肝衰竭分期對HBV感染慢加急性肝衰竭預(yù)后判斷的意義

劉曉燕，辛紹杰，陳 婧，肖 瓏，楊昊臻，童晶晶，胡瑾華

解放軍第302醫(yī)院 肝衰竭診療與研究中心，北京 100039

臨床研究

肝衰竭分期對HBV感染慢加急性肝衰竭預(yù)后判斷的意義

劉曉燕，辛紹杰，陳 婧，肖 瓏，楊昊臻，童晶晶，胡瑾華

解放軍第302醫(yī)院 肝衰竭診療與研究中心，北京 100039

目的探討肝衰竭分期對乙型慢加急性肝衰竭(HBV-acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF)預(yù)后判斷的臨床意義。方法將我院2009年6月- 2011年4月收治的422例HBV-ACLF患者作為研究對象，根據(jù)入組時病情及住院期間最差狀態(tài)將患者分為早、中、晚期，分析其24周生存狀況。結(jié)果按入組時凝血酶原活動度(prothrombin activity，PA)、并發(fā)癥情況判斷的早、中、晚期患者分別有183例、133例、106例，4周時死亡率分別為18.58%、24.81%、79.25%，24周時死亡率分別為33.33%、45.11%、84.91%。按患者住院期間最差狀態(tài)分期，199例患者屬于晚期，24周死亡率為88.44%。根據(jù)入組后1個月內(nèi)最高晚期肝病模型(model for end-stage liver disease，Meld)分值將422例患者分為5組，組間24周死亡率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但死亡率并未與Meld評分完全呈正比。結(jié)論肝衰竭分期可更好地預(yù)測HBV-ACLF患者的24周死亡風(fēng)險。

乙肝病毒；慢加急性肝衰竭；分期；預(yù)后

我國乙型肝炎發(fā)病率高，慢性乙型肝病患者人數(shù)眾多，在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)的慢加急性肝衰竭(HBV-acute-on chronic liver failure，HBV-ALCF)病情來勢兇猛，且整體預(yù)后較差。目前作為肝衰竭有效治療方法的肝移植術(shù)因為肝源有限、費用較高也受到了限制。醫(yī)療資源的合理配置尤為重要。因此，動態(tài)、及時地判斷HBV-ALCF患者預(yù)后有著重要的意義。目前，晚期肝病模型(model for end-stage liver disease，Meld)評分是公認(rèn)的能預(yù)測大部分肝病患者短期死亡風(fēng)險的方法。它是一個從6(輕微疾病)到40(嚴(yán)重疾病)變化的數(shù)字范圍，用于年齡≥12歲的等待肝移植的患者。Meld評分的3要素包括：膽紅素、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio，INR)、肌酐，每個因素對Meld分值有著重要的意義。但Meld評分亦有不足之處，如對于有嚴(yán)重并發(fā)癥但未出現(xiàn)肌酐升高的HBV-ACLF患者死亡風(fēng)險的預(yù)測準(zhǔn)確率不足。本文重點研究了HBVACLF患者病情分期與預(yù)后的關(guān)系，旨在尋找一個既簡單、方便又符合臨床實際情況的方法來預(yù)測HBV-ACLF患者的預(yù)后及短期死亡風(fēng)險。

資料和方法

1 研究對象 2009年6月- 2011年4月入我院時或入院后發(fā)展至ACLF的HBV感染患者，符合2012年中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會《肝衰竭診療指南》ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)：在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性(通常在4周內(nèi))肝功能失代償?shù)呐R床表現(xiàn)，具體指標(biāo)包括：HBV感染病史＞6個月；總膽紅素(total bilirubin，TBIL)≥171 μmol/L；凝血酶原活動度(prothrombin activity，PA)≤40%[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有惡性腫瘤等導(dǎo)致非肝衰竭死亡者。

2 觀察起點 入院診斷HBV-ACLF者，入院時間為起始點；入院后發(fā)展為HBV-ACLF者，診斷時間為起始點，觀察期為6個月。死亡患者包括院內(nèi)死亡及電話隨訪獲得信息者。

