肝細胞生長因子、白細胞介素-6與糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的關系

孫玉青，駱雷鳴，王素星，王瑞英

解放軍總醫(yī)院 老年心內(nèi)科，北京 100853；2河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河北石家莊 050000

肝細胞生長因子、白細胞介素-6與糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的關系

孫玉青1，駱雷鳴1，王素星2，王瑞英21

解放軍總醫(yī)院 老年心內(nèi)科，北京 100853；2河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河北石家莊 050000

目的探討HGF、IL-6與2型糖尿病心臟自主神經(jīng)病變(cardiovascular autonomic neuropathy，CAN)的關系。為CAN的早期診斷提供理論依據(jù)。方法納入2011年10月- 2012年11月河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院2型糖尿病患者60例，行24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測及蹲踞試驗。按蹲踞試驗結(jié)果蹲踞副交感神經(jīng)功能比值(SqTv)、蹲踞交感神經(jīng)功能比值(SqTs)值將患者分：兩項指標均正常(A組)，一項指標異常(B組)，兩項指標均異常(C組)。納入同期健康體檢者30例作為對照組(D組)。結(jié)果與正常人相比，血清肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)[(180.056±47.535) pg/ml vs (430.950±180.019) pg/ml]，白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)[(61.541±10.029) pg/ml vs (147.108±51.577) pg/ml]水平在糖尿病患者中明顯升高(P＜0.01)，隨CAN病變程度的加重，二者呈逐步升高趨勢。糖尿病患者各項心率變異性(heart rate variability，HRV)指標均較正常人顯著降低。結(jié)論糖尿病患者血清HGF、IL-6水平可作為早期防治CAN的重要指標；蹲踞試驗與HRV具有良好相關性，可用于對糖尿病CAN患者進行初步篩選。

2型糖尿病；心臟自主神經(jīng)病變；肝細胞生長因子；白細胞介素-6

2型糖尿病(type 2 diabetes mellits，T2DM)患者隨病程延長易合并自主神經(jīng)病變，尤其是心臟自主神經(jīng)病變(cardiovascular autonomic neuropathy，CAN)[1]?，F(xiàn)已證實在糖尿病早期甚至在糖尿病癥狀及體征出現(xiàn)之前，患者已有心血管及其他系統(tǒng)的自主神經(jīng)功能異常[2]。因此早期發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的CAN并及早治療，可降低糖尿病患者心臟意外的發(fā)生[3]。心率變異性(heart rate variability，HRV)分析目前被公認為是判斷糖尿病(diabetes mellits，DM)患者是否伴有CAN的準確、敏感的指標[4]。糖尿病CAN的病理基礎是微血管病變，血管內(nèi)皮功能損傷及功能障礙與糖尿病血管病變的發(fā)生、發(fā)展密切相關[5]。肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)和白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)與血管內(nèi)皮功能密切相關[6-7]。本研究探討血清HGF、IL-6水平和糖尿病CAN的關系，驗證蹲踞試驗的可行性。

對象和方法

1 研究對象 符合1999年WHO糖尿病診斷標準[8]的2型糖尿病患者60例及健康對照者30例，均行24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測及蹲踞試驗檢查。按蹲踞試驗結(jié)果蹲踞副交感神經(jīng)功能比值(SqTv)、蹲踞交感神經(jīng)功能比值(SqTs)值將60例患者分組：A組：兩項指標均正常(20例，男11例，女9例)，平均年齡(55.00+9.562)歲；B組：一項指標異常(21例，男10例，女11例)，平均年齡(57.69+12.632)歲；C組：兩項指標均異常(19例，男9例，女10例)，平均年齡(56.12+12.599)歲。正常對照組(D組)30例(男16例，女14例)，年齡34 ～ 74(55.57±10.119)歲。排除伴有糖尿病急性并發(fā)癥、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減低等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；心、腎功能不全；重度肝功能異常；風濕性疾病；急、慢性感染；房顫、房撲、重度房室傳導阻滯、頻繁期前收縮等影響HRV檢測者。所有患者至少24 h內(nèi)未服用可能影響心率變異性的藥物如阿托品、腎上腺素、β受體阻滯劑、洋地黃類藥物等。

