精子發(fā)生過(guò)程中組蛋白翻譯后修飾及其作用

葛少欽趙崢輝殷會(huì)瑩張慧敏綜述 黃 錦審校

1. 河北大學(xué)醫(yī)學(xué)部（保定 071000）; 2. 北京大學(xué)第三醫(yī)院; 3. 河北大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)研究所

·綜 述·

精子發(fā)生過(guò)程中組蛋白翻譯后修飾及其作用

葛少欽1,3趙崢輝1殷會(huì)瑩1張慧敏1綜述 黃 錦2*審校

1. 河北大學(xué)醫(yī)學(xué)部（保定 071000）; 2. 北京大學(xué)第三醫(yī)院; 3. 河北大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)研究所

一、精子發(fā)生過(guò)程中組蛋白甲基化

精子發(fā)生過(guò)程中組蛋白甲基化是指發(fā)生在組蛋白H3或H4N端精氨酸或者賴氨酸殘基上的甲基化，其甲基化水平受組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（Histone methyltransferase, HMT）和組蛋白去甲基化酶（Histone demethylase，HDM）調(diào)節(jié)。組蛋白甲基化的功能主要體現(xiàn)在異染色質(zhì)形成，基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)以及其與DNA甲基化相互作用維持特定的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)等方面。不同位點(diǎn)不同數(shù)量的甲基化相互組合，為組蛋白甲基化在精子發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮作用提供了巨大潛能。

（一）組蛋白甲基化與DNA甲基化

圖1 DNA甲基化與組蛋白甲基化作用機(jī)制[6]

147 bp的DNA圍繞著組蛋白八聚體形成核小體，組蛋白與DNA之間緊密結(jié)合，其表觀遺傳修飾之間可互相作用。其中，組蛋白甲基化與DNA甲基化相互作用，通過(guò)建立特定的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)和細(xì)胞分化等過(guò)程。Tamaru等[4]通過(guò)對(duì)粗糙脈孢菌DNA甲基化的研究發(fā)現(xiàn)DNA甲基化完全依賴由組蛋白甲基化酶介導(dǎo)的組蛋白H3K9的甲基化，Dnmt3a/b通過(guò)異染色質(zhì)蛋白1（Heterochromatin protein 1,HP1）被三甲基化的H3K9募集，進(jìn)而調(diào)節(jié)DNA甲基化[5,6]（圖1）。Spies等[7-10]研究發(fā)現(xiàn)基因本體中DNA甲基化與組蛋白H3K36有關(guān)，H3K36在基因本體的外顯子中較豐富，其具有富集DNA甲基化的功能，H3K36甲基化與DNA甲基化協(xié)同作用調(diào)節(jié)剪接機(jī)制[11]；反之，DNA甲基化也調(diào)節(jié)組蛋白甲基化。異染色質(zhì)中，Dnmt3a/b通過(guò)ADD domain與Suv39h1和Setdb1作用，調(diào)節(jié)組蛋白H3K9的甲基化[12,13]。常染色質(zhì)中，Dnmt3a通過(guò)染色質(zhì)蛋白MPP8與組蛋白H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶G9a/GLP作用調(diào)節(jié)其甲基化水平[14]?；虮倔w中，Dnmt3a/b通過(guò)與H3K36me3有親和力的PWWP domain調(diào)節(jié)H3K36甲基化[15]。因此組蛋白甲基化與DNA甲基化通過(guò)正反調(diào)節(jié)來(lái)維持平衡和協(xié)調(diào)有功能的染色質(zhì)[16]。

