多囊卵巢綜合征與健康女性妊娠晚期凝血及纖溶系統(tǒng)比較

賈曉寧，王藹明，孫 影，姜 文

1解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2解放軍海軍總醫(yī)院 婦產(chǎn)科，北京 100048

多囊卵巢綜合征與健康女性妊娠晚期凝血及纖溶系統(tǒng)比較

賈曉寧1,2，王藹明2，孫 影2，姜 文2

1解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2解放軍海軍總醫(yī)院 婦產(chǎn)科，北京 100048

目的 比較多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)患者與健康女性妊娠晚期凝血和纖溶系統(tǒng)特征。方法收集2012年4月-2013年3月海軍總醫(yī)院產(chǎn)科門診常規(guī)產(chǎn)檢的孕婦，分為PCOS妊娠組與正常妊娠組，每組各40例，分別測(cè)定妊娠晚期(≥37周)凝血與纖溶系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果與正常妊娠組相比，凝血因子Ⅷ(FⅧ)、凝血因子Ⅹ(FⅩ)、血友病因子(vWF)、D-D二聚體和纖溶酶原活化劑抑制物(PAI-1)在PCOS妊娠組明顯升高(P＜0.05)，組織型纖溶酶原活化劑(t-PA)明顯降低(P＜0.05)。結(jié)論與正常妊娠晚期相比，PCOS患者血液表現(xiàn)為更加高凝和低纖溶的狀態(tài)。

多囊卵巢綜合征；妊娠；凝血系統(tǒng)；纖溶系統(tǒng)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是婦科常見的內(nèi)分泌紊亂及代謝異常性疾病，在育齡女性中發(fā)病率為4% ～ 8%[1]。其發(fā)病率有逐年增高趨勢(shì)。正常妊娠婦女隨著妊娠時(shí)間的增加，機(jī)體血液逐漸呈生理性高凝和低纖溶的狀態(tài)[2-3]。而PCOS患者本身血液呈高凝狀態(tài)，其妊娠后凝血及纖溶系統(tǒng)也將隨之變化[4]。PCOS患者妊娠后流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠高血壓疾病等合并癥發(fā)生率較正常孕婦高[5]。在凝血系統(tǒng)中，凝血因子Ⅷ(FⅧ)與血友病因子(von Willebrand factor，vWF)以非共價(jià)結(jié)合方式形成復(fù)合物，凝血因子Ⅹ(FⅩ)處于內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑的共同通路，這些都是重要的凝血因子。而纖溶酶原活化劑抑制物(PAI-1)和組織型纖溶酶原活化劑(tissue plasminogen activator，t-PA)是纖溶系統(tǒng)的核心組成成分，D-D二聚體是反映體內(nèi)纖溶活性改變的分子標(biāo)記物，這些都是預(yù)測(cè)纖溶狀態(tài)的指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)前期研究表明，PCOS患者妊娠早期FⅧ、 FⅩ的活性、vWF以及PAI-1、t-PA的水平較健康婦女妊娠早期明顯升高[6]。作為系列研究，本文對(duì)PCOS患者與正常健康婦女妊娠晚期上述凝血、纖溶系統(tǒng)的標(biāo)記物進(jìn)行比較。

資料和方法

1 研究對(duì)象 收集2012年4月-2013年3月于海軍總醫(yī)院產(chǎn)科門診常規(guī)產(chǎn)檢的單胎妊娠晚期婦女(妊娠≥37周)，PCOS組40例，健康對(duì)照組40例。PCOS患者診斷符合鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)：1)稀發(fā)排卵或無排卵；2)高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；3)卵巢多囊改變：超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2 ～ 9 mm的卵泡≥12個(gè)，和(或)卵巢體積≥10 ml。3項(xiàng)中符合2項(xiàng)即可診斷PCOS[1]。所有PCOS患者均于妊娠前已明確診斷。選取年齡、體質(zhì)量指數(shù)相近的健康妊娠晚期婦女作為對(duì)照組，妊娠前月經(jīng)規(guī)律，周期25 ～ 32 d，無多毛等高雄激素的臨床表現(xiàn)，超聲提示雙側(cè)卵巢均無多囊改變，無服用藥物的記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：高催乳素血癥，腫瘤，先天性腎上腺增生，庫欣綜合征，甲狀腺疾病，吸煙、酗酒者。

2 方法 所有試驗(yàn)對(duì)象禁食12 h后于次日晨8：00 -9：00抽靜脈血，室溫下靜置30 min，離心30 min (3 000 r/10 min)取上清。血清在-70℃條件下保存待測(cè)。用CA-7000全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定凝血FⅧ、FⅩ的活性，用ACL TOP700全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定D-D二聚體水平。t-PA、PAI-1、vWF采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 檢測(cè)數(shù)據(jù)使用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、方差分析及非參數(shù)相關(guān)分析。數(shù)值變量用表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組年齡和體質(zhì)量指數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。FⅧ活性、FⅩ活性、vWF、D-D二聚體和PAI-1的水平在PCOS組比對(duì)照組升高且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。t-PA水平在PCOS組比對(duì)照組降低且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 PCOS妊娠組與正常妊娠組妊娠晚期的臨床參數(shù)比較Tab. 1 Clinical parameters of PCOS patients and healthy women at the third trimester of pregnancy (, n=40)