2 生化指標測定及血清HGF、IL-6的測定 受試者于空腹8 ～ 12 h后肘靜脈采血用于血糖、血脂、糖化血紅蛋白、纖維蛋白原、血清HGF及血清IL-6的測定。

3 HRV檢測及分析 采用中國北京美高儀公司ECGLABHOLTER12.net型24 h三導聯(lián)動態(tài)心電圖檢查和心率變異性分析系統(tǒng)。以人機對話方式逐個識別R波，有效記錄時間不少于22 h。采用HRV時域分析指標和頻域分析指標，時域分析指標包括24 h相鄰正常R-R間期標準差(SDNN)、連續(xù)5 min正常R-R間期標準差(SDANN index)、連續(xù)5 min正常R-R間期標準差的均值(SDNN index)、相鄰正常R-R間期差值均方根(rMSSD)及24 h記錄R-R間期差值＞50 ms的竇性心搏占總心搏百分比(PNN50)，各指標均按1996年Circulation發(fā)表的關于HRV的專題報告定義[9]。頻域分析指標包括總能譜公率(TP)、極低頻功率(VLF)、低頻功率(LF)、高頻功率(HF)、最大頻域、最小頻域和LF/ HF值。

4 蹲踞試驗 患者靜立3 min(Ⅰ期)，在2 s內(nèi)蹲下，保持1 min(Ⅱ期)，然后在吸氣同時站起，保持1 min(Ⅲ期)。各期均用日本松下公司生產(chǎn)的單導聯(lián)心電圖機記錄Ⅱ?qū)碾妶D。分別計算SqTv(Ⅰ期最后10次R-R間期均值/Ⅱ期前15 s最長R-R間期)和SqTs(Ⅰ期最后10次R-R間期均值/Ⅲ期前10 ～ 20 s最短R-R間期)。上述功能測定均在19：00 - 21：00時進行，所有受試者檢查當日禁止吸煙、飲酒和咖啡。環(huán)境安靜，室溫范圍20 ～24℃。進行試驗時患者完全放松、禁止講話。休息5 min后，重復測定1次。

5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS16.0軟件處理，計量資料以-±s表示。對應指標間均數(shù)比較用t檢驗和方差分析，多組間比較用方差分析，非正態(tài)資料轉(zhuǎn)化為自然對數(shù)后再行統(tǒng)計分析。計量資料采用χ2檢驗。

結(jié) 果

1 各組血清HGF、IL-6水平比較 血清HGF、IL-6水平2型糖尿病組明顯高于正常對照組(P＜0.01)，IL-6水平四組間差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。HGF水平A、 B兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P = 0.07)，其余組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。見表1。

表1 糖尿病組患者整體及各組分別與正常對照組HGF, IL-6比較Tab. 1 Serum HGF and IL-6 levels in different groups

2 各組HRV相關指標比較 2型糖尿病組與正常對照組相比，HRV各指標均明顯降低(P＜0.01)。其中連續(xù)5 min正常R-R間期標準差的均值(SDNNindex)、相鄰正常R-R間期差值均方根(rMSSD)、總能譜公率(TP)、極低頻功率(VLF)、高頻功率(HF)及最小頻域在A、B、C、N四組間差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。24 h相鄰正常R-R間期標準差(SDNN)、連續(xù)5 min正常R-R間期標準差(SDANNindex)二者在A組與N組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，余兩兩比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。低頻功率(LF)、24 h記錄R-R間期差值＞50 ms的竇性心搏占總心搏百分比(PNN50)在A、B兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，余組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。最大頻域A、B、C三組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。LF/HF值四組間兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 HRV各指標在正常組與糖尿病組整體及各組分別的比較Tab. 2 HRV index in different groups

3 各組蹲踞試驗的比較 2型糖尿病組與對照組比較，SqTv值差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；四組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。表明糖尿病患者支配心臟迷走神經(jīng)受損，SqTv值較正常人高，隨病情加重，SqTv值升高愈明顯。SqTs值在2型糖尿病組與對照組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)；A、B、C組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。表明糖尿病患者支配心臟交感神經(jīng)受損，SqTs值較正常人低；隨病情加重， SqTs值呈明顯下降趨勢(表3)。

表3 糖尿病組患者整體及各組分別與正常對照組SqTv , SqTs比較Tab. 3 SqTv and SqTs in different groups

討 論

糖尿病患者長期處在慢性高血糖狀態(tài)，可直接損傷神經(jīng)或因神經(jīng)內(nèi)膜血流降低引起神經(jīng)缺血、缺氧。糖尿病心臟自主神經(jīng)纖維受損后，可導致心率調(diào)控和血管舒縮調(diào)控異常等病理改變，早期確診和及時有效的治療可顯著改善預后[10]。

