復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合激光治療糖尿病視網(wǎng)膜病變有效性和安全性的系統(tǒng)評價*

林 佳，田 然，雷 翔，張 莉，馬 寧，商洪才

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合激光治療糖尿病視網(wǎng)膜病變有效性和安全性的系統(tǒng)評價*

林 佳，田 然，雷 翔，張 莉，馬 寧，商洪才

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

[目的]系統(tǒng)評價復(fù)方血栓通膠囊（CXSTC）聯(lián)合激光治療對糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的療效和安全性。[方法]計算機(jī)檢索中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、PubMed及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)CXSTC治療DR的隨機(jī)或半隨機(jī)對照試驗，質(zhì)量評價參考Cochrane Reviewer’s Handbook 5.2.8標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)分析采用RevMan 5.2軟件。[結(jié)果]共納入6個隨機(jī)對照試驗（RCT），但研究質(zhì)量均不高，僅1個研究描述隨機(jī)方法為隨機(jī)數(shù)字表法。Meta分析結(jié)果顯示：對DR患者視力[RR=1.20，95%CI（1.12，1.28）]、眼底病變[RR=1.22，95%CI（1.14，1.31）］和黃斑水腫[RR=1.33，95%CI（1.13，1.58）]的治療效果，以及對玻璃體混濁、視野光敏感度的療效，CXSTC聯(lián)合激光治療組均優(yōu)于單純激光治療組。2個研究報告了不良反應(yīng)，包括一過性眼壓增高和持續(xù)性黃斑水腫。無嚴(yán)重不良事件報告。[結(jié)論]現(xiàn)有證據(jù)表明，加載CXSTC可作為提高常規(guī)激光治療DR療效，改善DR患者視力、眼底病變和黃斑水腫的一種選擇。由于本研究納入的原始文獻(xiàn)質(zhì)量不高，其確切或潛在療效及安全性，有待于更嚴(yán)格設(shè)計的高質(zhì)量RCT證實。

復(fù)方血栓通膠囊；糖尿病視網(wǎng)膜病變；系統(tǒng)評價；Meta分析

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥。世界衛(wèi)生組織（WHO）的一項研究報告表明，病程20 a以上的1型糖尿病患者，幾乎都發(fā)生DR，2型糖尿病患者超過77%發(fā)生DR[1]。在全球3 700萬盲人中，約4.8%由DR導(dǎo)致[2]，DR成為了世界范圍內(nèi)成人致盲的主要原因之一，給社會和患者家庭造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，積極防治DR具有重要意義[3-4]。

目前臨床主要在嚴(yán)格控制血糖和血壓的基礎(chǔ)上，運用激光光凝術(shù)對DR進(jìn)行治療[5]，并常加用阿司匹林、蛋白激酶、羥苯磺酸鈣、曲安納德等藥物以加強療效[6]。西藥可在一定程度上提高療效，但作用單一，存在服藥種類多、費用昂貴等問題，并且容易出現(xiàn)不良反應(yīng)[7]。中藥具有綜合效應(yīng)、價格相對低廉的特點，中西醫(yī)結(jié)合治療DR在中國已逐漸成為一種模式[8]，臨床提示中藥可能能夠整體提高激光治療DR的效果，且安全性較好[9]，值得進(jìn)一步深入研究與推廣。

復(fù)方血栓通膠囊（CXSTC）具有活血化瘀，益氣養(yǎng)陰之功效，臨床被廣泛用于DR的防治[6]，但其療效和安全性尚不十分明確。為進(jìn)一步明確CXSTC在治療DR過程中的作用和安全性，筆者對已發(fā)表的CXSTC治療DR的隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為臨床治療提供證據(jù)，為進(jìn)一步的臨床研究提供參考。

1 資料和方法

1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 試驗設(shè)計類型 隨機(jī)或半隨機(jī)對照試驗。