（二）組蛋白甲基化與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控

組蛋白H3或H4賴氨酸殘基甲基化是基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的一個(gè)關(guān)鍵因素，不同位點(diǎn)的組蛋白甲基化對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)不同。精子發(fā)生過(guò)程中H3K4、H3K9和H3K27的單甲基化、二甲基化和三甲基化修飾表現(xiàn)為嚴(yán)密調(diào)控下的暫時(shí)性表達(dá)，對(duì)調(diào)節(jié)精子內(nèi)DNA轉(zhuǎn)錄狀態(tài)極其重要[17-19]。H3K4甲基化主要分布在常染色質(zhì)區(qū)轉(zhuǎn)錄活化基因的啟動(dòng)子區(qū)，其通過(guò)促進(jìn)臨近H3K4甲基化以及H3K9去甲基化促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄[3,20]；H3K9甲基化通過(guò)抑制RNA聚合酶Ⅱ與染色質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄抑制[3]；H3K27甲基化主要存在于具有Polycomb response elements（PREs）的常染色質(zhì)區(qū), 中心粒異染色質(zhì)區(qū)以及失活的X染色體上，其通過(guò)阻止RNA聚合酶的前進(jìn)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制[3]。精子中H3K4甲基化水平較低，而H3K9和H3K27的甲基化水平則比較高，這或許是為了確?；虻某聊琜21,22]。

二、精子發(fā)生過(guò)程中組蛋白磷酸化

組蛋白磷酸化指通過(guò)蛋白質(zhì)磷酸激酶將ATP的磷酸基轉(zhuǎn)移到組蛋白特定氨基酸上的過(guò)程，其與染色體的折疊、壓縮和分離、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及DNA損傷修復(fù)等多種機(jī)制有關(guān)[23]。組蛋白H1、H2A、H2B、H3、H4均可發(fā)生不同程度的磷酸化，在精子發(fā)生的各個(gè)階段發(fā)揮著重要作用。其中，H1、H2A和H2B磷酸化在DNA損傷修復(fù)以及基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程中作用明顯。

（一）H2AX磷酸化與DNA損傷修復(fù)

H2AX第139位絲氨酸的磷酸化（γ-H2AX）是DNA雙鏈斷裂（Double stranded breaks, DSBs）的早期指標(biāo)，在精子發(fā)生過(guò)程中呈現(xiàn)不同的水平[24]。Rogakou等[25]在對(duì)CD-1小鼠細(xì)長(zhǎng)型精子胞核DSBs位點(diǎn)研究時(shí)檢測(cè)到了γ-H2AX的存在，Schwaba等[24]通過(guò)對(duì)雄性小鼠精子中PTIP蛋白的研究發(fā)現(xiàn)γ-H2AX與DNA損傷修復(fù)蛋白R(shí)ad51共同定位于DSBs部位，還有學(xué)者通過(guò)設(shè)計(jì)免疫缺陷、對(duì)放射敏感的小鼠模型（H2AX-/-mice），發(fā)現(xiàn)這種小鼠DNA損傷修復(fù)不完善，這些都是γ-H2AX促進(jìn)胞核DSBs修復(fù)的證據(jù)[2]。此外，Elgin等[26]研究發(fā)現(xiàn)H4高乙酰化誘發(fā)實(shí)驗(yàn)可以阻止精子發(fā)生過(guò)程中DSBs，表明γ-H2AX與H4高乙?；贒SBs損傷修復(fù)過(guò)程中具有協(xié)同作用。精子發(fā)生中任何涉及DSBs修復(fù)調(diào)控異常的因素不僅可以導(dǎo)致精子功能異常而且可能具有遺傳性，可見γ-H2AX在調(diào)控動(dòng)物生殖，甚至人類健康與生殖方面都具有非常重要的地位[27]。

從表2可以看出，樹脂脫附液經(jīng)Fenton氧化+Ca(OH)2預(yù)處理后，TOC和UV254均得到很好的去除，TOC去除率在53%左右，UV254去除率在44%左右。納濾膜能截留廢水中大部分的有機(jī)物，預(yù)處理后的樹脂脫附液納濾滲透液對(duì)TOC和UV254的去除率分別為97.64%、97.06%，效果均優(yōu)于未預(yù)處理的樹脂脫附液納濾滲透液(TOC和UV254的去除率分別為96.08%、93.00%)。