3 肝衰竭分期指標(biāo) 收集患者入組后至出院或死亡的實驗數(shù)據(jù)，包括TBIL、PA、INR、血肌酐、電解質(zhì)(血鈉、血鉀)、并發(fā)癥，以及其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。以2012年中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會《肝衰竭診療指南》中ACLF分期標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，根據(jù)多年臨床經(jīng)驗進(jìn)一步加以改進(jìn)，應(yīng)用PA及嚴(yán)重并發(fā)癥為分期指標(biāo)[1]。具體標(biāo)準(zhǔn)如下：1)早期：30%＜PA≤40%，無頑固性腹水、肝性腦病、消化道出血、原發(fā)性腹膜炎、敗血癥、真菌性肺炎，肌酐在正常范圍內(nèi)。2)中期：20%＜PA≤30%，符合ACLF診斷，介于早期和晚期之間的患者。3)晚期：PA≤20%或PA≤40%并具備下列1項者即可診斷晚期：Ⅲ、Ⅳ期肝性腦病，消化道出血，嚴(yán)重原發(fā)性腹膜炎(WBC＞2 000×106/L或N＞0.8)，嚴(yán)重敗血癥(WBC較基礎(chǔ)值上升5倍以上或N＞0.85)，真菌性肺炎，血肌酐＞1.5 mg/dl。

4 生存分析 根據(jù)入組后1個月內(nèi)最高M(jìn)eld分值分為5組，行組間24周死亡率比較，分析Meld分值與生存時間及死亡率是否相關(guān)。Meld分值=3.8×ln[總膽紅素(mg/dl)] + 11.2×ln(INR) + 9.6×ln[肌酐(mg/dl)] + 6.4×(病因?qū)W：膽汁淤積或酒精為0；其他為1)。其中肌酐：1 mg/dl=88.4 μmol/L。

5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.5軟件，不同Meld評分組間死亡率比較采用χ2檢驗。

結(jié) 果

1 納入病例情況 收集648例HBV-ACLF患者，排除226例，共有422例入組。其中男性351例，女性71例。所有患者均合并腹水及電解質(zhì)紊亂情況：378例合并低鈉，156例合并低鉀，70例合并胸腔積液，191例合并肝性腦病，38例合并敗血癥；22例合并早期肝癌，4例合并真菌性肺炎，16例合并不明原因肺炎，23例合并口腔真菌感染；96例合并貧血。因合并其他可致死疾病，226例HBV-ACLF患者被排除，原因如下：1)合并晚期肝癌；2)合并其他病毒感染；3)存在其他系統(tǒng)惡性腫瘤；4)不能排除藥物性或酒精性損傷；5)應(yīng)用維生素K13 d內(nèi)PA上升至40%以上；6)入院后當(dāng)天死亡、無法判定急慢性質(zhì)。

2 各期HBV-ACLF患者24周生存狀況分析 早、中、晚期HBV-ACLF患者分別有183例、133例、106例，各期實驗室檢查指標(biāo)詳見表1。各期患者在4周及24周時的病情轉(zhuǎn)歸見表2。4周時各期死亡率分別為18.58%、24.81%、79.25%；早期患者在觀察4周時如未進(jìn)展至中期或晚期，24周時的生存率為100%；中期患者在4周時未進(jìn)展至晚期，24周時的生存率為95.89%；晚期4周及24周時死亡率分別為79.2%、84.91%。各期患者24周時累計死亡率詳見圖1。