1.1.2 研究對象 1）DR患者：糖尿病診斷符合WHO（1999年）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]的患者，DR診斷符合2003年糖尿病視網(wǎng)膜病變國際診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]或《糖尿病視網(wǎng)膜病變中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[12]。2）研究對象不受患者年齡、性別、種族、病程等限制。3）排除其他原因?qū)е碌囊暰W(wǎng)膜病變。

1.1.3 干預(yù)措施 常規(guī)組：限制飲食，運動，控制血糖、血脂、血壓等基礎(chǔ)治療，并進(jìn)行激光治療。CXSTC+常規(guī)組：在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上，加用CXSTC。治療時間≥12周。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：1）視力變化：視力提高或不變?yōu)橛行В暳ο陆禐闊o效。2）眼底病變：眼底出血量、滲出量、毛細(xì)血管無灌區(qū)、滲漏面積、微血管瘤數(shù)、新生血管數(shù)減少或不變?yōu)橛行?，加重為無效。3）黃斑水腫：黃斑水腫吸收≥50%為有效，吸收＜50%為無效。次要指標(biāo)：1）玻璃體混濁，2）視野光敏感度。安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)等[13]。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞含“復(fù)方血栓通”、“糖尿病視網(wǎng)膜病變”。英文檢索詞包括“compound xueshuantong capsule”，“diabetic retinopathy”。檢索時間為從建庫起至2013年11月。1.3 數(shù)據(jù)提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由2名研究者單獨對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、質(zhì)量評價和提取數(shù)據(jù)，存在不同意見時與第3人討論解決。文獻(xiàn)質(zhì)量評價參考Cochrane Reviewer’s Handbook 5.2.8標(biāo)準(zhǔn)，對隨機(jī)分配方法、隱蔽分組、盲法、不完整資料、選擇性報告偏倚和其他偏倚來源6個方面內(nèi)容進(jìn)行評價，對6個條目采用“Low risk”、“Unclear risk”、“High risk”3個等級進(jìn)行判定?！癓ow risk”指方法描述清楚且正確，或資料完整，或無選擇性報告偏倚及其他偏倚等，表明發(fā)生偏倚的風(fēng)險較低?！癏igh risk”指方法使用不當(dāng)，或未使用隱蔽分組，或資料不完整，或存在選擇性報告偏倚及其他偏倚等，表明發(fā)生偏倚的風(fēng)險高。“Unclear risk”指文中未描述，情況不詳，表明發(fā)生偏倚的風(fēng)險不明確。

1.4 統(tǒng)計分析 采用RevMan5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）及其95%CI表示，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，當(dāng)各研究結(jié)果間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%）時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1,I2＞50%），則尋找其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素行亞組分析。若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學(xué)意義時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如異質(zhì)性過大、數(shù)據(jù)不適合進(jìn)行合并或無法尋找數(shù)據(jù)來源時，則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初檢出文獻(xiàn)395篇，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)英文文獻(xiàn)。閱讀文題和摘要后篩選出58篇，進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入文獻(xiàn)6篇。見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 共納入6個研究，含518例DR患者（828眼），CXST組和常規(guī)組分別為269例（422眼）和249例（406眼）。納入的文獻(xiàn)，CXSTC的用量均為每次1.5g（3粒），每日3次，療程12周～12個月。各納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Procedure of screening literature

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab.1 Basic data of included literature

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量和偏倚風(fēng)險評價 納入的6個研究，1個研究[15]采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余均只提及“隨機(jī)”，所有研究均未描述分配隱藏和盲法，是否采用意向性分析、結(jié)局資料的完整性、是否選擇性報道研究結(jié)果、是否存在其他偏倚均不清楚，文獻(xiàn)質(zhì)量均較低，發(fā)生偏倚的風(fēng)險不明確。

2.4 療效

2.4.1 視力變化 6個研究均比較了兩組治療DR患者視力的有效率（有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)× 100%）。各試驗無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)（P=0.62，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意[RR=1.20，95%CI（1.12，1.28）]（見圖2），表明在改善DR患者視力方面，CXSTC+常規(guī)組優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.000 01）。

