)分層提供了依據(jù)。本研究旨在通過新的評(píng)分系統(tǒng)，探討低強(qiáng)度華法林抗凝治療高出血風(fēng)險(xiǎn)房顫患者的抗栓療效和安全性，為華法林的合理使用提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2011年1月至2012年1月在解放軍252醫(yī)院門診及住院的持續(xù)性房顫患者，并排除了合并惡性腫瘤、風(fēng)濕性心臟瓣膜病、其他栓塞性疾病，CHA2DS2-VASc卒中危險(xiǎn)評(píng)分≥1分且HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分≥3分，共99例，根據(jù)INR分為兩組：標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林治療組（2.0＜INR≤3.0）和低強(qiáng)度華法林治療組（1.6≤INR≤2.0）。

1.2 研究方法

入選患者口服華法林（2.5mg/片，齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021314），起始量均為2.5mg，并與低分子肝素合用3～5d，前兩周每2～3d監(jiān)測(cè)1次INR，根據(jù)INR調(diào)整華法林用量，直至達(dá)到目標(biāo)INR并相對(duì)穩(wěn)定，以后每個(gè)月監(jiān)測(cè)1次INR，監(jiān)測(cè)1年，將穩(wěn)定后所測(cè)的INR取平均值。如有血栓和出血等不良反應(yīng)，隨時(shí)監(jiān)測(cè)INR和調(diào)整華法林用量。

1.3 觀察指標(biāo)

患者入院之初均要化驗(yàn)血常規(guī)、大小便潛血、肝腎功能、血糖、血脂，做心臟彩超除外左心房血栓。同時(shí)記錄患者年齡、性別、體質(zhì)量、房顫的基礎(chǔ)病、房顫發(fā)病時(shí)間、是否曾服用抗栓藥物、服用的是阿司匹林還是華法林、既往是否有出血或栓塞病史，以及是否合并其他疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿〉龋?。INR穩(wěn)定后每月監(jiān)測(cè)INR、血常規(guī)（紅細(xì)胞及血紅蛋白）、大小便潛血、有無血栓形成、栓塞及出血事件。血栓形成主要是指左心房血栓形成。栓塞事件包括腦栓塞和外周動(dòng)脈栓塞（肢體動(dòng)脈栓塞、腸系膜栓塞等）。出血事件包括牙齦出血、非創(chuàng)傷性皮膚黏膜淤斑、消化道出血、腎出血、腦出血等。記錄華法林更改后的劑量、發(fā)生不良事件時(shí)的INR和華法林劑量。如發(fā)生嚴(yán)重出血（為可能致命的或威脅生命的出血，需要輸血或手術(shù)干預(yù)搶救治療）及缺血性腦卒中（包括短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、腦栓塞）和體循環(huán)栓塞或任何原因?qū)е碌乃劳龌颊呔K止此項(xiàng)試驗(yàn)。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

記錄兩組患者經(jīng)治療后華法林用量、INR穩(wěn)定值、血栓栓塞率及出血發(fā)生率的情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較

標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林治療組（2.0＜INR≤3.0）共45例，其中男性24例，女性21例，年齡47～78歲，平均年齡62.18歲，合并高血壓者27例，合并冠心病者9例，合并糖尿病者5例；低強(qiáng)度華法林治療組（1.6≤INR≤2.0）共54例，其中男性28例，女性26例，年齡45～78歲，平均年齡62.83歲，合并高血壓者33例，合并冠心病者11例，合并糖尿病者6例。兩組患者治療前的年齡、合并癥（高血壓、冠心病、糖尿?。┘白渲酗L(fēng)險(xiǎn)等情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（表1）。

表1 兩組間一般臨床資料的比較

AF: atrial fabrillation

2.2 兩組患者治療期間血栓形成、栓塞事件及栓塞發(fā)生率

標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林治療組患者中，出現(xiàn)腦栓塞和外周動(dòng)脈栓塞各1例，血栓栓塞率為4.4%。低強(qiáng)度華法林治療組患者中，出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作1例，出現(xiàn)腦栓塞2例，出現(xiàn)外周動(dòng)脈栓塞1例，共4例，血栓栓塞率為7.4%。兩組血栓栓塞率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

2.3 兩組患者治療期間出血事件及出血發(fā)生率

標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林治療組患者中，出現(xiàn)皮膚出血2例，牙齦出血5例，泌尿系出血1例，以上均為輕微出血；出現(xiàn)消化道出血2例，腦出血1例。以上共計(jì)11例，出血發(fā)生率為24.4%。低強(qiáng)度華法林治療組患者中，出現(xiàn)皮膚出血1例，牙齦出血3例，以上均為輕微出血；出現(xiàn)消化道出血1例，未出現(xiàn)腦出血事件。以上共計(jì)5例，出血發(fā)生率為9.3%。標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林治療組的出血發(fā)生率高于低強(qiáng)度華法林治療組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05；表2）。