本實驗結(jié)果顯示，血清HGF水平在糖尿病組較對照組明顯升高，從四組均數(shù)看隨CAN的加重，血清HGF呈依次升高趨勢。糖尿病高血糖及高糖環(huán)境形成的糖基化終產(chǎn)物致血管內(nèi)皮損傷，抑制內(nèi)皮細胞產(chǎn)生肝細胞生長因子，誘發(fā)血管內(nèi)皮細胞凋亡[11-12]。局部血管組織HGF合成明顯減少，而引起遠端器官如肝、脾、肺等代償性地以內(nèi)分泌方式分泌HGF增多，致使血清HGF水平顯著升高。隨CAN程度的加重，血管內(nèi)皮細胞損傷愈嚴重，血清HGF水平升高愈明顯[12-13]。

2型糖尿病患者血清IL-6水平顯著高于對照組，提示炎癥參與了糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。隨心臟自主神經(jīng)病變程度的加重，炎癥反應愈明顯，血清IL-6升高愈顯著。這與Mastej和Adamiec[14]研究結(jié)果相一致。

本研究中，2型糖尿病組各HRV指標均較正常對照組顯著下降，隨CAN病情的加重，HRV各指標呈明顯下降趨勢。具體到11項HRV指標每項在糖尿病各組間的比較，有的指標在相鄰兩組間差異無統(tǒng)計學意義。考慮與入選患者病程、并發(fā)癥情況及個人遺傳易感性等不同，CAN受累的方面有所差異有關。最大頻域在糖尿病各組間差異無統(tǒng)計學意義，考慮可能與各組患者自主神經(jīng)功能尚有一定程度的儲備及完全代償能力有關。本實驗未發(fā)現(xiàn)低頻與高頻比值和糖尿病CAN的嚴重程度有明顯相關性，其臨床應用價值不大。

本實驗結(jié)果顯示，SqTv值較正常對照組明顯升高，隨CAN病情加重，SqTv值升高愈明顯。SqTs值糖尿病組較正常人低；隨病情加重，SqTs值呈明顯下降趨勢，表明糖尿病患者心臟交感神經(jīng)受累。

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Relation of HGF and IL-6 with diabetic cardiac autonomic nerve lesion

SUN Yu-qing1, LUO Lei-ming1, WANG Su-xing2, WANG Rui-ying21Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Department of Endocrinology, Second Affliated Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, Hebei Province, China

LUO Lei-ming. Email: leimingluo301@163.com

ObjectiveTo provide the theoretical evidence for the early diagnosis of diabetic cardiac autonomic nerve lesion by studying its relation with HGF and IL-6.MethodsSixty patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) admitted to Second Affliated Hospital of Hebei Medical University from October 2011 to November 2012 who underwent 24 h dynamic ECG and squatting test were included in this study. The patients were divided into groups A, B, and C according to their SqTv and SqTs (Group A: Two indications were normal; Group B: One indication was abnormal; Group C: Two indications were abnormal), and 30 healthy subjects served as a control group(group D).ResultsThe serum HGF and IL-6 levels were significantly higher in T2DM group than in control group (430.950±180.019 pg/ml vs 180.056±47.535 pg/ml, 147.108±51.577 pg/ml vs 61.541±10.029 pg/ml, P＜0.01) and increased with the severity of diabetic cardiac autonomic nerve lesion. The HRV index was signifcantly lower in T2DM group than in control group.ConclusionThe serum HGF and IL-6 level can be used as an important marker for the early prevention and treatment of diabetic cardiac autonomic nerve lesion in T2DM patients. Squatting test is well related with HRV and can be applied to screening diabetic cardiac autonomic nerve lesion in T2DM patients.

type 2 diabetes mellitus; cardiovascular autonomic neuropathy; hepatocyte growth factor; interleukin-6

R 567.1

A

2095-5227(2014)01-0078-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.01.025

時間：2013-10-14 09:48

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20131014.0948.002.html

2013-05-21

孫玉青，女，在讀碩士。研究方向：心血管疾病及代謝相關性疾病的臨床診斷治療。Email: syq0721@126.com

駱雷鳴，男，主任醫(yī)師，教授，碩士生導師。Email: lei mingluo301@163.com