2.4.2 眼底病變 5個研究[15-19]比較了兩組治療DR患者眼底病變的有效率（有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)× 100%）。各試驗無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.47，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [RR=1.22，95%CI（1.14，1.31）]（見圖3），表明在改善DR患者眼底病變方面，CXSTC+常規(guī)組優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.000 01）。

2.4.3 黃斑水腫 4個研究[14-15，17，19]比較了兩組治療DR患者黃斑水腫的有效率（有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%）。各試驗無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.31，I2= 16%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義 [RR=1.33，95%CI（1.13，1.58）]（見圖4），表明在改善DR患者黃斑水腫方面，CXSTC+常規(guī)組優(yōu)于常規(guī)組（P=0.000 8）。

圖2 兩組視力變化比較的Meta分析Fig.2 Meta-analysis of the improvement in vision between two groups

圖3 兩組眼底變化比較的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of the alleviation of fundus lesions between two groups

圖4 兩組黃斑水腫變化比較的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of the macular oedem between two groups

2.4.4 次要療效 見表2。

表2 兩組次要療效比較結(jié)果Tab.2 The results of secondary effect between two groups

2.5 安全性 納入的6篇文獻(xiàn)中，2篇文獻(xiàn)[18-19]提及不良反應(yīng)。1篇[18]報告多波長激光光凝后，168只眼中，8只眼（4.8%）一過性眼壓增高。1篇[19]報告36例患者中，1例（2.8%）發(fā)生持續(xù)性黃斑水腫，其余4篇未提及不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 本系統(tǒng)評價的局限性 本系統(tǒng)評價納入的6篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量均不高，僅1篇描述采用“隨機(jī)數(shù)字表法”，其余均只提及“隨機(jī)”，未詳細(xì)描述隨機(jī)方法，所有文獻(xiàn)均未提及盲法及隱蔽分組，也未進(jìn)行意向性分析，這些因素均可能導(dǎo)致偏倚，使研究的真實性存疑。納入文獻(xiàn)僅為公開發(fā)表且被數(shù)據(jù)庫收錄的文獻(xiàn)，不包括相關(guān)灰色文獻(xiàn)，可能會造成文獻(xiàn)選擇性偏倚。同時，納入文獻(xiàn)在安全性方面報告不夠，難以對用藥安全性進(jìn)行客觀評價。

3.2 對臨床治療的意義 本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，聯(lián)合CXSTC，可以提高激光治療DR的效果，改善視力[RR＝1.20，95%CI（1.12，1.28）]、眼底病變[RR＝1.22，95%CI（1.14，1.31）]和黃斑水腫[RR＝1.33，95%CI（1.13，1.58）]，并可在一定程度上改善玻璃體混濁、提高視野光敏感度。但納入的6個研究中，分組最大樣本量為78例（130眼），最小樣本量僅為14例（26眼），樣本含量少。有2個研究[18-19]未對患者糖尿病分型進(jìn)行報告。有3個研究[15-17]未對患者視網(wǎng)膜病變分期進(jìn)行報告。上述原因造成本系統(tǒng)評價人群代表性降低，對臨床使用的定位指導(dǎo)無法十分明確。納入的6個研究中，治療周期12周～12個月不等，4個研究[14-17]為12周或3個月，1個研究[19]為6個月，1個研究[18]為12個月，提示對于不同群體，藥物發(fā)揮療效的時間可能存在差異，臨床治療時應(yīng)注意患者的病程，密切關(guān)注患者的病情變化，制定和調(diào)整治療周期。同時，CXSTC是一種中成藥，功效為活血化瘀，益氣養(yǎng)陰，主要用于治療血瘀兼氣陰兩虛證，而納入的6個研究中，均未提及是否進(jìn)行了辨證論治，這可能在一定程度上影響藥物的療效。