3 按HBV-ACLF患者住院期間最差狀態(tài)分期 根據(jù)住院期間患者最差狀態(tài)進(jìn)行分期，早、中、晚期HBV-ACLF患者各有119例、104例、199例。早期患者24周內(nèi)進(jìn)展為晚期最終死亡18例，死亡率為15.13%；中期患者24周內(nèi)死亡19例，死亡率為18.27%；最終進(jìn)展為晚期的199例患者死亡176例，死亡率為88.44%。在院期間最終判定為早期、24周內(nèi)死亡的HBV-ACLF患者分析：18例患者均非住院期間死亡，住院時間均不足4周，其中13例放棄出院(未能在早期積極治療)，其他5名患者出院記錄為回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療；住院期間診斷顯示：18例患者均合并腹水、電解質(zhì)紊亂，2例合并小肝癌；2例既往曾出現(xiàn)過Ⅱ期肝性腦病，2例有肺炎，3例有原發(fā)性腹膜炎。電話隨訪詢問患者死亡前表現(xiàn)或死亡原因，情況如下：6例在死亡前以昏迷為主要表現(xiàn)，2例有消化道出血，2例表現(xiàn)為無尿，其余8例患者不詳。在院判定中期、24周內(nèi)死亡的19例患者分析：19例患者均非住院期間死亡，其中9例為放棄治療；住院期間有12例患者出現(xiàn)過Ⅰ期或Ⅱ期肝性腦病，2例有肺炎，6例有原發(fā)性腹膜炎。電話隨訪詢問患者死亡前表現(xiàn)或死亡原因，情況如下：6例在死亡前以昏迷為主要表現(xiàn)，1例有消化道出血，1例為腎衰竭，1例為心功能衰竭，其余10例患者不詳。

表1 入組HBV-ACLF患者不同分期指標(biāo)Tab. 1 Different stages of enrolled HBV-ACLF patients (±s)

表1 入組HBV-ACLF患者不同分期指標(biāo)Tab. 1 Different stages of enrolled HBV-ACLF patients (±s)

StageTBIL(μmol/L)PA(%)Cr(μmol/L)Meld Early stage (n=183)235±10334.8±4.967.33±14.3123.69±7.33 Middle stage (n=133)238±12426.85±5.169.23±11.5625.74±3.88 End stage (n=106)460±19811.28±3.5189.13±89.5626.93±5.61

表2 不同分期HBV-ACLF患者4周、24周病情轉(zhuǎn)歸Tab. 2 Outcomes in HBV-ACLF patients at different stages at 24th weeks and 24th week (n, %)

4 晚期HBV-ACLF患者的生存時間分析 按周為時間段單位，統(tǒng)計晚期HBV-ACLF患者生存時間分布；69.85%的人于3周內(nèi)死亡，76.38%的人于4周內(nèi)死亡。見圖2、圖3。

圖 1 不同分期 HBV-ACLF患者24周生存情況Fig. 1 Survival rate of HBV-ACLF 24 patients at different stages at week 24

圖 2 199例晚期患者24周內(nèi)累計死亡率Fig. 2 Accumulative mortality of 199 end stage HBV-ACLF patients at week 24

圖 3 199例晚期HBV-ACLF患者死亡時間分布圖Fig. 3 Distribution of death time in 199 end stage HBV-ACLF patients

5 HBV-ACLF晚期不同判定標(biāo)準(zhǔn)患者死亡率比較199例晚期患者中，PA＞20%、因嚴(yán)重并發(fā)癥歸于晚期的患者共67例(表3)，其中58例死亡，死亡率為86.57%；其余132例晚期患者PA≤20%，116例死亡，死亡率為87.88%，兩種晚期判定標(biāo)準(zhǔn)間患者死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

6 不同Meld分值組間HBV-ACLF患者24周死亡率比較 根據(jù)入組后1個月內(nèi)最高M(jìn)eld分值將422例HBV-ACLF患者分為5組，應(yīng)用χ2檢驗分析顯示組間死亡率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但死亡率并未與Meld評分完全呈正比，＜20分患者死亡率甚至高于20 ～ 25分患者，且422例中316例為20 ～ 30分，占總患者的74.88%。不同Meld分值組HBV-ACLF患者24周生存情況見表4。

表3 67例PA＞20% HBV-ACLF患者判定為晚期原因Tab. 3 Causes of end-stage in 67 HBV-ACLF patients with their PA＞20% (n)

表4 Meld評分與HBV-ACLF患者24周死亡率關(guān)系Tab. 4 Correlation between end-stage liver disease model score and mortality in HBV-ACLF patients at week 24

