泮托拉唑?qū)β冗粮窭字委熂毙阅X梗死療效的影響小于奧美拉唑

**

（1 徐州醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，江蘇 徐州 221004；2 徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 徐州 221002）

泮托拉唑?qū)β冗粮窭字委熂毙阅X梗死療效的影響小于奧美拉唑

王巧燕1魯淑謹(jǐn)1牟英峰2*肖成華2*

（1 徐州醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，江蘇 徐州 221004；2 徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 徐州 221002）

目的 比較中國徐州地區(qū)漢族人群泮托拉唑+ 氯吡格雷 + 拜阿司匹林與奧美拉唑 +氯吡格雷 +拜阿司匹林治療急性腦梗死的療效差異，初步探討泮托拉唑?qū)β冗粮窭字委熂毙阅X梗死療效的影響。方法 選取 400 例發(fā)病 3 d 內(nèi)的急性腦梗死患者（均常規(guī)予氯吡格雷75 mg 和阿司匹林 200 mg 口服），隨機(jī)分為奧美拉唑組（n=200，加用奧美拉唑 40 mg/d，靜脈用藥）和泮托拉唑組（n=200，加用泮托拉唑 60 mg/d，靜脈用藥），分別于入院時(shí)、治療后 14 d 對(duì)其進(jìn)行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分，并在治療 14 d 時(shí)對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。數(shù)據(jù)處理采用 SPSS13.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 兩組患者入院時(shí)的一般資料、NIHSS 評(píng)分比較無明顯差異（P均＜0.05）；治療后兩組患者的 NIHSS 評(píng)分均低于入院時(shí)，兩組 NIHSS 評(píng)分比較顯示泮托拉唑組低于奧美拉唑組（P＜0.05），使用泮托拉唑組的療效高于使用奧美拉唑組（P均 ＜0.05）。結(jié)論 泮托拉唑?qū)β冗粮窭字委熂毙阅X梗死療效的影響小于奧美拉唑，臨床治療急性腦梗死可優(yōu)先選用泮托拉唑。

泮托拉唑；腦梗死；奧美拉唑；氯吡格雷；療效評(píng)定

腦梗死是一種高發(fā)病率、高病死率、高致殘率的疾病，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死可減少復(fù)發(fā)及提高治療效果，已經(jīng)成為國內(nèi)急性腦梗死的常規(guī)治療方法[1]，但雙聯(lián)抗血小板治療的應(yīng)用在提高治療效果及預(yù)防缺血事件的同時(shí)卻增加了胃腸道出血的不良反應(yīng)發(fā) 生 率[2,3]，雖然聯(lián)合 使 用質(zhì)子泵抑制 劑 （proton pump inhibitors，PPIs）可以有效預(yù)防雙聯(lián)抗血小板治療帶來的消化道出血的不良反應(yīng)，但同時(shí)有可能削弱氯吡格雷抗血小板治療效應(yīng)[4]。此外，國外的研究提示不同的PPIs對(duì)氯吡格雷的影響可能存在差異，目前的觀察性研究及多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究的事后分析結(jié)果并不一致[4,5]，并且多數(shù)研究僅以奧美拉唑?yàn)檠芯繉?duì)象，研究人群以急性冠狀動(dòng)脈綜合征為主，這些研究結(jié)果尚不能說明多種PPIs均具有的類似效應(yīng)。目前國內(nèi)外尚未見泮托拉唑?qū)毙匀毖阅X卒中患者治療效果的影響的臨床研究，本研究通過與奧美拉唑組（奧美拉唑聯(lián)合雙抗治療急性腦梗死）的臨床療效進(jìn)行比較，初步探討泮托拉唑?qū)β冗粮窭字委熂毙阅X梗死療效的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