（二）組蛋白磷酸化與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控

精子發(fā)生過(guò)程中組蛋白磷酸化與基因轉(zhuǎn)錄的激活與抑制息息相關(guān)。組蛋白磷酸化使攜帶負(fù)電荷的磷酸基團(tuán)與攜帶正電荷的組蛋白結(jié)合，導(dǎo)致組蛋白與DNA之間的親和力下降，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，暴露出與蛋白質(zhì)作用因子結(jié)合的表面，通過(guò)與特異的蛋白質(zhì)復(fù)合物相互作用，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄水平[28]。Talasz等[29]在Hela細(xì)胞的免疫熒光實(shí)驗(yàn)中觀察到組蛋白H1亞型H1.5、H1.2磷酸化的第172位絲氨酸（Serine 172、S172）出現(xiàn)在有絲分裂期染色質(zhì)激活轉(zhuǎn)錄的區(qū)域，而H1.5 N末端磷酸化的S17則出現(xiàn)在抑制轉(zhuǎn)錄的染色質(zhì)區(qū)域，Lu等[30]在小鼠精子發(fā)生的不同階段檢測(cè)到了睪丸特異組蛋白TH2B的第116位蘇氨酸的磷酸化，由于其在胞核的獨(dú)特的區(qū)域性分布，提示其可能參與調(diào)控特殊染色質(zhì)區(qū)域的基因轉(zhuǎn)錄[31]。此外，精子發(fā)生過(guò)程中組蛋白H2A家族中的H2AX磷酸化與ATR和BRCA1一起引發(fā)減數(shù)分裂期性染色體鈍化（meiotic sex chromosome inactivation, MSCI），但是要維持整個(gè)粗線期階段的MSCI，還需要一些包括定位于X/Y小體上H2A泛素化在內(nèi)的其他表觀遺傳修飾協(xié)同作用[32]。因此，對(duì)精子發(fā)生過(guò)程中組蛋白磷酸化調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行研究有助于理解組蛋白磷酸化的功能作用。

三、精子發(fā)生過(guò)程中組蛋白乙?；?/h2>

精子組蛋白乙?；侵赴l(fā)生在組蛋白H3和H4 N端比較保守的賴氨酸殘基上的乙?；湟阴；接山M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（Histone acetyltransferase, HAT）和組蛋白去乙?；福℉istone deacetylase, HDAC）共同調(diào)節(jié)。組蛋白乙酰化會(huì)使染色質(zhì)松弛，有利于精子發(fā)生過(guò)程中精蛋白并入DNA和基因轉(zhuǎn)錄。在延伸期的精細(xì)胞中，主要以H3和H4乙?；癁橹?，也可能出現(xiàn)H2A和H2B乙?；痆33]。

（一）組蛋白乙?；c精蛋白并入DNA

以核小體為基礎(chǔ)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)橐跃鞍诪榛A(chǔ)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)是人類精子形成的一大特征，這些蛋白質(zhì)并入DNA的過(guò)程被緊密調(diào)節(jié)，最終形成P1：P2的比例約為1:1[33,34]。首先，標(biāo)準(zhǔn)組蛋白普遍被睪丸特異組蛋白變體替代，使核小體形成一個(gè)比較寬松的結(jié)構(gòu)；然后，全基因組范圍內(nèi)的組蛋白開始高度乙?；?，其中組蛋白尾部乙?；癁槟技疊rdt提供了平臺(tái)，而組蛋白折疊區(qū)域的乙?；瘎t是為了使乙酰基與組蛋白H4上的賴氨酸殘基結(jié)合，中和賴氨酸所帶正電荷，進(jìn)一步使核小體解聚，易于與轉(zhuǎn)錄因子等轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白結(jié)合；最后，Brdt識(shí)別乙?；慕M蛋白尾開始了組蛋白移除和精蛋白并入DNA的過(guò)程，移除的乙?；M蛋白在精子蛋白酶體PA200/Blm10-20S的作用下降解[35-37]（圖2）。實(shí)際上，在組蛋白乙酰化的同時(shí)，也發(fā)生了H2AX磷酸化、H2A泛素化和組蛋白多ADP核糖基化，這些組蛋白PTMs互相作用共同調(diào)節(jié)組蛋白移除過(guò)程[38-40]。McGraw等[41]在牛細(xì)長(zhǎng)型精子細(xì)胞中檢測(cè)到了催化H3和H4的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶MYST4。Steilmann等[42]在人和小鼠細(xì)長(zhǎng)型精子細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了H3K9乙?；4賴氨酸尾部乙?；话阌绊懙降?、8、12、16位殘基，為進(jìn)一步確定延伸期組蛋白H4賴氨酸的乙?；闆r，De Vries等[43]研究發(fā)現(xiàn)在人類細(xì)長(zhǎng)型精子細(xì)胞中，H4乙?；饕l(fā)生在第8和第16位殘基上。Govin等[44]觀察到在小鼠伸長(zhǎng)型精子細(xì)胞中總體乙?；岣咧饕诮M蛋白H4的第5、8、12位殘基，而不包括第16位殘基，用特異性抗體進(jìn)行的免疫熒光實(shí)驗(yàn)表明，所有3種乙酰化賴氨酸—acK5、acK8和acK12在細(xì)長(zhǎng)型精子細(xì)胞中與主要的衛(wèi)星區(qū)域相關(guān)。此外，在哺乳動(dòng)物細(xì)長(zhǎng)型精子細(xì)胞中，觀察到了不同HMT和HDM的表達(dá)，H3K4和H3K9單甲基化、二甲基化和三甲基化以及H3K27的單甲基化和三甲基化在細(xì)長(zhǎng)型精子細(xì)胞中高度表達(dá)，這些組蛋白甲基化與乙酰化相互協(xié)調(diào)，使染色質(zhì)組態(tài)更加開放[43,45]。