討 論

目前被公認(rèn)的應(yīng)用于判斷肝病嚴(yán)重程度及預(yù)后的公式主要有Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級和Meld評分[2]。CTP分級被廣泛應(yīng)用于肝硬化患者的描述性研究或臨床治療中，但具有一定的主觀性和隨意性；Meld評分較CTP評分指標(biāo)更為客觀、易獲取，且分值范圍寬、易操作，并結(jié)合了腎功能，與慢重肝的臨床分期有很好的相關(guān)性[3]。Meld評分創(chuàng)始于2002年，最初用于對TIPs術(shù)后患者的短期預(yù)后評估[4]。2006年被應(yīng)用于肝移植前晚期肝病患者短期生存時間的評估，可精確預(yù)測大部分晚期肝病患者不行肝移植情況下的短期死亡風(fēng)險。有學(xué)者認(rèn)為與CTP相比，Meld評分也可較好地預(yù)測HBVACLF的預(yù)后[5-6]。有學(xué)者認(rèn)為血鈉水平與預(yù)后及生存時間密切相關(guān)，建議應(yīng)用Meld-Na評分來對預(yù)后進(jìn)行評估[7]。也有學(xué)者認(rèn)為：肝腎綜合征、肝硬化、低蛋白血癥、延長的PT等因素判斷3個月生存率優(yōu)于Meld評分；也有人認(rèn)為消化道出血、肝腎綜合征、電解質(zhì)紊亂、肝性腦病、凝血酶原活動度及抗病毒治療時機(jī)是影響患者生存時間的獨立危險因素，將Meld評分與多因素分析相結(jié)合是判斷慢加急性肝衰竭預(yù)后較為科學(xué)的方法[8-9]。此外還有其他一些觀點，但沒有一個較為統(tǒng)一、公認(rèn)、簡捷的方法，且各自都有不足[10-14]。如HBV-ACLF合并肝癌的患者，即使Meld評分較低，但預(yù)后不佳；慢性基礎(chǔ)肝病疾病的患者因營養(yǎng)不良或利尿劑的使用等因素，存在腎前性肌酐升高，經(jīng)過短期擴(kuò)容后肌酐可迅速下降，在PA無明顯變化、肝衰竭整體無有效控制的情況下，Meld值出現(xiàn)了較大差異，對病情評估不準(zhǔn)；血清肌酐是內(nèi)生血肌酐，是人體肌肉代謝的產(chǎn)物，血肌酐的生成與體內(nèi)肌肉總量關(guān)系密切，在慢性重癥肝病時血肌酐生成減少，不能完全反映疾病狀態(tài)；相同Meld分值但并發(fā)癥嚴(yán)重程度不同的患者最終預(yù)后必然不同。此外，因為鈉離子容易受到補鹽、利尿劑等影響，變化較大，因此Meld-Na值波動大，不能真實準(zhǔn)確反映病情預(yù)后。且Meld-Na預(yù)測能力隨著Meld值升高而下降。

基于以上原因，我們根據(jù)長期的臨床工作經(jīng)驗及對既往病例的分析研究，以中華醫(yī)學(xué)會《肝衰竭指南》(2012版)中的病情分期為基礎(chǔ)，加以改進(jìn)，將PA、血清肌酐與ACLF嚴(yán)重并發(fā)癥結(jié)合，將患者分為早、中、晚3期，作為對HBV-ACLF短期生存率及生存時間的評估標(biāo)準(zhǔn)[1]。