3.3 對臨床研究的建議 需開展高質(zhì)量的大樣本隨機(jī)對照試驗，為CXSTC治療DR的臨床療效提供更好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。具體建議包括：1）重視臨床研究方案的設(shè)計、隨機(jī)方法的選擇、隱蔽分組及盲法的實施[20]。2）重視中醫(yī)診斷及證型，突出中醫(yī)辨證論治的特色[21]。3）糖尿病分型和視網(wǎng)膜病變的輕重是影響本病預(yù)后的重要因素[12]，建議采用國際通用標(biāo)準(zhǔn)對疾病進(jìn)行分型、分期[22]，采用分層隨機(jī)方法，使各組之間患者基線一致，形成較好可比性。4）指標(biāo)的選擇：本系統(tǒng)評價納入研究所采用的結(jié)局評價指標(biāo)均為定性指標(biāo)，評價結(jié)果受到人為因素影響的可能性較大，建議今后研究應(yīng)增加一些定量指標(biāo)以增強療效評價的客觀性，結(jié)局指標(biāo)的描述也應(yīng)更加精細(xì)[6]。5）重視隨訪報告：DR治療后易反復(fù)，后期隨訪報告對于療效判定較為重要。本系統(tǒng)評價納入的研究中，3個研究[14，18-19]對患者進(jìn)行了6個月～5 a的隨訪，但對隨訪的結(jié)果均未進(jìn)行報告。6）采用臨床隨機(jī)對照試驗報告規(guī)范（CONSORT）標(biāo)準(zhǔn)，遵循《中醫(yī)藥臨床隨機(jī)對照試驗報告規(guī)范》，提高研究報告質(zhì)量。

綜上所述，聯(lián)合CXSTC可提高激光治療DR的療效，改善DR患者視力、眼底病變和黃斑水腫，同時，對玻璃體渾濁度、視野光敏感度的改善有一定作用，但其確切或潛在療效及安全性，有待更加嚴(yán)格設(shè)計的高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗證實。

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Effectively and systematic review on diabetic retinopathy treated with therapeutic alliance of Laser and compound Xueshuantong capsule

LIN Jia,TIAN Ran,LEI Xiang,ZHANG Li,MA Ning,SHANG Hong-cai
（Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China）

[Objective]To assess the efficacy and safety of diabetic retinopathy treated with therapeutic alliance of Laser and compound Xueshuantong capsule(CXSTC).[Methods]All randomized and quasi-randomized controlled trials(RCTs and quasi-RCTs)on CXSTC for diabetic retinopathy were searched from databases including VIP,Wangfang Data,CNKI,PubMed and the Cochrane Library.The Cochrane Reviewer's Handbook 5.2.8 was used to evaluate the quality of included studies,and the RevMan 5.2 software provided by the Cochrane Collaboration was used for data analyses.[Results]A total of 6 RCTs were included.The quality of the included trials was low. Only one study mentioned the use of random number table for sequence generation.The results of meta-analysis showed that:the improvement in vision［RR=1.20，95%CI（1.12，1.28）],alleviation of fundus lesions［RR=1.22，95%CI（1.14，1.31）］and of macular oedem［RR=1.33，95%CI（1.13，1.58）］,as well as the effective rate calculated for enhancement in vitreous opacity and light sensitivity were greater in the CXSTC group than that in the routine therapy group.Adverse reactions caused by CXSTC were reported in 2 studies, which included transient ocular hypertention and persistent macular oedema.No severe adverse reactions were reported.[Conclusion] The currently existing evidence showed that CXSTC may have better effects on diabetic retinopathy when used in combination with routine western therapy,including improving vision,and alleviating fundus lesions and macular oedema.However,because of the low methodological quality of the included trials this conclusion needs to be interpreted with caution and more well-designed,high-quality RCTs need to be performed.

compound xueshuantong capsule;diabetic retinopathy;systematic review;Meta-analysis

R587.2

A

1672-1519（2014）10-0591-05

2014-05-25）

（本文編輯：張震之，高 杉）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.10.04

“十二五”期間天津市高等學(xué)校創(chuàng)新團(tuán)隊培養(yǎng)計劃資助項目（TD12-5032）。

林 佳（1989-），男，在讀碩士研究生，研究方向為中醫(yī)藥臨床評價。

商洪才，shanghongcai@foxmail.com。