①病例選擇：選擇2011年1月1日至2013年4月1日入住我科的400例發(fā)病3 d內(nèi)的首次發(fā)作腦梗死的患者，所有患者均有典型臨床表現(xiàn)，符合全國第四屆腦血管病會(huì)議修定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)頭顱CT/MRI證實(shí)，入選前未服用氯吡格雷和PPIs，并排除有血小板減少癥病史（血小板＜150000/mL）或出、凝血功能異常，有肝臟疾病史、消化性潰瘍病史以及妊娠女性等不能接受抗血小板治療的患者。②研究分組：入選患者均予阿司匹林（200 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）常規(guī)治療，并隨機(jī)將入選患者分為奧美拉唑組（n=200，每日靜脈用藥40 mg），泮托拉唑組（n=200，每日靜脈用藥60 mg）。

1.2 臨床療效評(píng)價(jià)及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.2.1 療效評(píng)價(jià)

采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）分別對(duì)兩組患者在治療前及治療后第14天進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)定，療效評(píng)價(jià)參照1995年全國第四屆腦血管病會(huì)議制定的“腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)”。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者均為200例，兩組患者最大、最小年齡分別為92、33歲和92、38歲。其他影響腦梗死預(yù)后的相關(guān)因素（如兩組患者的一般資料、既往史、不良生活習(xí)慣、梗死部位等）對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明兩組間無差異。見表1。

表1 兩組患者的一般資料對(duì)比[%（例），n=200]

2.2 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較

奧美拉唑組和泮托拉唑組患者治療后2周末NIHSS評(píng)分較治療前存在差異，均呈下降趨勢(shì)，說明治療均有效果；組間比較：治療前兩組NIHSS評(píng)分最高值分別為25分、27分，最低值分別為3分、4分，兩組均值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組NIHSS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），泮托拉唑組NIHSS值低于奧美拉唑組，見表2。

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)功能評(píng)分（NIHSS評(píng)分）比較（xˉ±s，分）

表3 兩組患者治療后的療效比較（例）

2.3 兩組治療后2周末臨床療效比較

本研究認(rèn)為總有效=基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步，奧美拉唑組總有效率為75.5%，泮托拉唑組總有效率為84.5%，兩組總有效率比較P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，泮托拉唑組患者總有效率高于奧美拉唑組；各種治療效果比較得χ2=6.77，P＜0.01，治療后2周末臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明泮托拉唑組的療效高于奧美拉唑組，見表3。

3 討 論

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療（雙抗）被共識(shí)為急性缺血性心腦血管疾病的標(biāo)準(zhǔn)化治療，加用PPIs預(yù)防消化道出血也成為一種共識(shí)[7]。然而之后的研究表明與單獨(dú)雙抗治療相比，加用PPIs的缺血性心腦血管疾病患者的病死率增高[8]，實(shí)驗(yàn)室研究證明臨床療效的降低是由于PPIs抑制了氯吡格雷的抗血小板作用[9]，且目前報(bào)道較多的是奧美拉唑?qū)β冗粮窭卓寡“宓囊种谱饔谩１緦?shí)驗(yàn)為避免回顧性研究帶來的混雜因素的影響，采用前瞻性、隨機(jī)對(duì)照的研究方法從臨床角度初步探討泮托拉唑?qū)β冗粮窭字委熂毙阅X梗死療效的影響。

奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎目寡“寰奂饔玫囊种谱饔糜衅淅碚撘罁?jù)。氯吡格雷是一種藥物前體，在體外無抗血小板活性，在體內(nèi)需通過氧化、水解兩部連鎖反應(yīng)代謝成一種具有活性的硫醇衍生物，方能發(fā)揮抗血小板作用，在體內(nèi)這一過程受細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）同工酶系統(tǒng)的調(diào)控， 而細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19起最關(guān)鍵的作用[10]。與氯吡格雷類似，PPI也通過肝內(nèi)的細(xì)胞色素CYP450同工酶系統(tǒng)代謝，主要是CYP2C19和CYP3A4[11]。從藥物代謝角度分析，氯吡格雷和PPI 均通過CYP2C19代謝，故合用時(shí)可能會(huì)因?qū)YP2C19的同一位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而發(fā)生藥物相互作用，其作用的程度和結(jié)果取決于每種藥物與CYP2C19親和力的相對(duì)大小，其中高親和力藥物將與CYP2C19結(jié)合并抑制低親和力藥物的生物轉(zhuǎn)化[12]。因此氯吡格雷在肝內(nèi)活化過程中與PPIs在肝內(nèi)代謝中產(chǎn)生CYP450酶系統(tǒng)的相互競(jìng)爭(zhēng)，減弱了氯吡格雷在肝內(nèi)向有活性的物質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促使活性代謝產(chǎn)物的數(shù)量明顯減少，最終減弱了氯吡格雷的抗血小板作用。但是不同PPIs及其活性代謝產(chǎn)物對(duì)CYP2C19活性競(jìng)爭(zhēng)性抑制的強(qiáng)度不同：蘭索拉唑＞雷貝拉唑硫醚＞奧美拉唑＞埃索美拉唑＞雷貝拉唑＞泮托拉唑[13]。泮托拉唑?qū)YP2C19的親和力遠(yuǎn)低于其他PPIs，而且具有獨(dú)特的Ⅱ相代謝途徑，當(dāng)有其他藥物在Ⅰ相代謝時(shí)，它可通過Ⅱ相旁路代謝，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

從理論上，泮托拉唑?qū)β冗粮窭卓寡“宓囊种谱饔妹黠@小于奧美拉唑，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示泮托拉唑組的療效高于奧美拉唑組，進(jìn)一步驗(yàn)證了泮托拉唑?qū)β冗粮窭卓寡“寰奂囊种谱饔眯∮趭W美拉唑，與Arbel等[14]的研究結(jié)果一致，即不同的PPI對(duì)CYP2C19的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用不盡相同，其中泮托拉唑的抑制作用小于奧美拉唑。故本研究認(rèn)為：臨床上可以使用泮托拉唑作為預(yù)防雙抗引起的消化道出血等胃腸道不良反應(yīng)。

本實(shí)驗(yàn)屬于前瞻性研究，采取隨機(jī)對(duì)照的方法，排除了年齡、血壓、血糖、血脂、心臟疾病、梗死部位、入院時(shí)NIHSS評(píng)分及不良生活習(xí)慣等混雜因素對(duì)結(jié)果的影響。但急性腦梗死的治療效果不能完全由治療結(jié)束時(shí)的NIHSS評(píng)分及療效評(píng)定決定，如進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪研究是否會(huì)得出本結(jié)論值得探討。在用抗血小板聚集治療缺血性心腦血管疾病的同時(shí)加用PPIs預(yù)防消化道出血等胃腸道反應(yīng)已經(jīng)成為一種共識(shí)，考慮到臨床療效及患者的切身利益，故本次研究未設(shè)立空白對(duì)照（單用雙抗不加用任何PPI）。綜上所述，需要更多的研究來支持本研究結(jié)果。對(duì)于急性缺血性腦卒中患者，應(yīng)使用泮托拉唑而避免使用奧美拉唑來預(yù)防消化道出血等胃腸道不良反應(yīng)。

[1] Wang Y,Wang Y,Zhao X,et al.Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J].N Engl J Med,2013, 369(1): 11-19.

[2] Aihara H,Sato A,Takeyasu N,et al.ICAS Registry Investigators.

Effect of individual proton pump inhibitors on cardiovascular eventsin patients treated with clopidogrel following coronary stenting:results from the Ibaraki Cardiac Assessment Study Registry[J].Catheter Cardiovasc Interv,2012,80(4):556-563.

[3] Bhatt DL,Cryer BL,Contant CF,et al.Clopidogrel with orwithout omeprazole in coronary artery disease[J].N Engl J Med,2010,363 (20):1909-1917.