表2 兩組間治療效果的比較

INR: International Normalized Ratio. Compared with low intensity warfarin group,*＜0.05

3 討 論

房顫是臨床最常見的心律失常，而房顫患者存在非常高的栓塞風(fēng)險(xiǎn)。非瓣膜性房顫患者缺血性卒中的年發(fā)生率是非房顫患者的2～7倍，嚴(yán)重致殘率升高50%，死亡率增加2倍。因此，國(guó)內(nèi)外臨床合理用藥建議與共識(shí)[2?3]指出，除孤立性房顫與存在禁忌證外，建議所有的房顫患者都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行抗栓治療。目前華法林仍是臨床上公認(rèn)的首選抗栓藥物[4?6]。大量的科學(xué)研究證實(shí)，對(duì)于卒中高風(fēng)險(xiǎn)的患者，抗凝藥物的合理應(yīng)用能明顯減少缺血性卒中的發(fā)生率。

但是存在高栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者往往出血風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較高，高出血風(fēng)險(xiǎn)患者在選擇華法林治療時(shí)，均要慎重。ESC于2010年正式頒布了《歐洲心房顫動(dòng)診療指南》，提出了新的CHA2DS2-VASc積分評(píng)分系統(tǒng)，此積分系統(tǒng)具有更好的卒中及血栓栓塞預(yù)測(cè)價(jià)值，積分＞1分時(shí)，推薦使用華法林。同時(shí)新指南建議應(yīng)用HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分評(píng)價(jià)房顫患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，歐洲心臟調(diào)查-房顫（Euro Heart Survey-AF）研究顯示，積分≥3分時(shí)，患者1年內(nèi)嚴(yán)重出血的發(fā)生率為3.74%，積分＝5分時(shí)，為12.5%[7]。所以對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者，使用華法林抗凝治療的同時(shí)也要更加關(guān)注出血風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。由于缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，我國(guó)長(zhǎng)期以來一直借鑒歐美國(guó)家服用華法林的抗凝強(qiáng)度建議。但歐美國(guó)家的建議并不一定適合中國(guó)人[8]。研究表明，亞洲人與白種人相比，服用華法林顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。在本試驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林的出血率為24.4%，與Euro Heart Survey-AF的3.74%的出血率有較大差別，但是Euro Heart Survey-AF研究統(tǒng)計(jì)的是嚴(yán)重出血率，而本研究的出血率沒有區(qū)分輕微出血和嚴(yán)重出血，如果只統(tǒng)計(jì)嚴(yán)重出血（消化道出血及腦出血），則出血率為6.6%（3/45），略高于Euro Heart Survey-AF研究結(jié)果。日本的房顫指南也參考了2006年美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）/美國(guó)心臟聯(lián)合會(huì)（American Heart Association，AHA）/ESC房顫指南的建議，INR維持在2.0～3.0之間，但對(duì)于年齡≥70歲的患者則降低了抗凝強(qiáng)度，建議INR控制在1.6～2.6[9]。我國(guó)曾在房顫患者腦卒中的二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)中報(bào)道，標(biāo)準(zhǔn)抗凝強(qiáng)度組（INR2.0～3.0）和低抗凝強(qiáng)度組（INR1.5～2.1）相比，缺血性腦卒中的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。

我國(guó)房顫患者中絕大多數(shù)為老年人，而年齡既是單獨(dú)的卒中危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是出血危險(xiǎn)因素，對(duì)于老年人使用華法林一定要慎重。本試驗(yàn)首次應(yīng)用了2010年ESC會(huì)發(fā)布的指南，選擇CHA2DS2-VASc卒中危險(xiǎn)評(píng)分≥1分且HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)積分≥3分的房顫患者為研究對(duì)象。研究顯示INR控制在1.6～2.0與INR控制在2.0～3.0的的房顫患者相比，栓塞率略有增加，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而出血的風(fēng)險(xiǎn)卻明顯降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。輕微出血和嚴(yán)重出血考慮低強(qiáng)度華法林治療老年房顫更適合我國(guó)的國(guó)情。

本試驗(yàn)結(jié)果顯示，將INR控制在1.6～2.0能有效減少老年房顫患者血栓事件的發(fā)生率，同時(shí)有效減少嚴(yán)重出血事件，是一種相對(duì)安全有效的治療策略。但是還有待進(jìn)一步的大樣本研究證實(shí)。

[1] European Heart Rhythm Association, European Association for Cardio-Thoracic Surgery. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC)[J]. Eur Heart J, 2010, 31(19): 2369?2429.