PA是判斷肝細(xì)胞壞死程度及預(yù)后的敏感指標(biāo)，因此被應(yīng)用為判斷肝衰竭的重要指標(biāo)之一[15]?？紤]單純應(yīng)用PA分期可能具有一定缺陷，因此我們在分期中引入了嚴(yán)重并發(fā)癥或惡性腫瘤等指標(biāo)。本研究數(shù)據(jù)表明，判斷為早期和中期且在24周內(nèi)死亡的患者具有某些共性，即：均為住院期間具有并發(fā)癥，但因個人原因出院而未能及時、積極處理或住院治療效果不理想。提示只要存在并發(fā)癥的患者就應(yīng)該積極醫(yī)治，如放棄治療短期死亡風(fēng)險明顯增加。21例死亡的中期患者中至少有12例有Ⅱ期以下肝性腦病。因此建議將出現(xiàn)Ⅱ期肝性腦病的患者納入晚期。肝腎綜合征早已作為重癥肝病患者不良預(yù)后的指標(biāo)之一，但其判定具有一定的復(fù)雜性。在臨床工作中為了簡便、易行且及時判定病情嚴(yán)重程度，我們采取了單獨應(yīng)用血肌酐分析方法，將血肌酐＞133 μmol/L的患者歸為晚期。此外，消化道出血、嚴(yán)重感染等公認(rèn)的、可嚴(yán)重影響預(yù)后的并發(fā)癥一并歸為晚期診斷標(biāo)準(zhǔn)。綜合以上，我們在分期時引入了上述因素，如：嚴(yán)重的感染(如敗血癥、真菌感染、嚴(yán)重腹膜炎等)、肝性腦病、消化道出血及血肌酐等。本組數(shù)據(jù)顯示，PA＞20%、因并發(fā)癥歸于晚期的66例死亡率高達(dá)88.55%，與PA≤20%的晚期組死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，將有上述嚴(yán)重并發(fā)癥的患者納入晚期具有合理性。

本研究表明，根據(jù)Meld評分方法，＜20分的患者死亡率高達(dá)45%；按5分間隔分期，雖然組間死亡率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但死亡率并未與分值呈正比，且大部分人集中于20 ～ 30分。而按照本研究所應(yīng)用早、中、晚期分期方法，各組間有較大的差異。早、中期患者住院期間無死亡病例，多數(shù)有未積極治療導(dǎo)致病情加重的特點。晚期患者死亡率為88.44%，且晚期患者中69.85%的人在3周內(nèi)死亡，4周死亡率高達(dá)76.38%，體現(xiàn)了晚期HBV-ACLF患者死亡率高及生存時間短的特點。說明早、中、晚分期法可更好地動態(tài)預(yù)測生存時間及存活概率。

綜上所述，早、中、晚期分期方法在判斷HBVACLF預(yù)后及短期生存時間方面較Meld評分有更大的優(yōu)勢，敏感度更高，在臨床工作中有著很重要的指導(dǎo)意義。但因疾病本身的復(fù)雜性，且凝血酶原時間等因各個國家和地區(qū)甚至在同一地區(qū)的不同實驗室而差別很大，容易造成分級不統(tǒng)一的情況，我們?nèi)孕璨粩嗯?，在此基礎(chǔ)上繼續(xù)尋求更加精確、完美的方法來對HBV-ACLF預(yù)后進(jìn)行準(zhǔn)確的判斷。

1 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組， 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組. 肝衰竭診治指南（2012年版）［J］. 中華臨床感染病雜志， 2012， 5（6）： 321-327.

2 周文紅， 應(yīng)豪， 丁世雄， 等. 慢性重型病毒性肝炎的終末期肝病模型預(yù)后分析［J］. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志， 2006， 15（5）：471-473.

3 蔣忠勝， 江建寧. CTP和MELD評分預(yù)測慢性重型肝炎預(yù)后的臨床價值［J］. 中國危重病急救醫(yī)學(xué)， 2007， 19（7）： 412-415.

4 Malinchoc M， Kamath PS， Gordon FD， et al. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts［J］. Hepatology， 2000， 31（4）： 864-871.

5 Yu JW， Sun LJ， Zhao YH， et al. Prediction value of model for end-stage liver disease scoring system on prognosis in patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure after plasma exchange and lamivudine treatment［J］. Gastroenterol Hepatol， 2008， 23（8 Pt 1）：1242-1249.