表1 PCOS妊娠組與正常妊娠組妊娠晚期的臨床參數(shù)比較Tab. 1 Clinical parameters of PCOS patients and healthy women at the third trimester of pregnancy (, n=40)

aP＜0.05, vs normal pregnancy group

Clinical parametersPCOS pregnancyNormal pregnancy Age (yrs)29.1±2.028.2±2.0 BMI (kg/m2)24.1±1.423.5±2.0 Activity of FⅧ(%)99.4±16.1a71.5±27.9 vWF (ng/ml)13.8±2.4a11.8±1.2 Activity of FⅩ(%)173.8±45.3a129.2±22.6 D-dimer (ng/ml)805.0±627.2a404.6±156.8 PAI-1 (ng/ml)144.0±46.8a111.1±74.5 t-PA (ng/ml)5.1±1.8a7.6±4.0

討 論

本試驗(yàn)結(jié)果表明，PCOS患者妊娠晚期FⅧ、vWF、FⅩ、PAI-1、D-D二聚體水平較正常妊娠晚期婦女明顯升高，t-PA水平明顯下降，血液更加表現(xiàn)為高凝和低纖溶狀態(tài)。

隨著妊娠周數(shù)的增加，正常孕婦機(jī)體血液逐漸呈現(xiàn)生理性高凝的狀態(tài)，而在PCOS患者中凝血指標(biāo)的增加更加明顯。目前已有確鑿的證據(jù)證明FⅧ升高是深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素，并與動(dòng)脈血栓形成也密切相關(guān)[7]。PCOS患者血液高凝的機(jī)制是由于高血糖、胰島素水平異常等導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，而FⅧ、FⅩ是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，血管內(nèi)皮損傷后FⅧ、FⅩ均會(huì)升高[8]。vWF也是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，參與誘導(dǎo)血小板黏附并聚集于受損血管內(nèi)皮細(xì)胞下的過程[9]。以往有研究表明，與正常健康孕婦相比，PCOS孕婦中FⅧ與vWF的濃度明顯升高，而排除了年齡、體質(zhì)量影響后，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。本實(shí)驗(yàn)排除了年齡、體質(zhì)量的影響因素后，PCOS患者妊娠晚期FⅧ與vWF的濃度明顯升高，這與本研究前期關(guān)于妊娠早期PCOS患者與正常健康婦女凝血及纖溶系統(tǒng)指標(biāo)的比較研究結(jié)果一致[6]。說明妊娠早期及晚期PCOS患者較正常孕婦都處于更加高凝的狀態(tài)。

纖溶系統(tǒng)在人體內(nèi)具有重要的生理功能，它能清除血管和間質(zhì)內(nèi)形成或沉積的纖維蛋白，保證血管或腺體管道的通暢。在正常情況下，凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)是動(dòng)態(tài)平衡的。而在妊娠的特殊條件下機(jī)體以凝血占優(yōu)勢(shì)，這在減少產(chǎn)后出血等方面具有十分重要的作用。與PCOS有關(guān)的高血脂、高血糖、胰島素抵抗、高雄激素血癥都會(huì)刺激PAI-1的產(chǎn)生[11]。在本研究早期結(jié)果中，妊娠早期PCOS患者t-PA和PAI-1均較正常孕婦升高[6]。本試驗(yàn)結(jié)果表明，妊娠晚期PCOS患者PAI-1水平較正常孕婦升高，而t-PA水平反而較正常孕婦下降。纖溶活性的調(diào)節(jié)主要取決于t-PA和其抑制物PAI-1的比值。t-PA和PAI-1也是由血管內(nèi)皮合成。PCOS患者的高胰島素血癥可以上調(diào)PAI-1水平，使t-PA活性降低，從而降低纖溶活性。這說明妊娠晚期PCOS患者血液纖溶活性較正常健康孕婦更低，更加以高凝為主。國內(nèi)外都有研究表明t-PA和PAI-1的表達(dá)在PCOS患者中發(fā)生了改變[12]。Oral等[13]研究表明PCOS患者PAI-1較同年齡、同體質(zhì)量的正常婦女顯著升高。2002年Atiomo等[14]研究結(jié)果顯示PA I-1在PCOS血漿中的活性及含量明顯升高，這與Yildiz等[15]研究結(jié)果一致。Atiomo等[14]的研究結(jié)果顯示PCOS患者的優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間延長，血t-PA降低，PA I-1升高，提示PCOS患者纖溶活性較正常健康婦女明顯下降。