（二）組蛋白乙?；c基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控

精子發(fā)生過(guò)程中，組蛋白乙?；欣谌旧|(zhì)解聚，以促進(jìn)聚合酶Ⅱ?qū)虻霓D(zhuǎn)錄[33]。乙酰化酶家族作為輔助激活因子，一般使轉(zhuǎn)錄激活，去乙酰化酶家族則相反[46]。HAT通過(guò)在組蛋白的N端賴氨酸殘基上引入疏水的乙酰基，使DNA與組蛋白間的靜電引力和空間位阻增大，兩者間的相互作用減弱，DNA易于解聚，染色質(zhì)呈轉(zhuǎn)錄活性結(jié)構(gòu)，有利于轉(zhuǎn)錄因子與DNA模板相結(jié)合，進(jìn)而募集轉(zhuǎn)錄共激活因子，整合轉(zhuǎn)錄因子傳來(lái)的信息，最終決定轉(zhuǎn)錄的水平[47,48]。相反，HDAC使去乙酰化后帶正電的組蛋白與帶負(fù)電的DNA緊密結(jié)合，染色質(zhì)呈致密卷曲的阻抑結(jié)構(gòu)，從而抑制基因轉(zhuǎn)錄[48]。

圖2 精子延伸期過(guò)渡蛋白替換組蛋白模型[35]

四、精子發(fā)生過(guò)程中組蛋白泛素化

組蛋白泛素化在精子發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其泛素化水平由泛素活化酶E1、泛素接合酶E2和泛素連接酶E3共同調(diào)節(jié)[30,49]。近期，蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在4600多種人類精子蛋白中，大約有220種蛋白質(zhì)是精子特有的[50]。自從泛素首次從魚類和哺乳類動(dòng)物中分離，有30多種泛素化酶被認(rèn)為是精子發(fā)生過(guò)程中重要的調(diào)節(jié)因子[51-53]。據(jù)估計(jì)大約有70種E3在小鼠精子發(fā)生過(guò)程中表達(dá)，表明泛素系統(tǒng)有著多種重要功能[54]。哺乳動(dòng)物中含有近90種去泛素化酶，他們是精子發(fā)生過(guò)程中重要的調(diào)節(jié)因子，其基因突變或DNA序列的靶向斷裂會(huì)導(dǎo)致精子發(fā)育和生育能力的嚴(yán)重異常[55]。Manku等[56]研究發(fā)現(xiàn)在生殖母細(xì)胞和精原細(xì)胞泛素系統(tǒng)所表達(dá)的205個(gè)基因中有91個(gè)基因相對(duì)高表達(dá)，其中包括去泛素化酶如泛素特異蛋白酶2（ubiquitin-specif c protease 2, USP2）和USP19，表明去泛素化在生殖母細(xì)胞分化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。