[4] Gilard M,Amand B,Comily J C,et a1.Influence of domeprazole on the antiplatelet action 0f clopidogrel associated with aspirin: the randomized double-blind OCLA(Omeprazole CLopidogrel Aspirin)study[J].J Am Coll Cardiol,2008,51(3):256-260.

[5] Siller-Matula JM,Spiel AO,Lang IM,et al.Effects of pantoprazole and omeprazole on platelet inhibition by clopidogrel[J].Am Heart J,2009,157(1):141-148.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)科分會(huì).各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):379-380.

[7] Bhatt DL,Scheiman J,Abraham NS,et al.ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID UseA Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents[J].J Am Coll Cardiol, 2008,52(18): 1502-1517.

[8] Ho P M,Maddox T M,Wang L,et al.Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome[J].JAMA,2009, 301(9): 937-944.

[9] Matetzky S,Shenkman B,Guetta V,et al.Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction[J].Circulation, 2004,109(25): 3171-3175.

[10] Brandt JT,Close SL,Iturria SJ,et al.Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel[J].J Thromb Haemost,2007,5(12): 2429-2436.

[11] Gerson LB,Triadafilopoulos G.Proton pump inhibitors and their drug interactions: an evidence-based approach[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2001,13(5): 611-616.

[12] 虎月燕.質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷相互作用的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新, 2012, 9(29): 160-162.

[13] Li XQ,Andersson TB,Ahlstr?m M,et al.Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole,esom eprazole,lansoprazole,pantoprazole,and rabeprazole on human cytochrome P450 activities[J].Drug Metab Disposit,2004,32(8): 821-827.

[14] Arbel Y,Birati E Y,Finkelstein A,et al.Platelet inhibitory effect of clopidogrel in patients treated with omeprazole,pantoprazole,and famotidine: a prospective,randomized,crossover study[J].Clin Cardiol,2013,36(6): 342-346.

The Effects of Pantoprazole on the Antiplatelet Therapy of Clopidogrel is Less than Omeprazole,s in Patients of Acute Cerebral Infarction

WANG Qiao-yan1, LU Shu-jin1, MU Ying-feng2, XIAO Cheng-hua2

(1 Xuzhou Medical College Graduate School, Xuzhou 221004, China; 2 Department of Neurology , Xuzhou Medical College Affiliated Hospital , Xuzhou 221002, China)

Objective To compare the clinical effects of pantoprazole and omeprazole on the antiplatelet therapy of clopidogrel combined with aspirin in patients of acute cerebral infarction lived in Xuzhou China; and to investigate the effects of pantoprazole on the antiplatelet therapy of clopidogrel in patients of acute cerebral infarction. Methods The 400 cases of acute cerebral infarction received the conservative therapy were randomized for dual antiplatelet therapy of aspirin and clopidogrel associated with either pantoprasole 60 mg/day(Pantoprazole group)or omeprasole 40 mg/day(Omeprazole group)respectively,n=200 in each group.All the subjects received the NIHSS score respectively on admission and at the time of 14 days after starting treatment, and received efficacy evaluation at the time of two weeks after starting treatment. Data processing uses SPSS13.0 for the statistical analysis. Results There is no significant difference (both P＜0.05)in the general information and NIHSS score of two groups on admission; and the two groups, NIHSS score got at the time of two weeks after starting treatment were lower than at the time on admission NIHSS score; and the pantoprazole group,s score were lower than omeprazole groups(P＜ 0.05). The clinical effects of pantoprazole group were better than omeprazole groups(P＜0.05).Conclusion The clinical effects of pantoprazole on the antiplatelet therapy of clopidogrel in patients of acute cerebral infarction is less than omeprazole,and the clinical treatment of acute cerebral infarction can give preference to pantoprazole.

Pantoprazole; Infarction; Omeprazole; Clopidogrel; Efficacy evaluation

R743.3

：B

：1671-8194（2014）30-0044-03

*通訊作者