[2] Huang CX, Ma CS, Yang YZ,. Current knowledge and management recommendations of atrial fibrillation (Ⅱ)[J]. Chin J Card Arrhythmias, 2006, 10(3): 167?197. [黃從新, 馬長(zhǎng)生, 楊延宗, 等. 心房顫動(dòng): 目前的認(rèn)識(shí)和治療建議(二)[J]. 中華心律失常學(xué)雜志, 2006, 10(3): 167?197.]

[3] Singer DE, Albers GW, Dalen JE,. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines(8th ed)[J]. Chest, 2008, 133(6 Suppl): S546?S592.

[4] Laupacis A, Albers G, Dalen J,. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation[J]. Chest, 1998, 114(5 Suppl): 579S?589S.

[5] Goldstein LB, Adams R, Becker K,. Primary prevention of ischemic stroke: a statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association[J]. Circulation, 2001, 103(1):163?182.

[6] Lévy S, Breithardt G, Campbell RW,. Atrial fibrillation: current knowledge and recommendation for management. Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology[J]. Eur Heart J, 1998, 19(9): 1294?1320.

[7] Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R,. A novel user-friendly score (HAS?BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey[J]. Chest, 2010, 138(5): 1093?1100

[8] Ma CS. Drug selection and monitoring of antithrombotic therapy for atrial fibrillation[J]. Chin J Pract Intern Med, 2008, 28(6): 427?428. [馬長(zhǎng)生. 心房顫動(dòng)抗栓治療的藥物選擇及監(jiān)測(cè)[J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志, 2008, 28(6): 427?428.]

[9] JCS Joint Working Group. Guidelines for pharmacotherapy of atrial fibrillation (JCS 2008): digest version[J]. Circ J, 2010, 74(11): 2479?2500.

[10] Li J, Shen YX, Yuan JJ,. Changes in coagulation and anti-coagulation indices in patients with permanent atrial fibrillation and effects of warfarin on them[J]. Chin J Cardiol, 2004, 32(3): 31?32. [李江, 沈玉祥, 袁建軍, 等. 持續(xù)性心房顫動(dòng)患者凝血和抗凝指標(biāo)的變化及華法林對(duì)其影響的研究[J]. 中華心血管病雜志, 2004, 32(3): 31?32.]

（編輯: 王雪萍）

Low-intensity warfarin therapy for anticoagulation in atrial fibrillation patients with high risk of hemorrhage: a clinical trial on efficiency and safety

LI Ran1,2, CAO Xue-Bin1*, MA Yong-Na1, CUI Ying-Kai1, XIE Ya-Nan1, YANG Mei1, WANG Dong-Ying1

(1Center of Geriatric Cardiology, Chinese PLA Hospital No. 252, Baoding 071000, China;2Department of Cardiology, Baoding Second Central Hospital, Baoding 072750, China)

To determine the safety and availability of anticoagulation of low-intensity warfarin therapy in atrial fibrillation (AF) patients with high risk of stroke and bleeding applying stroke risk score (CHA2DS2-VASc) and bleeding risk score (HAS-BLED) (CHA2DS2-VASc≥1 and HAS-BLED≥3) proposed by 2010 European Society of Cardiology Guideline.A total of 99 AF patients who had the stroke risk scoring CHA2DS2-VASc≥1 and HAS-BLED score≥3 admitted in our hospital from January 2011 to January 2012 were selected randomly, and then divided into 2 groups. One group was treated by a standard intensity warfarin therapy of 2.0＜International Normalized Ratio (INR)≤3.0, and the other group was given a low-intensity warfarin therapy (1.6≤INR≤2.0). The incidence of stroke and bleeding events of the two groups were compared.-square test indicated that there was no statistical difference in the incidence of stroke and bleeding between these 2 groups (＞0.05). The incidence of bleeding was significantly higher in standard-intensity Warfarin group than in low-intensity Warfarin group (＜0.05).AF patients with high bleeding risk (CHA2DS2-VASc≥1 and HAS-BLED score≥3) should be treated by low-intensity warfarin anticoagulation. The therapy is safe and reliable, with advantages of suppressing thrombosis and embolism events and not increasing serious hemorrhage.

atrial fibrillation; warfarin; International Normalized Ratio

R541.75; R973.2; R446.11

A

10.3724/SP.J.1264.2014.00004

2013?11?06;

2013?12?21

曹雪濱, E-mail: caoxb252@163.com