（一）組蛋白泛素化與組蛋白替代

精子發(fā)生過(guò)程中，泛素結(jié)合蛋白的水平呈動(dòng)態(tài)變化，在精原細(xì)胞和精母細(xì)胞中含量微弱，在圓形精子和長(zhǎng)形精子中含量增加，在成熟精子中含量較低。通過(guò)蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)泛素結(jié)合蛋白在精子延伸期大量出現(xiàn)，其可能與組蛋白的移除與降解有關(guān)[57]。組蛋白泛素化可以提高轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或精蛋白與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的結(jié)合力有助于染色質(zhì)解聚，HR6B是Rad6 E2的一種同系物，定位于常染色質(zhì)區(qū)，在精子延伸期高度表達(dá)[58]，Roest等[59]通過(guò)對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)HR6B的破壞會(huì)造成生精細(xì)胞廣泛凋亡、精子頭部形態(tài)異常和不完全的組蛋白替代，表明由HR6B催化的組蛋白泛素化在組蛋白替代和核濃縮等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。Lu等[60]通過(guò)研究RNF8基因敲除的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在精子發(fā)生過(guò)程中組蛋白泛素化通過(guò)減少H2A-H2B二聚體釋放能量來(lái)促進(jìn)翻譯過(guò)程，進(jìn)而影響組蛋白乙?；?，RNF8 E3催化H2A泛素化的同時(shí)也會(huì)通過(guò)H4K16乙酰轉(zhuǎn)移酶促進(jìn)H4乙?；砻鱄2A泛素化與H4乙?；诜g過(guò)程中具有協(xié)同作用。此外，RNF8敲除的小鼠睪丸研究顯示，組蛋白泛素化的抑制和H4K16乙?；娜コ呛诵◇w移除過(guò)程開始的標(biāo)志，可見組蛋白泛素化和乙?；且粋€(gè)高度互相作用的過(guò)程。

（二）組蛋白泛素化與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控

組蛋白泛素化在調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄活性方面發(fā)揮著重要作用，對(duì)闡明泛素化與核濃縮的關(guān)系十分必要。近期研究表明，位于復(fù)制叉的Uhrf1蛋白通過(guò)其SRA domain與半甲基化位點(diǎn)結(jié)合，然后將其C末端的Ring domain作為E3催化H3K23泛素化，泛素化的H3K23通過(guò)與RFTS domain作用，將Dnmt1募集到復(fù)制中心，使半甲基化的CpG甲基化，進(jìn)而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄[6,61]。此外，組蛋白泛素化通過(guò)作用于SCF復(fù)合體中的FBXO22，調(diào)節(jié)組蛋白去甲基化酶4A，也可影響基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程[62]。組蛋白H2A泛素化會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制[63,64]，在有絲分裂的粗線期，H2A泛素化在X和Y擬常染色體聯(lián)會(huì)的區(qū)域富集[65]，通過(guò)與一系列特殊的組蛋白修飾如H3K9二甲基化、H4去乙酰化和H2AX磷酸化協(xié)同作用一起誘發(fā)MSCI過(guò)程使性染色體轉(zhuǎn)錄抑制[66,67]。此外，H3K36me2的去甲基化酶Kdm2b與H2A泛素化協(xié)同作用，前者可將PRC1復(fù)合體的變體募集到CpG島上，后者則可抑制FACT（FACT可以促進(jìn)RNA聚合酶在染色質(zhì)上滑動(dòng)）與染色質(zhì)結(jié)合，其可能是PRC1介導(dǎo)基因沉默的機(jī)制之一[6,68]。組蛋白H2B泛素化一般導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄激活[69-72]，然而Sun等[73]通過(guò)對(duì)酵母菌的研究發(fā)現(xiàn)H2B組蛋白單泛素化會(huì)導(dǎo)致組蛋白H3甲基化，進(jìn)而造成端?；虻某聊??？梢娊M蛋白泛素化調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的具體過(guò)程還有待于進(jìn)一步研究。