6 Lee WC， Chou HS， Wu TJ， et al. Indicators and outcome of liver transplantation in acute liver decompensation after flares of hepatitis B［J］. J Viral Hepat， 2011， 18（3）： 193-199.

7 Leise MD， Kim WR， Kremers WK， et al. A revised model for endstage liver disease optimizes prediction of mortality among patients awaiting liver transplantation［J］. Gastroenterology， 2011， 140（7）：1952-1960.

8 Sun QF， Ding JG， Xu DZ， et al. Prediction of the prognosis of patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure using the model for end-stage liver disease scoring system and a novel logistic regression model［J］. J Viral Hepat， 2009， 16（7）： 464-470.

9 劉慧敏， 王憲波， 曾輝， 等. 乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者短期預(yù)后的生存分析［J］. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2012， 92（1）： 21-24.

10 Zheng MH， Shi KQ， Fan YC， et al. A model to determine 3-month mortality risk in patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure［J］. Clin Gastroenterol Hepatol， 2011， 9（4）： 351-356.

11 高國生， 朱海超. 終末期肝病模型（MELD）、MELD-Na及iMELD評分系統(tǒng)對乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者短期預(yù)后的評價［J］. 中華內(nèi)科雜志， 2010， 49（12）： 1057-1059.

12 Zheng MH， Shi KQ， Lin XF， et al. A model to predict 3-month mortality risk of acute-on-chronic hepatitis B liver failure using artificial neural network［J］. J Viral Hepat， 2013， 20（4）： 248-255.

13 Liu HM， Wang XB， Zeng H， et al. Survival analysis of short-term prognosis of patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure［J］. Zhonghua Yi Xue Za Zhi， 2012， 92（1）： 21-24.

14 Li XY， Lei RX， Ke WM， et al. A simple scoring system to evaluate the severity of acute-on-chronic liver failure in hepatitis B［J］. Zhonghua Yi Xue Za Zhi， 2009， 89（47）： 3353-3355.

15 Yuen MF， Sablon E， Hui CK， et al. Prognostic factors in severe exacerbation of chronic hepatitis B ［J］ . Clin Infect Dis， 2003， 36（8）： 979-984.

Significance of liver failure staging in predicting the prognosis of HBV-acute-on-chronic liver failure

LIU Xiao-yan, XIN Shao-jie, CHEN Jing, XIAO Long, YANG Hao-zhen, TONG Jing-jing, HU Jin-hua
Liver Failure Treatment and Research Center, Chinese PLA 302 Hospital, Beijing 100039, China
Corresponding author: HU Jin-hua. Email: hjh@medmail.com.cn

ObjectiveTo study the clinical significance of liver failure staging in predicting the prognosis of HBV-acute-on-chronic liver failure (HBV-ACLF).MethodsFour hundred and twenty-two HBV-ACLF patients admitted to our hospital from June 2009 to April 2011 were divided into early stage group (n=183), middle stage group (n=133) and end stage group (n=106). Their survival rates were analyzed.ResultsThe mortality of the 3 groups at 4th week and 24th week was 18.58%, 24.81%, 79.25% and 33.33%, 45.11%, 84.91%, respectively, according to their prothrombin activity (PA) and complications at admission. The mortality of 199 end stage patients at 24th week was 88.44% according to the severity of HBV-ACLF in hospital stay time. The mortality at week 24 was significantly different in 5 groups divided according to the end-stage liver disease model. However, the mortality was not proportional to the end-stage liver disease model.ConclusionLiver failure staging can accurately predict the mortality in HBV-ACLF patients.

hepatitis B virus; acute-on-chronic liver failure; stage; prognosis

R 512.62

A

2095-5227(2014)06-0521-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.06.001

2014-03-25 09:42

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140325.0942.002.html

2013-12-23

國家自然科學(xué)基金面上項目(81171641)

Supported by the National Natural Science Foundation of China(81171641)

劉曉燕，女，博士。研究方向：肝衰竭的基礎(chǔ)與臨床研究。Email: fmlxy@sina.com

胡瑾華，女，博士，教授。Email: hjh@medmail.com.cn