D-D二聚體是交聯(lián)的纖維蛋白被纖溶酶水解后產(chǎn)生的一種特異性分子標(biāo)記物，是繼發(fā)性纖溶和高凝狀態(tài)的重要指標(biāo)。D-D二聚體在正常妊娠婦女中隨著妊娠周數(shù)增加而逐漸增加，這是由于機(jī)體血液逐漸高凝導(dǎo)致的。Chen等[16]研究表明D-D二聚體水平在PCOS婦女中明顯升高。本研究早期結(jié)果表明，D-D二聚體在PCOS婦女妊娠早期與正常婦女妊娠早期相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。本試驗(yàn)中，D-D二聚體在PCOS患者妊娠晚期及正常健康婦女妊娠晚期均明顯升高，并且PCOS患者血液D-D二聚體水平明顯高于正常健康妊娠晚期婦女，說明PCOS患者妊娠晚期機(jī)體發(fā)生的凝血及纖溶系統(tǒng)改變較正常孕婦更加明顯。這可能是由于PCOS患者本身機(jī)體有生理性高凝狀態(tài)，妊娠后機(jī)體更加高凝，隨之纖溶活性代償性增加，雖然正常健康婦女妊娠后機(jī)體也是高凝狀態(tài)，但是凝血增加的幅度沒有PCOS患者大，所以為了保持凝血與纖溶的動(dòng)態(tài)平衡，隨著孕周的增加，D-D二聚體的水平在PCOS患者中增加的幅度逐漸增大，到妊娠晚期，其含量與正常健康婦女相比有明顯差異。由于其低特異性和藥物對(duì)其產(chǎn)生的影響，雖然D-D二聚體是繼發(fā)性纖溶和高凝狀態(tài)的重要指標(biāo)，但目前尚不能僅依據(jù)此來判斷機(jī)體的凝血及纖溶水平。建議將上述指標(biāo)結(jié)合進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

綜上所述，F(xiàn)Ⅷ、FⅩ、vWF能準(zhǔn)確反映機(jī)體的凝血狀況，D-D二聚體、t-PA及PAI-1能準(zhǔn)確反映機(jī)體的纖溶狀況。與正常妊娠晚期相比，PCOS患者妊娠晚期血液處于更加高凝的狀態(tài)。這種高凝狀態(tài)可能帶來血栓的風(fēng)險(xiǎn)。我們將來的研究可以在PCOS患者妊娠過程中連續(xù)監(jiān)測(cè)各項(xiàng)凝血及纖溶指標(biāo)，尤其是對(duì)于有妊娠合并癥的PCOS孕婦，了解其妊娠過程中凝血和纖溶系統(tǒng)的特殊變化，以及與妊娠結(jié)局的相關(guān)性，從而在妊娠過程中進(jìn)行干預(yù)，降低妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。

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Coagulation and fbrinolytic system features in patients with polycystic ovary syndrome and healthy women at the third trimester of pregnancy

JIA Xiao-ning1,2, WANG Ai-ming2, SUN Ying2, JIANG Wen2
1Chinese PLA Medical School, Beijing 100853, China;2Department of Obstetrics and Gynecology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China

WANG Ai-ming. Email：one_army@sina.com

ObjectiveTo compare the coagulation and fibrinolytic system features in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) and healthy women at the third trimester of pregnancy.MethodsEighty pregnant women who underwent routine obstetric examination in Outpatient Department of Obstetrics and Gynecology of Navy General Hospital from April 2012 to March 2013 were divided into PCOS group and normal pregnant group (40 in each group). Their coagulation and fbrinolytic system markers at the third trimester of pregnancy (≥37 weeks) were detected.ResultsThe activity of coagulation factor Ⅷ (FⅧ ) and coagulation factorⅩ (FⅩ) and the levels of von Willebrand factor (vWF), plasminogen activator inhibitor 1(PAI-1) and D-dimer were significantly higher while the tissue plasminogen activator (t-PA) level was significantly lower in PCOS group than in normal pregnant group (P＜0.05).ConclusionThe level of coagulation is signifcantly higher while the levels of fbrinolytic system markers are signifcantly lower in PCOS patients than in healthy women at the third trimester of pregnancy.

polycystic ovary syndrome; pregnancy; coagulation system; fbrinolytic system

R 711.75

A

2095-5227(2014)07-0674-03

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.07.008

時(shí)間：2014-03-14 17:21

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140314.1721.004.html

2014-02-11

軍隊(duì)“十一五”科技攻關(guān)課題(06G006)

Supported by the 11th Five Years Programs for Science and Technology Development of Chinese PLA(06G006)

賈曉寧，女，在讀碩士，主治醫(yī)師。研究方向：婦科內(nèi)分泌。Email：56462063@qq.com

王藹明，女，博士，主任醫(yī)師，主任。Email：one_army@sina.com