精子發(fā)生過(guò)程中組蛋白翻譯后修飾呈動(dòng)態(tài)變化，各種組蛋白翻譯后修飾緊密聯(lián)系，通過(guò)與其他表觀遺傳修飾因子協(xié)同作用，精確地調(diào)節(jié)精子發(fā)生的各個(gè)過(guò)程。減數(shù)分裂時(shí)期，H2A泛素化通過(guò)影響H2B和H3高甲基化調(diào)控DNA損傷修復(fù)過(guò)程；精子形成時(shí)期，組蛋白泛素化調(diào)控與組蛋白乙?；⒓谆?、磷酸化修飾相互協(xié)調(diào)共同調(diào)控精子形成過(guò)程；此外精子表觀遺傳修飾如DNA去甲基化、miRNA表達(dá)以及組蛋白修飾等不僅在精子形成中發(fā)揮重要作用，在胚胎干細(xì)胞中也具有相似的功能，因此de Boer 等[74]認(rèn)為，精子可能是跨代遺傳不穩(wěn)定和后代基因突變的源頭，Carrell也發(fā)現(xiàn)人類精子中的組蛋白修飾主要富集在對(duì)早期胚胎發(fā)育有重要影響的Hox發(fā)育基因中，進(jìn)一步證明了精子中組蛋白修飾對(duì)早期胚胎發(fā)育的重要性[75]。

五、問(wèn)題與展望

隨著生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，人們對(duì)組蛋白PTMs認(rèn)識(shí)的日益深入，在組蛋白密碼研究方面做出了一定成績(jī)。人們發(fā)現(xiàn)在精子發(fā)生過(guò)程中，多種組蛋白PTMs可以單獨(dú)或協(xié)同作用調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄水平以及參與組蛋白移除和DNA損傷修復(fù)等多種生物學(xué)過(guò)程，而且組蛋白PTMs與其他表觀遺傳修飾之間也可以相互作用，如組蛋白甲基化與DNA甲基化相互作用共同維持特定的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)來(lái)調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄，組蛋白乙?；c精蛋白相互作用，完成精蛋白替代組蛋白的過(guò)程。雖然不同組蛋白甲基化都能影響DNA甲基化，對(duì)基因轉(zhuǎn)錄起到促進(jìn)或抑制作用，但這種作用的機(jī)制還不是十分明確。此外，精子發(fā)生過(guò)程中各種生物學(xué)過(guò)程均需要多種表觀遺傳修飾共同作用完成，只有對(duì)各種表觀遺傳修飾進(jìn)行綜合分析，才有可能對(duì)精子發(fā)生過(guò)程中染色質(zhì)濃縮、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和精蛋白替代組蛋白等過(guò)程有一個(gè)深入而全面的理解。此外，精子中各種組蛋白PTMs相互作用并與其他表觀遺傳修飾因子協(xié)同調(diào)控早期胚胎發(fā)育過(guò)程的具體機(jī)制將成為生殖專家研究的另一個(gè)新方向。為加強(qiáng)精子表觀遺傳研究的系統(tǒng)性和特異性，本實(shí)驗(yàn)室與美國(guó)猶他大學(xué)Andrology and IVF實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合開展了精子形態(tài)分類（WHO標(biāo)準(zhǔn)）基礎(chǔ)上的表觀遺傳因子DNA甲基化、H3K4me2和H3K27me3的膠體金免疫定位研究，試圖建立精子表觀遺傳質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，為進(jìn)一步研究組蛋白密碼的作用機(jī)制及其功能作用提供理論基礎(chǔ)。

致謝：本課題由河北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：H2013201259）；河北省2013留學(xué)回國(guó)人員科研活動(dòng)項(xiàng)目（編號(hào)：C2013005002）和河北大學(xué)創(chuàng)新訓(xùn)練項(xiàng)目（編號(hào)：201410075029，201410075073）資助

組蛋白類; 生物,基因修飾; 精子發(fā)生;轉(zhuǎn)錄,遺傳

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（2014-06-25收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.10.016

R 394.1